ETIOLOGIE — NATURE DE LA MALADIE

La répartition géographique de la maladie de Hodgkin n’est pas encore très bien établie. Elle semble surtout fréquente dans les pays septentrionaux, en Angleterre, dans le nord de l'Allemagne et de l'Amérique.

Il n'est guère possible de lui trouver un caractère héréditaire, ni de relever dans son apparition une influence familiale ; on ne cite guère que quelques observations restées isolées de la maladie survenue chez des Jumeaux ou des frères et sœurs.

La tuberculose des parents ne semble pas non plus jouer un rôle important; sur 54 cas observés à ce sujet par Ziegler, 45 malades ne présentaient aucun antécédent de tuberculose.

Quant aux maladies et affections susceptibles de créer une prédisposition de terrain, on n’en trouve aucune qui puisse être sérieusement invoquée; on a voulu incriminer, mais sans preuve suffisante, le rachitisme, la scrofule ou des affections chroniques des voies respiratoires supérieures, des oreilles, du nez, de la boucho, la carie dentaire, les angines.

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À propos de ces dernières rappelons combien rare est la localisation primitive ou secondaire de la granulomalose sur les amygdales, localisation autrement plus fréquente dans la Iymphadénomatose. La rougeole, la scarlatine, les oreillons, la fièvre typhoïde, le paludisme, etc., se retrouvent dans les antécédents de la plupart des malades, sans que l'on puisse trouver chez l’une plus que chez l’autre une influence prépondérante dans l’éclosion de la maladie de Hodgkin et sans que l'on puisse les considérer comme créant du côté du système lymphatique un locus minoris resistentiæ. On a encore invoqué l'alcoolisme, les mauvaises conditions de’ vie et d'hygiène. Certains auteurs ont affirmé sa plus grande fréquence dans les classes pauvres, d’autres au contraire chez les riches.

En fait l'affection survient à tous les âges de la vie, rarement chez les jeunes enfants, chez qui elle revêt alors une évolution rapide, beaucoup plus fréquemment chez les adolescents, mais surtout chez les adultes, avec prédominance entre l’âge de 20 à 30 ans, pour devenir beaucoup plus rare au-delà de 50 ans. ‘

L'homme est plus touché que la femme.

Fabian, dans sa statistique, trouve : sur 185 cas : 126 hommes, 34 femmes, 25 enfants. Ziegler : sur 290 cas : 147 hommes, 71 femmes.

Les brèves notions qui précèdent indiquent par ellesmêmes combien l'étiologie de la maladie de Hodgkin demeure incertaine. À défaut de notion causale bien établie, on a cherché, dans l'étude de la nature de la maladie, des données au moins utiles à la compréhension du processus histologique qui la caractérise.

Le Eau

Les rapports étroits qui, au point de vue clinique, unissent la granulomatose ganglionnaire avec la leucémie Iymphoïde et plus encore avec la Ivmphadénie aleucémique d’une part, son évolution parfois maligne d'autre part, enfin la connaissance plus précise de sa structure histologique, l'ont fait tour à tour rapprocher des étals leucémiques, considérer par les uns comme néoplasique, par les autres comme de nature inflammaloire soit simple, soit spécifique : tuberculeuse, syphililique, même lépreuse.

Le rapprochement de la Iymphogranulomatose et des élats leucémiquesne saurait en rien résoudre la question de léliologie de la première, puisque la connaissance de l'éliologie des états leucémiques, vrais ou pseudoleucémiques, est encore à élablir. Quant à la nature histopathologique des deux groupes morbides, on peut admettre une parenté plus où moins proche, mais non une similitude absolue. « Dans la leucémie, dit Dominici, comme dans les tumeurs, le phénomène essentiel consiste en la multiplication surabondante des éléments d’une variélé de tissu. C’est aussi l'arrêt ou le ralentissement des transformations évolutives de ces éléments. C'est encore l'apparition et le développement de ces cellules dans les territoires autres que leurs foyers d'ori-

gine, c'est enfin l'absence d'utilité apparente de la prolfération cellulaire. » Nous retrouvons dans la granulomatose les deux derniers caractères précédemment énoncés. Mais nous n°y lrouvons pas les deux autres, surtout le premier : la multiplication surabondante des éléments d’une variété de tissu. Nous savons, en effet, que la granulomatose est caractérisée par une:

PUS hyperplasie cellulaire, essentiellement polymorphe, nullement limitée aux éléments Iymphoïdes ; ceux-ci paraissent, au contraire, subir une véritable régression pour céder la place à une réaction cellulaire mixte, ni lymphoïde, ni myéloïde, avec prolifération et altération des éléments de la trame connective.

La notion de la nature néoplasique de la granulomatose est une des premières qui se soit présentée à l’esprit après l’individualisation du syndrome de Hodgkin. Nous l'avons déjà dit à propos de son historique et tous les synonymes qui ont été donnés el que nous avons rapportés en sontla preuve manifeste.

L’allure hypertrophiante des lésions glanglionnaires, la tendance envahissante sur les organes voisins, la généralisation par métastase, tous faits caractéristiques du sarcome, légitiment cette conception, que l’examen histologique à souvent confirmée. Mais encore ici, comme pour les états leucémiques, la ressemblance générale n'implique nullement l'identité de nature. Les états leucémiques empruntent aux processus néoplasiques plus de caractères que la granulomatose. N’en citons qu'une, l'hyperplasie cellulaire indéfinie, excessive, sans but, sans tendance ni à la dégénérescence ni à la sclérose. La granulomatose malgré son hyperplasie leucocytaire tend au contraire nettement vers l’une ou l’autre, vers la sclérose surtout.

La nature de la maladie de Hodgkin est, selon toute vraisemblance, avant tout de l’ordre inflammatoire. Mais quelle inflammation ? simple, de l'ordre des maladies infectieuses ordinaires? ou bien spécifique, syphilitique, tuberculeuse enfin ?

Or

Les recherches faites pour établir la nature inflammaloire simple de la maladie de Hodgkin ont été nombreuses. Dans l’ordre bactériologique, on à tenté de lui trouver un agent microbien. Ces lentalives ont porté aussi bien sur les ganglions Ilymphatiques que sur le sang. Successivement on à trouvé : le bacterium coli (Gabbi et Barbacci), le staphylocoque (Roux et Lannois, Crowder, Verdelli), le streptocoque (Labbé et Jacobson, Mafucci et Piccini, Warnecke, etc.), le proteus vulgaris (Longcope), le pneumocoque, le bacille isolé par Delbet. D'autres auteurs, comme Powlowski, Vedelers, Byron Bramwell, ont porté leurs invesligalions dans le sens de parasites et ont cru reconnaitre dans des productions arrondies, extra ou intra-nucléaires, des parasites facteurs de la maladie. Rien aujourd'hui ne reste de tous ces travaux. Les pseudo-parasiles ne sauraient être autre chose que des produits de destruction nucléaire où protoplasmique. Quand aux bactéries, on ne les considère plus que comme des agents d'infection secondaire et surajontée au processus granulomateux.

Reste maintenant l'interprétation qui donne à la maladie de Hodgkin une nature lépreuse, syphilitique ou luberculeuse.

La lèpre ne nous retiendra pas. Rien ne légilime une parenté de la maladie avec la granulomatose.

La syplilis à déjà une importance plus grande. Pour soutenir là nature syphilitique du granulome on s’est appuyé sur la coexistence d'antécédents syphilitiques chez des granulomateux, Dans un cas, Prœæscher et While, auraient même réussi à mettre en évidence des

Le OUih, n spirochètes dans les coupes des ganglions. Mais ces résultats n’ont pas été confirmés par d’autres auteurs, Longcope, Kidd et Turnbull (3 cas), Kürmôüezy, Weber et Ledingham, O.-E. Moritz.

Mais c’est incontestablement la notion de la {uberculose qui à le plus attiré Pattention dans l'étude de la nature de la maladie de Hodgkin. Sternberg, le premier, en 1898, dans son mémoire « Sur une tuberculose particulière du système Iymphatique évoluant sous ‘le masque de la pseudo-leucémie », fut porté à considérer la structure histopathologique des ganglions atteints comme la conséquence d’un processus tuberculeux, spécial il est vrai, et différant des lésions typiques provoquées par la tuberculose. Sur les 18 cas qu'il rapportait, 15 fois l'inoculation aux cobayes provoqua la tuberculose expérimentale.

Depuis cette date, Sternberg n'a pas maintenu avec la même force son opinion première, mais de nombreux auteurs soutiennent encore actuellement la même thèse, ainsi Chiari, Gaudiani. Certains comme Scheel considèrent que la démonstration est apportée par l'inoculation expérimentale. Pour La Roy (1908) il s’agit de tuberculose atténuée, propre au tissu Iymphatique. De même A. Lichtenstein aurait réussit à reproduire des lésions granulomateuses par inoculation de bacilles tuberculeux atténués à des cobayes; pour cel auteur « les bacilles, atténués dans leur virulence, ont perdu leur aptitude exsudative, nécrosante et caséifiante, tandis qu'ils ont conservé leur aptitude productrice. » Pour Sticker et Læœwenstein le bacille en cause est le bacille bovin. Benda attribue à la tuber-

US culose une grosse part dans l'origine de la granulomalose qu'il croit provoquée par une toxine affaiblie et modifiée et non pas par l'action directe du virus tuberculeux.

L'expression de paratubereulose à même été employée par Pitt, Dickinson, Aschoff, Warnecke. Enfin tout récemment la nature tuberculeuse de la granulomatose à pris comme une vigueur nouvelle avec les recherches de E. Frœnkel et Much {de Hambourg). Much, en particulier, aurait réussi depuis l'introduction de lantiformine par Uhlenhuth et Xylander dans la technique microscopique à mettre en évidence, par l’action combinée de l’antiformine et du Gram, une forme particulière du bacille de Koch.

Sans vouloir entrer dans, le détail de la méthode de Much, très particulière et dont il existe du reste plusieurs variétés, disons que le bacille ainsi découvert par cet auteur ne possède la résistance ni aux acides, ni à l'antiformine, mais qu'il se colore par la méthode de Gram modifiée et prolongée pendant 28 et 48 heures. Le microbe revêt soit une forme bacillaire qu'il est impossible morphologiquement de différencier du bacille de Koch. soit une forme bacillaire granuleuse, dans laquelle les granulations sont placées côte à côte, soil enfin une forme granuleuse, ce sont les «granula » de Much, qui ressemblent sur la préparation à des grains de poussière. Frænkel et Much auraient trouvé cet agent microbien 12 fois sur 13 cas de Iymphogranulomatose {ypique, dans lesquels l'inoculation au cobaye serait restée négative. Ces résultats ont été conflrmés par Simmonds, Jacobskal, Luce, Gratz,

—" 682 Meyer (8 fois sur 9), Josselin ‘de Yonge (3 fois sur 5) Beumeburg, ete.

Trois hypothèses sont possibles sur la nature de ce microbe. Il peut être identique au bacille de Koch, il n'existe aucune parenté entre ces deux germes, enfin le bacille de Much n’est qu'une variété spéciale du bacille tuberculeux. Tout d'abord Much ne se prononçait pas absolument sur la nature de son bacille, il avait cependant tendance à le considérer comme une modalité voisine du bacille de Koch. Il avouait que ses lravaux «n'avaient pas encore apporté une complète lumière sur l'étiologie de la maladie de Hodgkin », mais qu'ils fournissaient une base pour des recherches ultérieures. Plus récemment, par l'inoculation de deux eobayes avec des produits granulomateux d’origine différente, il aurait obtenu une transformation fibreuse d'un tubercule isolé, mais pas de généralisation. De ces résultats et de l'impossibilité d'obtenir une culture de ces microbes, il se croit autorisé à les considérer comme des bacilles différents, mais voisins des véritables bacilles tuberculeux el « agents uniques de la maladie de Hodgkin ». |

La doctrine de la tuberculose paraît donc solide et logique à la fois. Les objections n’ont pas manqué cependant. Comme nous l'avons vu, on ne réussit pas toujours dans l'épreuve d'inoculation expérimentale. Certains comme Lehndorff, Brindigi et Piccoli, Aschoff, Hirchfeld et Isaac, Hoffmann ont totalement échoué, d’autres n’ont eu que des résultats négatifs partiels Sternberg (5, cas), Yamasaki (2 cas), Benda (2 cas), Reed (2 cas), Westphal (2 cas), etc. Pour d'au-

y ie tres auleurs comme 0. Nægeli, E. Fabian cette étiologie tuberculeuse est rien moins que certaine. D'autre part les résultats de Much et Frænkel n'ont pas toujours été confirmés: Hirschfeld, sur 3 cas récents, n'aurait trouvé les granula de Much qu’une fois seulement.

Enfin Ziegler, se basant sur la coexistence fréquente de la granulomatose et de la tuberculose, prétend que, dans la majorité des cas où l’inoculation donne des résultats positifs, il existe des lésions de tuberculose miliaire visibles mais secondaires, que, même si histologiquement, on ne trouve aucune lésion tuberculeuse et que l'inoculation soit positive, on ne peut tirer de ce résultat une preuve en faveur de la connexion causale entre le bacille tuberculeux et la maladie de Hodgkin. Fischer d'autre part, rapporte deux observations de malades, morts de complication tuberculeuse au cours de la maladie de Hodgkin, chez lesquels la biopsie antérieure d’un ganglion avait donné un résultat négatif à l'inoculation. Dans un troisième cas, l’inoculation aurait été positive malgré l'absence de toute lésion tuberculeuse à l'examen histologique. Crowder, chez un malade atteint de granulome malin et mort de tuberculose, aurait eu une inoculation négative avec un ganglion rétro-péritonéal.

Ces faits sont en faveur de l'indépendance de la tuberculose et de la maladie de Hodgkin, aussi quelques auteurs tels que Clarkes, Ziegler, considèrent la tuberculose comme une infection secondaire, une simple association morbide, en général terminale.

Quelles conclusions pouvons-nous tirer de tous ces faits ?

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Qu'on ne saurait actuellement attribuer à la maladie de Hodgkin aucune étiologie propre et qu'il est possible que plusieurs facteurs différents puissent déterminer là modalité histologique qui la caractérise. Il est probable que parmi ces facteurs, le virus tuberculeux ou seulement sa toxine jouent un rôle prépondérant par rapport aux autres. Des recherches plus nombreuses et plus approfondies sont cependant nécessaires pour entraîner la certitude. Ces recherches devront porter sur l'histologie du ganglion, la recherche des ‘bacilles tuberculeux et des grains de Much, le séro-diagnostic tuberculeux, enfin l’expérimentation sous forme. d’inoculation aux animaux. Il est possible que l'ensemble de ces recherches replacent la maladie de Hodgkin dans le domaine de la tuberculose.

La connaissance de la tuberculose inflammatoire simple de Landouzy et de Poncet ainsi que les réactions néoplasiques dues au bacille de Koch et qu'a étudiées Gougerot légitiment dès maintenant ce rapprochement, ainsi que le pense M. le professeur Roques.