FONCTION TOXIQUE ; DOSAGE DE LA TOXICITÉ DES SÉRUMS

que les propriétés curatives soient, de ce fait, sensiblement endommagées.

A l’Institut Pasteur, nous avons l’habitude de chaufferies sérums thérapeutiques à 56° quatre fois de suite, pendant une heure chaque fois; on pratiquait ce chauffage au début dans un but tout différent, notamment pour prévenir la contamination toujours possible au cours des manipulations des sérums ; or, sans s’en douter, par cette opération de chauffage, on rendait en même temps les sérums notablement moins toxiques, ce qui fait qu’en France les accidents sériques ont été, de tout temps, relativement rares; et dans les cas où ils se produisent (dans 13 p. 100 des cas environ), ils n’ont point le caractère de gravité qu’ils présentent dans les pays où les sérums ne sont pas chauffés.

Nous devons bien reconnaître, cependant, que ce chauffage du sérum n’est qu’un pis-aller : ce n’est qu’un palliatif, précieux il est vrai, mais bien insuffisant dans certains cas.

Il existe pourtant un moyen permettant, non seulement d’atténuer les accidents sériques, mais de les éviter tout à fait ; pour cela, il faut agir, non pas sur le sérum, mais sur l’animal lui-même, en le rendant réfractaire à la seconde injection, qui est l’injection d’épreuve.

Cet état réfractaire, nous pouvons le réaliser de façon transitoire ou durable. Examinons les deux cas.

S’il est vrai que la maladie sérique est tributaire des centres nerveux, nous sommes-nous dit avec M. Roux, on devrait pouvoir supprimer le choc anaphylactique en abaissant la sensibilité nerveuse de l’animal.

L’expérience nous a montré, en effet, que, lorsqu’on endort le cobaye anaphylactique au moyen d’éther et qu’on lui injecte, pendant le sommeil narcotique, dans le cerveau, un quart de centimètre cube de sérum, ce qui est la dose sûrement mortelle, on n’observe aucune réaction, et l’animal se réveille sain et sauf.

11 en va de même avec l’alcool. Prenons un cobaye anaphylactisé et faisons lui boire de l’alcool, ou bien administrons-lui de l’alcool par le rectum en lavement. Laissons-le ensuite cuver son alcool pendantuneou deux heures, et attendons qu'il revienne entièrement à son état normal. A ce moment-là, injcctons-lui une dose mortelle de sérum dans le cerveau. L’animal ne réagira pas plus qu’un cobaye neuf, c’est-à-dire il ne manifestera point le moindre trouble. Cette expérience montre donc que, en déprimant la sensibilité de I animal pari alcool, on peut rendre le cobaye réfractaireà l’injection mortelle de sérum, et cela au moins pendant les vingt-quatre heures qui suivent l’absorption de l’alcool.

■506 A. BESTtEDKA. — ANAPHYLAXIE ET ANTIANAPHYLAXIE.

Mais, à côté de cet état réfractaire, passager, de courte durée, on peut obtenir une véritable immunité, pendant un temps très long, par un mécanisme tout différent. C’est ici que nous touchons au problème si plein d’imprévu et si intéressant surtout pour le clinicien qui est celui de l’anlianaphylaxie.

Fonction anlianapliylâelique. — Lorsqu’on eut constaté pour la première fois qu’un cobaye, sensibilisé au sérum de cheval par une première injection, réagit à la seconde par des symptômes mortels en quelques minutes, la première idée qui vint à l'esprit était que le sérum renfermait un poison, même très violent.

C’est ainsi que le phénomène fut interprété, en effet, par les observateurs qui ont eu, les premiers, à s’occuper de l'anaphylaxie sérique chez le cobaye, par Rosenau-Anderson et Otto, d’une part, et par nous-même et notre collaboratrice Sleinhardt, d’autre part.

Ce fut si bien la manière de voir de Rosenau-Anderson que ces auteurs ont commencé par attaquer le prétendu poison du sérum au moyen de réactifs chimiques les plus variés ; puis, lorsqu'ils virent qu ils n’y réussissaient point, ils se sont mis à vacciner contre ce poisonet, pour le faire, ilsse sontpris exactement comme s’ils avaient à vacciner des cobayes contre une véritable toxine : ils ont soumis leurs animaux à une série d’injections, chacune étant séparée de la suivante par l’intervalle réglementaire de six jours et chacune comportant une dose massive de sérum (5 centimètres cubes). Après avoir fait ainsi trois à quatre injections, ils attendaient encore six jours avant de procéder à l’injection d'épreuve. Cette épreuve n ayant pas amené la mort de l'animal, ils crurent avoir ainsi réalisé la vaccination active contre le poison du sérum.

C’est dans le même esprit que nous finies nous-mème nos premières tentatives pour obtenir l'immunité passive. Pour immuniser passivement contre les accidents de l'anaphylaxie, c’est-à-dire contre l’empoisonnement par le sérum de cheval, nous avons commencé par faire à des cobayes une série d injections massives de ce poison, c’est-à-dire de sérum de cheval ; et, lorsque nous jugeâmes les cobayes bien immunisés, nous les saignâmes et nous mélangeâmes leurs sérums avec le présumé poison dans 1 espoir de neutraliser son effet.

Notre espoir ne. s’est pas réalisé : le sérum de cheval restait aussi toxique après ce mélange qu'avant. Cela pouvait tenir, noussommesnous dit, à ce que le poison contenu dans le sérum est de ceux qui ne donnent pas facilement d’anticorps. Mais, tout en faisant celte rétlexio'n, nous conçûmes des doutes ; après tout, nous sommes-nous

FONCTION ANTIANAPHYLACTIQUE.

dit, il n’existe peut-être pas de poison dans le sérum de cheval. En admettant même qu’il existe, de quel droit voulons-nous appliquer à l’anaphylaxie des idées empruntées à l’immunité, notamment celles relatives à la vaccination, active ou passive ?

Nos doutes ontpris plus de consistance lorsque, dans une expérience, nous vîmes que, pour conférer l’immpnifé contre l’anaphylaxie, une seule injection de sérum suffisait, et noil pas une série d’injections espacées, comme dans le procédé de llosenau-Anderson.

Enfin, nos doutes tirent place à la certitude que llosenau et Anderson faisaient fausse roule, et nous-même avec eux, le jour où nous avons constaté, avec surprise, que, dès le lendemain de 1 unique injection de sérum, et mémo quelques hcuresaprès celles-ci, l’animal est déjà solidement vacciné contre les accidents anaphylactiques.

11 était dès lors certain que l’hypothèse du poison dans le sérum devait être rejetée, et que le procédé d’immunisation, tel que le pratiquaient Rosenau et Anderson et que nous lepraliquions nousmême, ne tenait pas debout. Force nous fut de faire tahle rase de tout coque nous savions sur la vaccination et de chercher dans un autre ordre d'idées. Une chose restait acquise, c’est qu’en vaccinant les cobayes contre 1 anaphylaxie de la manière dont on vaccine contre une toxine, c’est-à-dire en multipliant les injections et en les espaçant, Rosenau et Anderson mettaienten œuvre une technique qui ne répondait aucunement au but qu'ils se proposaient ; nous dirons même plus, cette technique de vaccination va résolument àl’enconlre de ce but, car, en multipliant les injections, au lieu de vacciner 1 animal, on le sensibilise. C’est un fait aujourd’hui bien établi, à savoir que plus on répète les injections de sérum, mieux on sensibilise l’animal.

Nous nous trouvions donc en présence d'un phénomène extrêmement curieux : un cobaye anaphylaclisê au sérum de cheval, apiès avoir reçu une certaine dose, non mortelle, de ce sérum sous la peau, se trouve, de ce lait, en état de supporter, déjà quelques heures après, une ou même deux doses mortelles de sérum. Au point de vue des conceptions régnantes surl’immunité, c’est un fait extraordinaire, qui n’a pas son pareil en biologie. Réduit à saplussimple expression, il se résume ainsi : un poison, — en admettant, jusqu’à nouvel ordre, qu’il y en a un dans le sérum, — injecté à dose non mortelle, préserve l'animal contre la dose sûrement mortelle de ce même poison, lorsque ce dernier est injecté une ou deux heures après ; en d’autres termes : l’addition de deux doses de poison dont une mortelle, faite à une distance de une à deux heures, annihile

508 A. BESUEDKA. — ANAPHYLAXIE ET ANTIANAPHYLAXIE.

toute action nocive de celui-là ; il y a là une sorte de phénomène d’interférence que seuls connaissent les physiciens.

Quel que soit, du reste, le mécanisme intime de ce phénomène, le fait en lui-même était certain, et notre unique préoccupation fut dès lors d’en tirer le plus grand parti.

C’est ce phénomène qui fut le point de départ de notre procédé de vaccination par petites doses et par doses subintrantes ; c’est à l’exposé de ce procédé que nous passons maintenant.

Procédé de vaccination par pet ites doses et doses subintrantes. — En poursuivant nos recherches sur ce que nous avons appelé l’antianaphylaxie, c’est-à-dire l’immunité contre les accidents anaphylactiques, nous avons acquis la conviction que l'on pouvait obtenir un effet vaccinant avec des doses extrêmement faibles de sérum, tellement faibles qu’elles pouvaient passer inaperçues de l’animal à vacciner.

Nous avons vu, en effet, quele cobaye, qui est en pleine anaphylaxie, supporte sans le moindre trouble une dose sûrement mortelle (1/8 de centimètre cube) de sérum dans le cerveau, si on lui injecte préalablement, par exemple, 1/50 ou même 1/100 deceutimètre cube de sérum dans le périloine, c'est-à-dire une dose qui est 200 à 500 fois au-dessous de la dose dangereuse.

Fait important, cette vaccination par doses faibles est extrêmement rapide ; elle peut être réalisée en une ou plusieurs heures ou même en quelques minutes, suivant le cas. Prenons un exemple.

Soit un cobaye anaphylactisé au sérum de cheval: injectons-lui sous la peau 1 / 20 de centimètre cube de ce même sérum, ce qui est une dose au moins 50 fois inférieure à la dose nocive ; il va sans dire que le cobaye supporte cette dose sans le moindre inconvénient; mais, du coup, il commence à s’antianapbylactiser . on peut lui injecter, quatre heures après, une dose sûrement mortelle ou même deux doses mortelles dans les centres nerveux ou dans la circulation générale, sans qu’il en ressente le moindre trouble.

Les petites doses de sérum injectées sous la peau 1/20 de centimètre cube) ou dans le péritoine (1/50 de centimètre cube . î emplissent donc, dans les deux exemples cités, 1 office de véritables vaccins.

Suivant le point où l’on porte ces vaccins, c’est-à-dire suivant que l’on introduit la petite dose de sérum sous la peau, dans le péritoine, dans le rachis ou dans les veines, 1 immunité antianaphv lactique s’établit avec une plus ou moins grande rapidité. Ainsi, chez le cobaye, elle est acquise, en moyenne, quatre heures après 1 in je( lion sous-cutanée, une à deux heures après 1 injection intrapéritonéale

PROCÉDÉ de vaccination par petites doses.

ou intrarachidienne ; elle est, pour ainsi dire, instantanée après l’injection intraveineuse.

Celle rapidité surprenante avec laquelle s'établit l’état antianaphylactique est des plus précieuses, car elle permet de réaliser, en peu de temps, toute une série de vaccinations que nous qualifiâmes de « subintrantes », lesquelles confèrent à l’animal une immunité à toute épreuve.

La petite dose de sérum, qui jouait tout à l’heure le rôle de vaccin, ne préserve, comme nous l’avons spécifié plus haut, que contre une ou deux doses mortelles de sérum.

Or, il y a des cas où l’on a besoin de pouvoir préserver contre plusieurs doses mortelles ; le cas se présente, entre autres, chez l’homme auquel, dans des cas graves, on a à administrer des doses massives de sérum sous la peau ou bien dans les veines ; c’est alors que le procédé des vaccinations subintrantes devient tout indiqué.

Voici en quoi ce procédé consiste : au lieu d’une seule injection de sérum, on en fait deux, ou trois, ou même quatre; à chaque nouvelle injection qui suit de quelques minutes (trois à cinq) la précédente, on augmente la dose de sérum, et, comme chaque nouvelle injection renforce davantage l’immunité de l’animal, on arrive très rapidement à créer un état d’antianaphylaxie d’une solidité remarquable. En voici quelques exemples.

lin cobaye anaphylactisé reçoit, à litre de vaccin, 1/40 de centimètre cube de sérum dans les veines, la dose mortelle étant de 1/20 de centimètre cube. A la suite de celte première injection qui est absolument inoffensive et ne provoque aucun trouble, l’animal esta même de supporter, cinq minutes plus tard, 1/10 de centimètre cube de sérum, soit une dose déjà deux fois mortelle. Cette deuxième injection fait à son tour oflice de vaccin, ce qui fait que l’animal devient à même de recevoir, deux minutes plus lard, 1/4 de cenlimètre cube, soit cinq doses mortelles. Si nous attendons encore deux minutes, nous verrons que l’animal va accepter 1 centimètre cube dans les veines, c’est-à-dire 20 doses mortelles, et cela sans le moindre trouble. Toutes ces injections peuvent être failes l’une après l’autre, sans qu’on ait môme besoin de retirer la canule delà veine.

Donc, en moins de dix minutes, on arrive par ce procédé à vacciner contre vingt doses mortelles ; nous avons pu, d’ailleurs, voir, dans des expériences souvent répétées, que l’on vaccine de cette manière contre autant de doses mortelles qu’on le désire.

En voici encore un autre exemple portant sur un cobaye passivement anaphylactisé. Le degré d’hypersensibilité des cobayes de cette

510 A. BESREDKA. — ANAPHYLAXIE ET ANTI ANAPHYLAXIE.

série, tous anaphylactisés dans les mêmes conditions, fut tel que la dose mortelle de sérum, en injection intraveineuse, était entre 1/40 et 1/80 de centimètre cube.

Nous avons soumis un de ces cobayes passivement anaphylactisés à des vaccinations subintrantes :

A midi 10 il a reçu 1/20 cp. de sérum dans le péritoine.

A 1 h. 30 — 5 ce.

A 3 h. 30 — 1/10 cp.

A 3 h. 33 — 1/2 ce.

A 3 h. 43 — a cp.

— dans la veine jugulaire.

Nous voyons donc qu’un cobaye, pour lequel la dose de 1/40 de centimètre cube de sérum eût été déjà plus que mortelle, devient capable de supporter, à la suite de quatre vaccinations subintrantes, faites en l’espace de moins de quatre heures, a centimètres cubes de sérum dans les veines, c’est-à-dire plus que 200 doses mortelles en une seule fois, et cela sans présenter le moindre symptôme anaphylactique.

Les cobayes, qui sont vaccinés de la façon indiquée, résistent ensuite- à toutes les épreuves, si sévères qu’elles soient. On a beau leur injecter des doses 100 ou 1000 fois mortelles de sérum dans le péritoine, dans le cerveau, dans le canal rachidien, ou dans les veines, ils opposent à toutes ces épreuves une indifférence absolue.

Dans les deux exemples que nous avons cités, les cobayes ont été vaccinés, soit parla voie veineuse, soit par la voie péritonéale; mais, on peut vacciner, en partant du même principe, par n’importe quelle autre voie; ainsi, nous avons eu des animaux vaccinés en plusieurs temps, par la voie sous-cutanée, qui ont résisté ensuite auxépreuves les plus sévères, faites dans le péritoine, dans le cerveau, dans le rachis ou dans les veines.

On peut emprunter, si l’on veut, pour vacciner, plusieurs voies différentes à la fois : on peut commencer, par exemple, par une injection sous-cutanée, la faire suivre d'une injection intraveineuse, et terminer par une injection dans le rachis; un animal pareillement vacciné résistera ensuite à dos doses mortelles multiples, quel que soit le point de l’économie où l'on porterait le sérum.

Anaphylaxie rachidienne el anlianapliylaxie. — Après avoir exposé les faits les plus importants relatifs a 1 anaphylaxie et les procédés de vaccina Lion, permettant de réaliser 1 anlianaphylaxie, nous voulons appeler l'attention sur un point particulier qui touche à des faits cliniques journaliers.

Au commencement de cet article, nous avons fait observer qu en

ANAPHYLAXIE RACHIDIENNE ET ANTIANAPHYLAXIE. 511

France les accidents sériques sont rares, et nous en avons indiqué la raison principale. Or, si cette rareté des accidents était réelle jusqu’il y a un an ou deux ans, elle ne l'est plus aujourd’hui, et cela depuis que Ion s est mis à introduire du sérum dans le canal rachidien. Dans Paris seid, il s’est produit, ù notre connaissance, en très peu de temps, une dizaine de cas mortels, imputables uniquement à l’injection de sérum dans la cavité rachidienne.

dout récemment encore, Iiulinël a poussé un cri d’alarme, après avoir enregistré quatre cas mortels chez des sujets ayant reçu du sérum dans le canal rachidien.

Certes, ces cas ne manqueront pas de se multiplier, si l’on n’yapportepas de remède. Aussi avons-nous cherché à porter cette question sur le terrain expérimental, le seul qui comporte des solutions, nettes.

En collaboration avec Mllc Lissofsky, nous avons pu montrer que chez le cobaye on pouvait reproduire le tableau classique de l’anaphylaxie, en s adressant à la voie intrarachidienne. On n’a qu'à pi endre les cobayes sensibilisés au sérum de cheval depuis quinze jours au minimum, et à leur injecter du sérum, 1/2 à 1/15 de centimètre cube selon le cas, au niveau de la région lombaire, dans le premier espace intervertébral, juste au-dessus du sacrum.

L injection intrarachidienne détermine souvent, chez le cobaye,

» un choc immédiat que l'on ne saurait confondre avec le choc anaphylactique, dans la plupart des cas, l’animal se ressaisit vite, et ce n est qu après une période d’accalmie d’une à cinq minutes que 1 on \ oit se dérouler chez lui les symptômes anaphylactiques typiques que l’on connaît.

Dès que nous eûmes établi que l’on pouvait créer chez le cobaye 1 anaphylaxie par la voie rachidienne, nous nous sommes aussitôt mis en devoir d’aborder le problème de l'antianaphylaxie. Nous acquîmes bientôt la certitude que, dans ce cas, comme dans les autres cas d anaphylaxie, le procédé de vaccination par petites doses assure à l’animal une immunité absolue.

Sans entrer dans les détails de ces expériences, qu’il nous suffise de i emarquer que, quelle que soit la voie de la vaccination, que celle-ci soit faite sous la peau, par le rachis ou par les veines, on est toujours certain de pouvoir préserver l’animal contre l’anaphylaxie rachidienne; les seules différences que l’on observe sont celles relatives à la rapidité d'apparition de l’immunité antianaphvlactique. 1 J

Ainsi, au point île vue de la rapidité, la voie sous-cutanée est la moins favorable de toutes, c’est-à-dire elle est la plus longue à s’éta-

512 A. BESREDKA. — ANAPHYLAXIE ET ANTIANAPHYLAXIE.

blir; ainsi, chez le cobaye, au moins, la vaccination par la voie sous-cutanée ne fait apparaître l’immunité contre l'épreuve rachidienne qu'à partir de la cinquième heure.

La vaccination par la voie rachidienne est notablement plus rapide; c’est à elle que l’on doit de préférence recourir chez l'homme, toutes les fois que l’on voudra se mettre à l’abri des accidents sériques. Les expériences montrent que la vaccination par la voie rachidienne amène un état d’antianaphylaxie au bout d’une ou deux heures, au plus tard; l’immunité s’établit donc, dans ce cas, au moins, deux fois plus vite que par la voie sous-cutanée.

Mais la voie de vaccination la plus rapide de toutes est la voie veineuse; elle n’est pas seulement la plus rapide, elle est aussi la plus sûre; comme nous l'ont montré de nombreuses expériences, un animal vacciné par la voie veineuse possède l'immunité anlianaphylactique absolue, déjà au bout de dix à quinze minutes.

Quelle doit donc être la conduite du clinicien au lit du malade, au point de vue antianaphylactique?

Avant d’y répondre, nous tenons à consacrer quelques lignes à l’anaphylaxie au cours de la tuberculose.

Anaphylaxie dans la tuberculose. — On connaît la sensibilité particulière des tuberculeux à l’injection des sérums. Le clinicien n’ignore pas que, plus que tout autre, le tuberculeux ressent les inconvénients de la sérothérapie, ceux-ci pouvant prendre les proportions de véritables accidents, surtout lorsqu'on s'adresse à la voie veineuse ou rachidienne.

Nous nous sommes demandé : premièrement, si celle sensibilité des tuberculeux est du même ordre que celle qui caractérise les organismes sensibilisés au sérum; deuxièmement, s il n y a pas moyen de faire disparaître cette sensibilité si fâcheuse.

Pour résoudre ces problèmes, nous avons eu recours aux cobayes ; comme les cobayes tuberculeux sont peu sensibles au sérum, nous avons jugé utile de nous adresser à des cobayes sensibilisés au sérum que nous avons tuberculisés ensuite.

Les expériences nous ont montré que, dans ces conditions, les cobayes tuberculeux manifestent une sensibilité plus grande au sérum que les cobayes indemnes de tuberculose quoique aus>i scumbilisés; que ceux-là succombent à des doses environ deux fois plus faibles de sérum que ces derniers. Il y a donc la un phénomène qui est tout à fait calqué sur celui que l'on observe chez 1 homme.

Ce fait établi, nous avons pu aborder la question de savoir si l'hypersensibilité qui nous occupe, esl de même nature que 1 anaphylaxie ou non.