HÉPATITES PIGMENTAIRES

C'est Quincke le premier qui, en 1875, attira l'attention sur un état spécial du foie qu'il dénomma sidérose hépatique, et qui se caractérise par la coloration noirâtre que prend le foie sous l'influence du sulfhydrate d'ammoniaque. Cet auteur attribua cette réaction spéciale à l'augmentation du fer hépatique. A la suite de Quincke, Neumann, puis Recklinghausen, étudièrent ces mêmes faits sous des noms variables. Mais ces états ne commencèrent à être compris qu'après les recherches chimiques d'Auscher et Lapicque qui précisèrent la nature du pigment.

Entre temps, la découverte par Hanot et Chauffard de la cirrhose pigmentaire hypertrophique du diabète sucré, mettait au jour un des types les plus nets de ces hépatites pigmentaires.

HÉPATITES UYPERPLASIQUES.

A co type premier vint bientôt s'ajouter la connaissance d'autres formes d'infiltration pigmentaire éclairées, soit par les recherches physiologiques de Dastre et Floresco, soit par les études anatomiques de l'un de nous. Enfin, dans une série de travaux, faits par l'un de nous avec le professeur Gilbert, nous avons établi la signification de ces infiltrations pigmentaires.

On trouvera au chapitre de la physiologie hépatique tous les renseignements sur les rapports du foie et du fer, à l'état normal. A l'état pathologique, le foie peut présenter deux variétés d'infiltrations pigmentaires : l'infiltration pigmentaire simple ou sidérose pigmentaire du foie, l'infiltration pigmentaire avec cirrhose ou cirrhose pigmentaire.

I, — Infiltration pigmentaire simple ou sidérose pigmentaire.

Anatomie pathologique. — Les lésions se caractérisent parfois à l'œil nu par une teinte rouillée bien spéciale ; ce sont là les cas les plus accentués mais les plus rares. On peut dire qu'elle existe quand une coupe histologique ou un fragment de foie plongé successivement dans le ferrocyanure et l'acide chlorkydrique, prend la coloration bleu de Prusse et présente à l'examen histologique des granulations de même couleur Cet état est pathologique^ car le foie normal, bien que contenant du fer, ne donne pas cette réaction.

Ces granulations, pigmentaires sont extrêmement résistantes à la chaleur et aux agents chimiques les plus énergiques (chlore, acide sulfurique, eau oxygénée); s'accumulant dans la cellule, elles refoulent à la périphérie le noyau qui s'atrophie et finit par disparaître.

Ces variétés d'infiltration pigmentaire s'accompagnent toujours d'une infiltration dans d'autres cellules glandulaires, en particulier dans les épithéliums rénaux.

Les recherches de Castaignc ont montré que les cellules ainsi chargées de pigment ne sont pas dégénérées, mais en état d'hyperfonctionnement, d'hyperbiose, et d'ailleurs les constatations de Carnot et de M"" Deflandre ont établi d'une façon plus générale la vitalité excessive des cellules pigmentaires. De ces considérations résulte donc cette conclusion que les infiltrations pigmentaires ferrugineuses ne doivent pas être considérées comme des hépatites dégénératives, mais plutôt comme des processus réactionnels de haute valeur.

La nature chimique du pigment ocre qui infiltre la cellule, a été établie par Auscher et Lapicque qui ont pu l'isoler à l'état de pureté. Ils ont démontre qu'il s'agit d'un hydrate ferrique, un peu spécial par certaines réactions, et lui ont donné le nom de rubigine. Il n'est pas démontré, d'après Auschtr et Lapicque, que tous les composés

ferrugineux qui infiltrent la cellule à l'état normal ou pathologique soient toujours des corps de même composition que la rubigine.

Étiologie. — Les maladies dans lesquelles on retrouve la sidérose pigmentaire sont, comme l'a montré l'un de nous, beaucoup plus fréquentes qu'on ne le pense habituellement. Toutes les affections s'accompagnant d'une destruction exagérée des globules rouges, purpura, ecchymoses étendues, hématomes divers, pleurésies et péritonites hémorragiques, tiennent le premier rang parmi ces causes déterminantes.

Il faut citer ensuite l'anémie pernicieuse qui, dans les formes orthoplastiques tout au moins, donne lieu à une sidérose des plus accentuée. Enfin les intoxications et les infections : fièvre bilieuse hémoglobinurique, ou intoxications, hémoglobinurie paroxystique essentielle (Dieulafoy et Widal), empoisonnement par l'acide pyrogallique (Dalché), le sulfure de carbone (Engel et Kiener), les injections intra-péritonéales ou sous-cutanées de sang (Quincke, Auscher et Lapicque), peuvent produire la même infiltration, quand elles sont capables de détruire beaucoup d'hématies et quand elles s'accompagnent d'une augmentation du fer hépatique. Il paraît probable que les granulations pigmentaires qui existent dans le foie cardiaque autour de la zone sus-hépatique sont de même nature. Enfin les recherches récentes sur l'ictère hémolytique, ont montré la constance de l'infiltration pigmentaire dans les cas de ce genre.

Physiologie pathologique. — Les recherches de physiologie expérimentale et de chimie physiologique nous ont déjà appris que, à l'état normal, le foie contient toujours du fer qui lui vient de l'apport alimentaire et de la destruction incessante des globules rouges ; nous savons aussi que ce fer est nécessaire non seulement aux fonctions hématopoiétiques, mais encore à l'activité normale du foie ; enfin nous avons signalé l'existence d'un état anormal du foie que nous avons appelé sidérose pigmentaire du foie, constitué par un dépôt de pigments ferrugineux abondants à l'intérieur des cellules hépatiques.

Il y a un autre état morbide que nous n'avons pas encore étudié et qui a cependant une existence anatomo-clinique bien définie : c'est la cirrhose pigmentaire, qu'on nomme encore le diabète bronzé, dont la pathogénie a paru obscure jusqu'à présent, sans doute parce qu'on n'a pas assez rapproché cet état morbide de la sidérose hépatique, et qu'on ne s'est pas rendu compte que sidérose et cirrhose pigmentaire découlent, d'une façon toute naturelle, des rapports qui existent entre le fer et le foie.

Il nous faut donc, pour éclairer ce point obscur de la pathologie, pénétrer la véritable signification de ces pigments hépatiques dont nous connaissons déjà l'existence; nous démontrerons ainsi qu'ils ne

HÉPATITES IlYPEUPLASIQUES.

sont pas dus, comme on l'a soutenu pendant longtemps, à une dégénéroscence cellulaire. Nous verrons ensuite ce que deviennent ces pigments déposés dans le foie, quel est leur cycle biologique. Enfin nous nous demanderons si, par leur long stationnement au niveau du foie, ces pigments ne sont pas capables d'exercer une réaction pathologique, ou si, au contraire, ils ont toujours la propriété — comme le fer hépatique à l'état normal — d'exciter le fonctionnement du foie et de se transformer, le cas échéant, en hémoglobine.

1° Le dépôt de pigment ocre dans la cellule doit être considéré comme une infiltration et non comme une dégénérescence. — La première question à résoudre au sujet de la valeur fonctionnelle des pigments ferrugineux du foie, c'est de savoir s'il s'agit d'un déchet cellulaire rendant la cellule impropre à son fonctionnement normal, ou au contraire d'un dépôt que l'organisme pourra utiliser dans des conditions données et qui, d'ailleurs, loin de refréner les fonctions de la cellule, pourra au contraire les exciter. Nous avons déjà annoncé que c'est cette dernière opinion qui est la nôtre, mais nous devons accumuler ici les arguments qui ont entraîné notre conviction, car, jusqu'au travail de Castaigne (1899), les auteurs classiques (Chauffard dans la première édition du Traiié de médecine, Gilbert et Surmont dans le Traité de médecine et de thérapeutique, Papillon dans le Manuel) parlaient de dégénérescence pigmentaire, et Lapicque résumait leur opinion, quand il enregistrait cette phrase, sans l'admettre pleinement d'ailleurs : « La rubigine constitue un déchet immuable, une de ces formes d'élimination à l'intérieur des cellules, par enkystement, qui ne sont pas rares en biologie végétale ou animale ».

Ce qui a permis à l'un de nous d'affirmer que le foie infiltré par le pigment ocre n'est pas en état de dégénérescence, ce sont les faits cliniques qu'il a pu observer et les expérimentations qu'il a provoquées.

A. L'EXPÉRIMENTATION peut facilement produire une infiltration du foie par le pigment ocre. Après nous être assurés que les injections intra-péritonéales de sang faites à un lapin provoquent toujours de la sidérose pigmentaire du foie, nous avons injecté dans le péritoine de 6 lapins 20,25,30,35,40 et 45 centimètres cubes de sang. Ceux qui avaient reçu 40 centimètres cubes ont succombé quelques minutes après ; les autres ont survécu. Nous les avons laissés reposer plusieurs jours, puis nous avons étudié la toxicité de plusieurs poisons injectés par la veine porte, chez eux et comparativement chez des lapins témoins du même poids et sensiblement du même âge. Or, nous avons toujours constaté que ceux dont le foie était infiltré de rubigine supportaient mieux les toxiques que les animaux témoins. Cette constatation ne s'expliquerait pas, si l'on admettait que les pigments n'ont pu se former que grâce à une dégénérescence cellulaire. Aussi croyons-

MALADIliS DU FOIli ET DES VOIES BILIAIRES.

nous avoir démontré que, chez l'animal tout au moins, le dépôt de pigment ocre se fait dans des cellules saines, n'altère pas leurs fonctions et semble même, au contraire, les exciter.

B. CONSTATATIONS HisTOLOGiQUES. — Chez l'hommc, elles nous

ont montré, d'une

Fig. 89. — Cellules du rein imprégnées de pigment ocr noirci par le sulfhydrate d'ammoniaque (Castaigne)

part, que les cellules infiltrées par la rubigine présentent leurs réactions normales, et que, Id'autre part, dans les cas où toutes les conditions d'infiltration pigmentaire du foie sont réunies, la sidérose ne se produit pas s'il

existe des lésions de dégénérescence cellulaire. Ce qu'il y a de plus intéressant peut-être au point de vue de la conception que nous soutenons ici, c'est que si, dans un foie, il y a des zones cellulaires intactes et d'autres en état de dégénérescence, c'est seulement au niveau des cellules / actives que se dépose le pigment ocre. Il y a donc là, selon nous, un argument en faveur du rôle actif pris parla cellule dans la formation et la captation du pigment ocre.

C. CONSTATATIONS CLI- NIQUES. — Elles sont tout à fait du même ordre, mais il y a des observations qui ont plus de valeur qu'une expérience, et nous devons nous y arrêter. C'est ainsi que l'un de nous a suivi pendant plus d'un an (1898-99), dans le service de M. Chauffard, l'évolution morbide d'un malade atteint d'anémie pernicieuse. D'après ce que nous savions déjà sur la fréquence de la sidérose pigmentaire chez de tels malades, nous

Fig. 90. — Cellules du foie imprégnées de pigment ocre coloré en noir par le sulfg^hydrate d'ammoniaque (Castaigne).

III' PATITES IIYPEIII'LASIQUES.

pouvions être sûr que son foie était infiltré, aussi avons-nous à plusieurs reprises cherché l'état de son chimismc hépatique, et jamais nous n'avons constaté les signes qu'on attribue ordinairement à l'insuffisance; bien au contraire, il nous a toujours paru que le joie était en état d'hyper jonctionnement, car on pouvait faire absorber à ce malade de grandes quantités de glucose sans voir apparaître de glycosurie, et le rapport entre l'urée et l'azote total montrait que la fonction uréogénique était très active, beaucoup plus même qu'à l'état normal.

Cette observation d'ailleurs n'est pas isolée, puisque Gilbert et Garnier ont insisté sur l'hyperhépatie des malades atteints d'anémie pernicieuse. Depuis lors, Gilbert, Castaigne et Lereboullet ont montré qu'il s'agissait d'un processus général et ont admis que toute cellule hépatique infiltrée par le pigment ocre non seulement n'a pas son fonctionnement entravé, mais encore est en état d'hyperhépatie.

Le terme de dégénérescence pigmentaire doit donc être rejeté, et d'ailleurs Chauffard, dans sa seconde édition du Traité de médecine, adopte absolument ces idées, et les importants travaux qu'a faits Gilbert sur ce sujet nous font supposer qu'il supprimera, dans la seconde édition de ses Maladies du joie, l'appellation de dégénérescence pigmentaire qui ne répond pas à la réalité des faits.

2° Où et comment se forme le pigment coloré ? — Deux questions capitales se posent à ce sujet : d'une part, le pigment se forme-t-il dans le sang circulant ou au niveau de la cellule hépatique ? d'autre part, est-ce toujours une maladie primitive du sang qui donne lieu à la production de la sidérose?

A. LES PIGMENTS FERRUGINEUX NE SONT PAS FORMÉS DANS L'INTI- MITÉ DU SANG CIRCULANT, MAIS SEULEMENT AU NIVEAU DU FOIE.

Cette première conclusion découle d'une série d'expériences entreprises sur l'état du sang des animaux chez lesquels nous provoquions des pigmentations ferrugineuses du foie par extravasation sanguine ou par injection de toluylène-diamine. Non seulement nous n'avons pas trouvé de pigments dans le sang circulant, mais nous n'avons même pas constaté d'hémoglobinhémie ; en revanche, nous avons noté une fragilité particulière des globules rouges qui, in vitro, résistaient beaucoup moins aux différentes expériences d'hématolyse.

De nos expériences personnelles nous tenons à rapprocher celles qu'Albert Vast fit, à la même époque que nous, au sujet de l'action exercée sur les globules rouges par la toluylène-diamine. Par des procédés expérimentaux différents des nôtres, il est arrivé à une conclusion identique et que nous tenons à citer in extenso, car nos deux séries d'expérimentations, entreprises parallèlement et sans que nous nous soyons communiqué nos résultats, se confirment et se complètent mutuellement. « La dissolution des globules rouges dans le

sang circulant, qui a été admise par les auteurs comme l'effet primordial de la toluylène-diamine et comme le mécanisme essentiel de l'action toxique de cet agent, n'a lieu qu'avec des doses déjà élevées et encore en minimes proportions, comme nous nous en sommes assuré en cherchant l'hémoglobine dissoute dans le plasma. Cette quantité est beaucoup trop petite pour pouvoir représenter le taux de l'hématolyse accusée par l'ictère et surtout par le dépôt de fer dans les organes. »

Rien ne concorde mieux avec nos propres recherches que les conclusions de Vast ; aussi croyons-nous pouvoir admettre que, même dans les cas de lésion intense des globules rouges, le pigment ocre n'existe pas tout formé dans le sang. Mais comme les hématies ont une résistance diminuée, elles se détruisent plus facilement non seulement dans les organes normalement hématolytiques, mais même au niveau de certains organes glandulaires tels que le rein, dont le rôle dépurateur du sang s'exerce contre tous les corps étrangers et en particulier aux dépens des globules rouges, dont la résistance est tellement diminuée qu'ils ne peuvent plus jouer un rôle utile. Cette destruction des hématies au niveau des différents organes baignés par le sang, nous expliquera les locaHsations des pigments ferrugineux au niveau des reins au cours de la sidérose, et nous opposerons ce caractère à la non -pigmentation des reins des malades atteints de cirrhoses pigmentaires vraies. Cela tient à ce que, dans ces derniers cas, le fer s'accumule dans le foie par suite d'une aptitude plus grande qu'a la cellule hépatique pour le fixer, et non pas en raison d'une fragilité plus grande des globules rouges qui, dans ces conditions, ne seront pas détruits au niveau des organes baignés par le sang. C'est donc, par conséquent, qu'il y a un second mécanisme de',formation de la rubigine qu'il nous faut étudier maintenant.

B. FORMATION DES PIGMENTS FERRUGINEUX PAR LES CELLULES HÉPATiaUES DONT LE FONCTIONNEMENT EST EXAGÉRÉ NoUS aVOUS

VU qu'à l'état normal le fer du foie est dû en part ie seulement à l'hématolyse, et qu'il provient en grande partie des substances charriées par la veine porte. Mais nous avons vu aussi que le foie ne retient qu'une bien petite partie des substances ferrugineuses qui lui sont apportées. C'est ainsi que, dans l'expérience classique qui consiste à injecter une solution ferrique directement dans la veine porte, on voit la plus grande partie du fer être éhminée par les urines ou par l'intestin. A l'état normal donc, la cellule hépatique ne retient qu'une très faible partie des préparations ferrugineuses qui lui sont apportées par la veine porte. Il semble que, dans certains cas, la cellule hépatique ait un appétit spécial pour le fer, et retienne tout celui qui est apporté au foie.

HÉPATITES IlYPERPLASIQUES.

Expérimentalement, nous avons provoqué un état d'hyperhépatie par des injections d'une solution faible de pilocarpine dans le canal cholédoque, ou par une solution très faible de chlorure de zinc. Ce qu'il y a de certain, c'est que si, à des animaux ainsi traités, on fait, par la suite, une injection intra-portale d'une solution ferrugineuse, le foie non seulement garde tout le fer qui lui est apporté, mais encore l'accumule sous forme de pigments ferrugineux. A un certain nombre d'animaux qui avaient reçu une injection de solution faible de chlorure de zinc dans le cholédoque, nous avons donné une alimentation

i très riche en fer organique et nous avons provoqué de cette façon une cirrhose analogue à la cirrhose pigmentaire. Comme nous avons pu constater que dans un premier stade il y a hyperhépatie aussitôt après l'injection de chlorure de zinc, nous avons été amenés à admettre que dans ces cas expérimentaux, ainsi que dans la cirrhose pigmentaire, la production de la sidérose pigmentaire était due à l'hyperhépatie, qui permettait à la cellule hépatique de retenir une plus grande quantité de fer et de l'accumuler sous forme de pigments. Cette notion de la cirrhose pigmentaire par hyperhépatie a été confirmée

I d'ailleurs par les constatations cliniques que l'un de nous a faites ultérieurement avec Gilbert et Lereboullet, et sur lesquelles nous aurons l'occasion de revenir quand nousétudierons les cirrhoses pigmentaires.

30 Que devient le fer accumulé dans le foie? — Il faut distinguer, à ce sujet, deux ordres de faits différents : ceux dans lesquels l'excès de fer se dépose en une seule fois dans la cellule hépatique, sans qu'il y ait tendance à récidive (c'est ce qu'on réalise dans toute une série d'expérimentations, et ce qui se passe dans certaines extravasations sanguines traumatiques) ; d'autre part, les faits dans lesquels, la cause qui produit les dépôts ferrugineux étant persistante, le foie a tendance à englober constamment de nouvelles quantités de fer.