L. VAILLATtD. — - SÉROTHÉRAPIE ANTITÉTANIQUE

pathogénie de la maladie, dans les conditions naturelles de l'infection, apparaît dès lors comme un phénomène complexe qui, pour se réaliser, réclame l’intervention de plusieurs facteurs : le germe spécifique? d’abord, cl, en second lieu, les conditions propres à favoriser sa culture, celles-ci agissant pour diminuer ou supprimer la défense cellulaire de l’organisme. Ainsi s’explique la rareté relative du tétanos, malgré la fréquence des accidents qui peuvent apporter le virus au contact d’une plaie.

L’expérimentation (1) a permis d’établir les circonstances auxiliaires de l’infection et la grande part qui leur revient. La destruction de la vitalité des tissus par une forte contusion, par l'écrasement, le broiement ou la brûlure, l’existence d’un foyer hémorragique dans une plaie et même le simple fait d’une fracture suffisent à réaliser les conditions favorables à la végétation des spores. Les associations microbiennes jouent un rôle de premier ordre dans le même sens. C’est le plus souvent parce que certains microbes sont introduits dans une plaie concurremment avec les spores tétaniques que celles-ci peuvent germer et produire l’intoxication. Aussi les plaies exposées à la souillure par le virus tétanique deviennent particulièrement dangereuses lorsqu’elles suppurent et restent dangereuses pendant tout le temps que dure la suppuration.

Le poison tétanique ; son mode d'action. — Le poison tétanique est le plus actif de tous ceux que les microbes sécrètent; il agit à doses infinitésimales. Ses propriétés générales sont identiques à celles des diastases. Introduit dans l’organisme, il ne provoque pas des accidents immédiats; ses effets ne deviennent appréciables qu’après une période dont la durée peut varier de huit heures à plusieurs jours suivant la dose, l’activité, le point de pénétration du poison et l’espèce animale considérée. Ce temps d'incubation ne fait jamais défaut.

La toxine tétanique agit essentiellement sur le système nerveux, se fixe sur ses éléments cellulaires en vertu d'une affinité spécifique et, par les modifications qu’elle leur imprime, provoque les symptômes caractéristiques de la maladie. Injectée expérimentalement ou produite au foyer de la culture du virus, celte toxine arrive aux centres nerveux par deux voies (Marie). Une partie passe dans le sang et en est extraite par les cellules nerveuses, selon leur affinité. L’autre est directement absorbée par les filets nerveux périphériques, puis, suivant la voie cylindre-axile, progresse vers leur centre médullaire. Le neurone moteur correspondant à la région où se

(I) Vaiu.auo ul Rouget, Annales Institut Pasteur , 1892.

IMMUNISATION CONTRE LE POTSON TETANIQUE. 215

fait l’absorption sera donc le premier saturé par la toxine, et c’est pour cela que, chez les animaux de laboratoire (souris, cobaye, lapin), la contracture apparaît d’abord dans la région où l’injection a été pratiquée. Mais, chez l’homme et le cheval, il n’en est pas ainsi. Le tétanos de l’homme commence toujours par le trismus et la dysphagie, quel que soit le point de la culture microbienne ; celui du cheval débute par le corps clignotant pour atteindre les muscles de la mastication et de la déglutition. Chez ces êtres, les cellules des centres correspondant aux muscles contracturés en premier lieu, sont, plus que d’autres, douées d’une sensibilité élective pour la toxine circulant dans le sang.

Immunisation des animaux contre le poison tétanique. — Une première atteinte de tétanos ne confère pas l’immunité. Mais il est facile d’immuniser les animaux contre l'aclion du poison et de leur en injecter sans dommage des doses considérables. On y parvient à l’aide de procédés différents qui consistent à injecter d’abord de la toxine modifiée par le chauffage ou un agent chimique, puis à renforcer la résistance obtenue au moyen de doses progressivement croissantes de toxine active.

Pourquoi le poison n’a-t-il plus d’effet sur l’animal ainsi préparé ? A cette question qui se posait à leur esprit, Behring et Kitasato ont répondu par l’hypothèse suivante, aussitôt étayée sur des expériences célèbres : il existe dans les tissus de l'animal immunisé une substance qui détruit le poison à mesure de sa pénétration (décembre 1000). On doit de la reconnaissance aux savants dont les recherches sur les deux maladies toxiques par excellence, le tétanos et la diphtérie, ont abouti à une découverte aussi mémorable qui a orienté la science vers les propriétés acquises par le sérum des animaux immmunisés et fondé la sérothérapie.

Le sérum antitétanique est le sérum d’un cheval immunisé contre la toxine provenant des cultures du bacille en bouillon peptonisé. Pour l’immunisation, on recourt d’abord à l’injection de doses progressivement croissantes de toxine plus ou moins modifiée parle mélange avec une solution iodo-iodurée (liquide de Gram). Lorsque le sang de l’animal est devenu anlitoxique, et dans le but de renforcer l’immunisation obtenue, on lui injecte de la toxine pure, en commentant par des doses faibles (1 centimètre cube), pour arriver graduellement à introduire d’un seul coup dans les veines 350 centimètres cubes d’une toxine dont deux gouttes suffisent à tuer un cheval vigoureux. A ce moment, on peut obtenir un sérum d’une activité telle que 1/100 000 de centimètre cube au minimum neutralise in vitro 100 doses mortelles de toxine : tel est le titre de celui

216 !.. VAir.LATtD. — .SfiTlOTIlErtAPIE ANTITETANIQUE.

que délivre l’InstiluL Pasteur de Paris. Pour maintenir au sérum toute son activité, il est nécessaire de renouveler périodiquement les injections de toxine aux animaux qui le fournissent; non seulement on empêche ainsi l'affaiblissement de son pouvoir anlitoxique, mais on l’accroît en proportion des quantités de poison injectées.

Pi'opriétés du sérum antitétanique. — Ses propriétés se rnariilestentpar des faits faciles à vérifier. Si on mélange parties égales de sérum et d’une toxine mortelle pour les cobayes à la dose de 0",003, on peutinjecter impunément à ces animaux des volumes du mélange contenant 2, 3, 5 centimètres cubes de la toxine si active. L'action s’exerce aussi bien dans l’organisme vivant que dans le verre à expérience. L’injection d’une petite quantité de ce sérum à un animal sensible, si elle est faite quelques heures avant l'inoculation de la toxine, lui permet de résister à une dose de poison sûrement mortelle. On obtient des sérums qui immunisent ainsi à des doses infinitésimales : un dix-millionième de centimètre cube, l'ne si minime proportion n’est préventive que pour une quantité déterminée de toxine; elle serait insuffisante pour une dose plus grande. Mais en augmentant le volume du sérum injecté proportionnellement à celui de la toxine on peut rendre les animaux insensibles à des masses de poison tétanique. Le sérum confère donc une immunité véritable, immédiatement acquise et proportionnelle à la dose injectée; toutefois cette immunité n’est pas durable et diminue rapidement, quelle que soit la quantité injectée.

Comment se forme cette substance nouvelle, l’ antitoxine, qui apparaît dans le sang des animaux immunisés après l'injection de grandes quantités de toxine? Cette question a donné lieu à de nombreuses controverses (1). Étant donnée la grande sensibilité des phagocytes à l’égard des toxines microbiennes et leur intervention démontrée dans la lutte de l'organisme contre les poisons, Metchnikoll a été conduit à soutenir le rôle probable de ces éléments cellulaires dans la production des antitoxines; rien jusqu’ici n’est venu contredire scientifiquement cette conception.

Nature de l’antitoxine. Son mode d’action. — L'antitoxine n'a pu être isolée à l’état de corps défini, et sa nature exacte resle encore ignorée. C’est une substance non cristalisable, intimement adhérente aux matières albuminoïdes du sérum, précipitable avec les globulines et se distinguant en général par une assez grande résistance aux influences physiques ou chimiques; elle résiste aux températures qui détruisent les cytases et n’est altérée qu'au delà de 60-65°. Obtenue

(1) Voir Metchkikoff, L'immunité dans les maladies infectieuses, 1901, p. 395 et suivantes.

NATUTUR DD 1,’ANTTTOXINE. SON MODK D’ACTION.

à l’état sec par évaporation du sérum et maintenue d 1 '/gans lumière et de l’air, elle se conserve pendant très longt p

s’affaiblir d’une manière notable. nPhrins

Comment l’antitoxine agit-elle sur le poison tétanique ■ Behii g

et kitasato avaient pensé que « le sang des animaux immu P sédait la propriété de détruire la toxine » ; les expériences semblaient en effet, montrer que tout se passe comme si les deux corps détruisaient mutuellement. Celte hypothèse était bientôt contestée. Tizzoni, le premier, signale des contradictions difficiles a concevon. Buchner montre ensuite que, à doses égales, un mélangé de seiu et de poison tétanique inoffensif pour la souris ne 1 est plus pour le cobaye ; il restait donc dans le mélange une quantité de toxine libr que révélait la sensibilité plus grande du cobaye. Par des expériences plus décisives, Roux démontre ensuite que, dans le mélange toxin + sérum, les deux substances conservent leurs propriétés spéciales , la toxine tétanique ou diphtérique n’est pas détruite. Ce mélangé, en effet, est certainement inoiïensi f pour les cobayes neufs, c est-a-dire n’ayant subi l'action d’aucun microbe ou produit microbien; mais, lorsqu’on l’injecte à des cobayes soumis antérieurement a I inoculation de cultures diverses ( prodigiosus , streptocoque de la gourme, vibrion cholérique, colibacille, etc.), ces animaux succombent avec les symptômes et les lésions de l’intoxication diphtérique ou tétanique. Si les cobayes neufs résistent à l’inoculation du mélangé, ce n’est donc pas que la toxine y avait été détruite. Dans une autre série d’expériences non moins suggestives, Roux injecte à des cobayes une quantité de sérum antitétanique capable de les immuniser des milliers de fois, et, peu de temps après, une dose mortelle de toxine tétanique : les témoins restent indemnes ; les animaux que l on soumet ensuite à Vaclion des produits d'autres microbes contractent le tétanos . Les mêmes faits étaient reproduits avec la toxine diphtérique et le sérum antidiphtérique. Le poison inoculé n’avait donc pas été réellement détruit par l’antitoxine circulant dans les humeurs de 1 animal, puisqu’il a sufli d’impressionner l’organisme de ce dernier pai certaines substances microbiennes pour mettre le poison en évidence. Celle importante notion sera à retenir. L’expérience suivante de Oalmetle, inspirée par Roux, n’est pas moins probante; elle porte sur le venin des serpents et le sérum antivenimeux. Par le chauffage à 68°, ce sérum perd tout pouvoir antitoxique, tandis que le venin résiste à cette température. Si on mélange in vitro une propoition déterminée des deux substances et qu’on les chauffe ensuite à 68° pendant trente minutes, l’injection de ce mélange chauffé tue les animaux comme l’inoculation du venin seul, mais avec un lelaid

CMS

T- VAILLAHD. — sérothérapie antitétanique.

notable. De cet ensemble de faits expérimentaux, Houx a conclu que action de 1 antitoxine sur la toxine ne se réduisait pas à une destruction de cette dernière (1); mais, ajoutait-il, la manifestation de action toxique du venin après le chauffage de son mélange avec antitoxine peut se concilier avec l’idée que la combinaison entre les deux substances, si elle se produit, doit être bien instable. Les fait* ultérieurs ont démontré la justesse de cette conception : expériences de Wassermann sur la toxine pyocyanique; de Morgenroth sur le venin des serpents; de Calmette et Massol (2), établissant qu'il est possible de dissocier la combinaison sérum -f- venin, et même de la reconstituer au moinspartiellement.il n’estplusdouteux, aujourd'hui, que si 1 antitoxine se combine avec la toxine dans une sorte d'action chimique pour former une substance inoffensive, cette combinaison est essentiellement instable; elle peut être dissociée par diverses influences dont quelques-unes nous sont connues et agissent dans 1 organisme lui-même. Ces vues sur des phénomènes d'ordre comp exe (3) engagent tout au moins à accorder une part aux conditions particulières de l’animal vivant, et, à ce litre, ne manquent pas d intérêt pour interpréter les faits de la pratique. L'antitoxine agit-elle encore sur les cellules en leur imprimant une stimulation qui les rend capables de résister à l’action du poison ? C’est l’opinion exprimée par Roux. Quelle que soit l'interprétation donnée au mode d'action de R antitoxine, ses effets demeurent certains: le sérum des chevaux immunisés contre le tétanos rend la toxine inoffensive; il

confère aux animaux qui le reçoivent une immunité réelle contre ce poison.

Durée de l’immunité conférée par le sérum. — Cette immunité est immédiatement acquise après l’absorption du sérum injecté : trente minutes après l’introduction d’une faible dose de sérum dans le péritoine d un cobaye, le sang de l’animal est devenu anlitoxique. Mais l’immunité, si prompte à se produire, n’est point durable; elle diminue rapidement, quelle que soit la dose de sérum injectée et. chez les animaux de laboratoire, disparaît dans un délai qui peut varier de quinze ou vingt jours à quatre et cinq semaines. Chez l’homme, la durée de cette immunité serait peut-être plus courte. Dehne et Hamburger (4) ont recherché ce que devient une antitoxine d espèce, étrangère (antitoxine tétanique) introduite dans l’organisme

(1) Roux, Annales Institut Pasteur, 1894, p. 724.

(2) Calmette et Massol, Relations entre le venin de cobra et son antitoxine ( 4nn Institut Pasteur, 1907).

(9) Pour plus de détails, voir Mktchmkopf, De l'immunité, chapitre XII.

(4) Df.hne et IlAMnunoKR, UTener klin. Woeh., 1907. — Analyse in liulletin rte l'Institut Pasteur, octobre 1907