LES SÉRUMS ANTITUBERCULEUX. — MODE D’ACTION

antitoxines (antituberculines), ou de véritables lysincs capables de favoriser, soit in vitro, soit par l’intermédiaire des leucocytes, la dissolution des bacilles protégés par leur enveloppe de chitine, de cires et de graisses. Les animaux hypervaccinés eux-mêmes sont impuissants à dissoudre ces bacilles dans leur propre organisme : ils les conservent pendant des mois ou des années, inertes mais vivants et virulents, dans leurs ganglions lymphatiques; ou bien ils les éliminent en nature par tes voies normales d’excrétion des déchets cellulaires (principalement avec les pigments biliaires). Comment admettre que le fait d’injecter à un sujet tuberculeux des sérums provenant de tels animaux, qui gardent intacts dans leur organisme tes bacilles vaccinants, puisse produire des effets de bactériolyse sur les bacilles inclus dans des cellules tuberculeuses?

Les méthodes employées pour la préparation des sérums antituberculeux semblent donc défectueuses, et la voie dans laquelle il conviendrait d’engager les recherches pour réaliser l’immunité passive contre l’infection bacillaire est probablement très différente de celle qui a été suivie jusqu’à présent. Il faut viser à produire des substances capables d’ intoxiquer la cellule tuberculeuse et d’assurer l'élimination rapide de celle-ci par les émonctoires naturels. Mais on peut se demander si, dans les maladies infectieuses chroniques en général et dans la tuberculose en particulier, ce but ne sera pas plus sûrerement atteint, soit par la Chimiothérapie , soit par l’emploi judicieux des procédés de vaccination active. Ces derniers, reposant sur l’utilisation des bacilles eux-mêmes, modifiés ou atténués, auront au moins l’avantage de conférer aux organismes sains ou malades une capacité de résistance durable aux infections graves ou aux réinfections, qu’aucune méthode d’immunisation passive ne parviendra jamais à leur assurer.

ANAPHYLAXIE ET ANTIANAPH YLAXIE

PAR

A. BESREDKA,

Professeur à l'Institut Pasteur.

Si les médicaments microbiens ont cet incontestable avantage sur les remèdes empiriques d’être d’un effet certain, de faire souvent des miracles de résurrection, ils nécessitent en revanche l’introduction dans 1 économied albuminoïdes étrangères. Or, l'homme, comme les animaux d’ailleurs, n’assimile pas impunément les albuminoïdes qui lui ai 1 i vent directement dans le sang, sans avoir passé par le tube digestif. Tout médicament microbien, donc tout médicament de nature albuminoïde, injecté sous la peau, a pour corollaire fréquent des phénomènes d’intolérance dits d'anaphylaxie : c'est le revers inévitable de la médaille. C’est pourquoi tous ceux qui font usage de cette médication spéciale doivent être prévenus des accidents auxquels elle les expose et ils doivent être prêts à y parer. \ °ici pourquoi le chapitre sur 1 anaphylaxie et l’antianaphvlaxie apparaît comme un complément tout naturel de ceux qui traitent de la médication microbienne, en particulier, de celle par les sérums.

Qu’est-ce que c’est donc l'anaphylaxie qui suit comme une ombre la sérothérapie? On aurait posé cette question aux bactériologistes les plus qualifiés, il y a seulement cinq à six ans, que. dans neuf cas sur dix, on n’eût obtenu aucune réponse. Les rares bactériologistes qui avaient entendu parler des expériences de Richet sur Taclinocongesline, étaient certainement d'avis que c'est là une question de physiologie pure, qui ne saurait en aucune manière intéresser le bactériologiste, moins encore le clinicien..

Depuis, cette question a fait du chemin, tant et si bien quaujourcl’hu i , si Ton ne veut pas passer pour un clinicien « vieux jeu ». il est indispensable de connaître, au moins dans ses grandes lignes, tout ce qui a trait à l’anaphylaxie et surtout ce qui concerne les moyens de s’en préserver. Comme il arrive souvent en pareil cas, on a aujourd’hui tendance à voir l’anaphylaxie partout, et. pour peu qu on ait affaire à un phénomène sortant du cadre ordinaire, on ne manque pas d'en accuser l'anaphylaxie.

ANAPHYLAXIE ET ANTIANAPHYLAXIE.

L’écho en est venu jusqu’aux oreilles les moins professionnelles : on enlend déjà des mères de famille accuser la sérothérapie des pires .méfaits, à cause des accidents sériques.

L’anaphylaxie est donc devenue très à la mode; elle est, en effet, d’intérêt tout à fait captivant, et comme nous assistons encore àson évolution, il reste nécessairement des points obscurs qui lui donnent, l’imagination aidant, un air de mystère, très propice à toutes sortes de considérations théoriques.

Ce problème n’est pas, d’ailleurs, d’un intérêt uniquement spéculatif; par certains côtés, il touche à nos intérêts les plus vitaux et à l’avenir de la sérothérapie, en particulier.

Ce qui constitue le trait caractéristique de l’anaphylaxie, c’est son caracLère quasi paradoxal, qui est de nature à dérouter quiconque a été élevé dans les traditions de l’immunité. C’est ce caractère qui nous lit qualifier un jour l'anaphylaxie d’immunité à rebours. Comment, en eiret, qualilierait-on autrement le fait que l’animal, qui a reçu déjà une injection, réagità la seconde beaucoup plus fortement qu’à la première ; la pratique des vaccinations ne nous a-t-elle pas habitués à ce que les animaux supportent d’autant plus facilement les injections que celles-ci sont faites plus fréquemment?

Or, que voyons-nous dans l’anaphylaxie ? Un cobaye, qui a reçu jadis sous la peau une dose minime de sérum quelconque, devient pour ainsi dire « marqué » pour le reste de ses jours; si on le reprend quelque temps après, quinze jours, six mois ou un an après, et si on lui injecte dans les veines 1/20 de centimètre cube du même sérum, ou bien, si on lui introduit sous la dure-mère 1/10 de centimètre cube de ce sérum, • c’est-à-dire des doses tout à fait inoffensives pour tout cobaye ordinaire, voici qu’il est pris d’accidenls d’une extrême gravité et qu’il meurt en quelques minutes, au milieu de phénomènes graves, de phénomènes convulsifs et paralytiques, suivis d’arrêt de respiration et de mort.

Le caractère paradoxal de l’anaphylaxie nous apparaît sous une lumière particulièrement curieuse, parce qu’elle est provoquée par des substances tout à fait anodines ; c’est alors que l’anaphylaxie vient bouleverser ainsi toutes nos idées sur la nocivité et l’innocuité de la matière. Voici un animal auquel nous injectons une dose, pour ainsi dire, infinitésimale de sérum sanguin ou de lait, ou de blanc d’œuf. Nous abandonnons l’animal pendant six mois ou un an ; puis, un jour, nous lui injectons dans les veines une dose extrêmement faible de sérum, de lait ou de blanc d’œuf; à peine l’injection est-elle termi née que l’animal se trouve littéralement foudroyé. N’est-ce pas, en effet, stupéfiant de voir des substances réputées Médic. microbiens, 2° édit. 32

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inoflensives depuis que le monde existe, qui deviennent, chez les animaux anaphylactisés, c’est-à-dire chez des animaux avant été déjà injectés une fois, d'une toxicité si formidable? .V est-il pa» déroutant au suprême degré de voir des substances, telles que le blanc d’œuf, le lait et le sérum, dont on peut injecter des quantités presque illimitées en temps ordinaire, devenir meurtrières tout d'un coup, en temps d’anaphylaxie ?

C’est cette énigme que de nombreux savants ont cherché et cherchent encore à éclaircir.

D’où vient donc cette toxicité que l’on était si loin de soupçonner et qui s’annonce avec tant de violence, dès que l’animal a reçu déjà un peu de cette même substance?

Cette toxicité ne peut provenir évidemment que du changement qui s’est opéré dans l’organisme de l’animal, sous l'influence de la première injection.

Sans entrer dans la discussion de diverses théories faites à ce sujet, nous pouvons nous représenter les choses de la façon suivante. Par un mécanisme dont les détails intimes nous échappent encore, la première injection de sérum, ou de lait, ou de blanc d'œuf, dépouille l’animal de l’immunité naturelle que celui-ci possédait vis-à-vis de ces substances; privé de ces moyens naturels de défense, l’animal se comporte comme s’il avait été injecté avec de véritables poisons.

Nous pouvons bien admettre que les matières albuminoïdes étrangères, telles que l’albumine de sérum ou la caséine de lait, ou le blanc d’œuf, sont en réalité des poisons pour tout organisme étranger, pour celui de l'homme, par exemple; si ce dernier n'en est pas empoisonné dans les conditions ordinaires, c'est qu'il sait s'en défendre. Nous pouvons bien concevoir que les albuminoïdes en question arrivent dans l’organisme en partie coagulées ; les leucocytes, qui sont à l’ affût de tout élément étranger à l'organisme, se mettent en devoir de les englober dès leur arrivée et de leur couper ainsi l’accès aux cellules sensibles, les cellules nerveuses en l'occurence. La première injection se trouve de la sorte neutralisée, et l’animal n’en ressent aucun effet.

Mais, survient la deuxième injection, quinze jours, six mois ou même un an après ; l’animal a eu le temps de fabriquer pendant ce temps un anticorps, doué de propriétés lytiques ou coagulantes, peu importe pour le moment. A la faveur de cet anticorps qui paralyse les leucocytes, la substance, injectée pour la deuxième fois, échappe aux agents de défense ; celle substance franchit donc le cordon leucocytaire sans être arrêtée au passage, et elle vient frapper directe-

HISTORIQUE

nient les cellules sensibles, d’où ce que nous avons appelé « choc anaphylactique ».

Ce phénomène, ainsi que l’interprétation que nous venons d’en donner, n’est pas sans présenter une certaine analogie avec l’expérience classique de Pasteur relative à la poule qui, refroidie, prend le charbon.

La poule est, comme on le sait, normalement réfractaire au charbon, toutcomme, dirions-nous, l’homme est normalement réfractaire au sérum de cheval. Il sullil pourtant d’un facteur susceptible de lever cette immunité naturelle — le froid dans le cas de la poule, l’anticorps encore mal déterminé dans le cas de l’homme — pour que ces deux animaux, la poule et l’homme, deviennent d’une réceptivité extrême : la poule, jusque-là réfractaire à la bactéridie, prend le charbon et en meurt ; l’homme, généralement peu sensible au sérum, prend la maladie sérique, qui est parfois grave et même mortelle.

Celte analogie que nous venons de tracer entre la poule et l'homme n est peut-être pas absolue, en réalité; peut-être le mécanisme de la mort de la poule refroidie, que nous connaissons bien aujourd’hui, n est-il pas tout à lait calqué sur le mécanisme de l’intoxication sérique chez 1 homme ; ce que nous tenions surtout à faire ressortir, c est que 1 apparition inopinée de la toxicité, si énigmatique au cours de 1 anaphylaxie, n est pas un fait isolé en biologie; il ne manque pas d’exemples ou l’immunité naturelle de l’animal est levée par un artifice de laboratoire.

Historique. — Les considérations générales qui précèdent feront mieux comprendre l’exposé qui suit. Avant d’entrer dans le vif du sujet, nous devons, suivant 1 usage, consacrer quelques lignes à l’historique.

On sait que c est à un de nos meilleurs savants, Ch. Richet, qu appartient le mérite d’avoir découvert l’anaphylaxie, au cours de ses études sur l’actino-congestine.

L’actino-cougesline est un poison que Richet et Portier ont extrait des tentacules d actinies; son nom de congestine vient de ce qu’il produit chez les animaux une congestion intense de tous les viscères,, de l'estomac, du foie, du rein et de l’intestin.

La dose qui peut être injectée dans les veines du chien sans le tuer, est de 0tsr,07ü par kilogramme d’animal ; la dose mortelle est entre 0‘îr,08 et 0»r,10. La mort est précédée d une assez longue période d incubation, pendant laquelle l’animal ne présente aucun Irouble apparent; il meurt, généralement, vers le troisième jour.

Or, si l’on injecte à un chien qui avait reçu déjà auparavant un peu

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(le congesline elqui est déjà complètement remis, une dose vingt fois plus petite que la dose mortelle, on voit aussitôt apparaître, dans les quelques secondes qui suivent l’injection, des phénomènes d'une gravité extrême, tels que vomissements violents, dyspnée, paraplégie, etc.

Cette faible dose d’aclino-congestine,qui est vingt fois inférieure à la mortelle, qui est donc incapable d’affecter en quoi que ce soit un chien normal, rend extrêmement malade le chien qui, comme nous le disons aujourd’hui, avait été autrefois anaphylactisé.

Les premières publications de Richet et Portier remontent à 1902.

L’année suivante, Arthus a constaté qu’une anaphylaclisation semblable pouvait être réalisée au moyen d’une substance tout à fait inoffensive, telle que le sérum du sang. En injectant à des lapins du sérum de cheval, à intervalles déterminés, Arthus a remarqué que le sérum se résorbait facilement à la suite des deux, trois premières injections, mais qu’il commençait à donner lieu à une infiltration après la quatrième injection; après ta cinquième, l'infiltration, mobile d’abord, devenait indurée; elle pouvait prendre l'aspect gangréneux lors des injections ultérieures. Arthus a, de plus, constaté que, chez les lapins ayant reçu du sérum sous la peau, on pouvait déterminer des trouilles graves et même la mort, si on leur injectait ensuite du sérum dans le péritoine ou dans les veines.

Des phénomènes, offrant une certaine analogie avec ceux observés par Arthus, ont été décrits chez l’homme par von Pirquet et Schick, sous le nom de maladie sérique.

Ces auteurs ont remarqué que, chez les enfants qui ont été traités, pour la première fois, avec du sérum antidiphtérique ou avec tout autre sérum, les accidents sériques apparaissaient après sept à huit jours d’incubation, jamais avant ; par contre, chez les enfants injectéavec du sérum pour la deuxième fois, la période d'incubation était notablement raccourcie : chez ceux-ci, la maladie sérique se déclarait ou bien aussitôt après l’injection, ou quelques heures après, alors même que la dose de sérum injecté était très faible. La première injection de sérum a donc eu pour vertu de sensibiliser 1 enfant vis-à-vis de la seconde, cette sensibilisation se traduisant par 1 apparition rapide des accidents sériques, parleur régularité plus grande et par la facilité avec laquelle ils éclatent sous l’influence de doses très faibles de sérum.

Anaphylaxie chez le cobaye. — La phase vraiment fertile de ces études, surtout en ce qui concerne les sérums, n a commencé que le jour où l’on a appris à créer l’anaphylaxie chez le cochon d Inde.

ANAPHYLAXIE CHEZ LE COBAYE.

Dans les laboratoires américains, on avait noté depuis longtemps ce fait curieux que les cobayes qui ont servi au dosage du sérum antidiphtérique, c’est-à-dire des cobayes qui ont reçu un mélange de toxine et d’antitoxine diphtérique, se montraient dans la suite d’une sensibilité toute particulière vis-à-vis du sérum de cheval. Celte observation fut l’objet d’une analyse expérimentale très soignée, faite simultanément par Otto en Allemagne, el par Rosenau et Anderson en Amérique.

Ces auteurs ont pu confirmer d’abord qu’un cobaye, qui a reçu quelque temps auparavant un mélange de toxine et d’antitoxine diphtérique ou qui a reçu de l’antitoxine seule, accuse des symptômes trèsgraves ou mortels, dès qu’on lui réinjecte plusieurs centimètres cubes de sérum de cheval sous la peau ou dans le péritoine : aussitôt après l’injection, le cobaye manifeste des signes d’inquiétude et de souffrance, la respiration devient accélérée, pénible, le cœur se met à faiblir, la température s’abaisse au-dessous de la normale et, suivant les cas, une demi-heure ou une heure après, l’animal meurt au milieu des symptômes asphyxiques ou bien se rétablit complètement.

Cette réaction, propre au cobaye que l’on injecte pour la deuxième fois, est bien spécifique; ainsi, l’animal qui a reçu en première injection du sérum de cheval, ne réagit, à la seconde injection, que lorsqu’il est injecté avec du sérum de cheval ; par contre, il ne manifestera aucune sensibilité lorsqu’il est injecté avec un autre sérum, celui de chèvre ou de bœuf, par exemple.

Fait très curieux, cette' réaction d’hypersensibilité apparaît avec d’autant plus de rapidité, que la dose initiale de sérum a été plus faible; ainsi, les doses les plus propices pour la sensibilisation du cobaye sont aux environs d’un centième de centimètre cube ; on sensibilise aussi bien, sinon mieux, avec des doses beaucoup inférieures à celle que nous venons d’indiquer.

Autre fait important, l’hypersensibilité n’apparait pas d’emblée à la suite de l’injection de sérum ; pour que l’animal devienne anaphylactisé, il faut qu’il s’écoule au moins dix ou douze jours ; ce n’est qu’après cette période d’incubation qu’il devient susceptible de réagir à la deuxième injection de sérum.

Pour simplifier l’exposé, nous resterons dans le domaine de l’anaphylaxie sérique, laquelle est, d’ailleurs, celle qui intéresse particulièrement le clinicien.

Nous allons prendre un animal neuf et lui ferons parcourir successivement lesdiverses phases de l’anaphylaxie. Nous commencerons par le sensibiliser. Ceci fait, nous verrons le changement qui s’est opéré dans son organisme, c’est-à-dire nous examinerons le substratum

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biologique qui crée létal anaphylactique. Nous soumettrons ensuite ranimai à une deuxième injection, ce qui nous fournira l’occasion d étudier ta toxicité des sérums. Nous terminerons par l’étude des moyens dont on dispose pour vacciner l’animal contre les accidents anaphylactiques, c’est à-dire nous étudierons l’antianaphvlaxie.

Fonction sensibilisante. — Commençons par sensibiliser le •cobaye. Pour le faire, nous n’avons qu’à lui injecter sous la peau ou dans le péritoine un centième de centimètre cube de sérum. Attendons ■ensuite dix, ou mieux encore, quinze jours, au bout desquels notre •cobaye deviendra anaphylactisé et le demeurera durant un ou deuxans, ou, peut-être même, pour le restant de sa vie. Cela veut dire : si, à un moment donné de sa vie, nous lui faisons une deuxième injection de sérum, même très faible, sous la dure-mère ou dans les veines, nous allons provoquer chez lui, inévitablement, des accidents anaphylactiques, graves ou mortels, en deux ou trois minutes. Pour le tuer à coup sûr, en injection intracérébrale, il faudra un huitième ■ànn dixième de centimètre cube de sérum ; en injection intraveineuse il en faudra même un peu moins; dans la plupart des cas, un quinzième et même un trentième de centimètre cube de sérum suffirait pour déterminer la mort.

I aisons remarquer, en passant, que la sensibilisation des cobaves peut ôti e réalisée aussi bien avec du sérum chauffé qu’avec du sérum non chauffé ; dans le premier cas, en chauffant le sérum à une tempéiatuie élevée, il faut seulement avoir soin d’éviter la coagulation, ce qui est très facile à obtenir. Il suffît pour cela, de diluer le sérum avec de 1 eau distillée : si 1 on mélange une partie de sérum avec trois parties d’eau distillée, la coagulation en masse devient impos- -sible, même si on cliaufTe le sérum à 120°; plus le sérum est dilué, mieux il résiste à la coagulation et mieux il conserve son pouvoir •sensibilisant. Le pouvoir sensibilisant est donc thermostabile; le fait est aujourd’hui bien établi, quoiqu’il y ait eu quelques contestations à cet égard.

Revenons à notre cobaye sensibilisé. Mettons que le délai nécessaire d’au moins dix à quinze jours soit déjà passé, ce qui veut dire que le cobaye est bien en état d’anaphylaxie latente. Il nous reste à voir en quoi ce cobaye, très bien portant en apparence, diffère-t-il d’un cobaye neuf.

L’expérience montre que ce cobaye, normal en apparence, renferme dans son sérum une substance nouvelle qui n'existe pas à l'état normal, qui est un anticorps; cet anticorps, que nous avons appelé sensibilisine, circule, eu partie, à l’état libre dans le sang et se fixe, en partie, sur les centres nerveux.