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tèrent, par injections intradermiques, que la cocaïne et la psicaïne présentent ‘ sensiblement la même valeur, valeur supérieure à celle de la novocaïne et de la tutocaïne. rss

Nous voyons done que la méthode des « ampoules » a été et est encore fort employée. Nous avons dit qu’on ne savait au juste si elle s’adressait aux terminaisons nerveuses ou aux fibres nerveuses elles-mêmes. En fait, la plupart des auteurs admettent que les résultats qu’elle donne tiennent le milieu entre les résultats trouvés sur le nerf et ceux qu’on trouve sur les muqueuses, C’est donc une méthode hÿbride, et dont les résultats sont assez peu utlisables en pratique, d'autant moins utilisables que, comme nous le verrons plus loin, les résultats trouvés sur le nerf sont toujours très différents de ceux qu’on trouve sur les muqueuses. Cette méthode n’est vraiment utile que pour nous renseigner sur la valeur des corps utilisés dans l’anesthésie chirurgicale superficielle, telle que celle préconisée autrefois par SGHLEICH (237) ou par Reczus (211) (injections traçantes).

Nous n'insisterons pas sur les défauts que cette méthode présente : possibilités d'erreurs dues aux variations de sensibilité des sujets, erreurs dues aux phénomènes d’auto-suggestion... Nous noterons ‘simplement que cette technique, appliquée à l’homme, déjà désagréable quand il s’agit d'étudier un corps connu, deviendrait dangereuse si on l’employait sans précaution à l’étude des corps inconnus. Des accidents, parfois graves, de nécrose par injection de composés caustiques pourraient en résulter.

8) Injections intradermiques sur les animaux. — Pour obvier à ce dernier inconvénient, quelques expérimentateurs ont cherché à substituer à l’homme certains animaux à sang chaud. T1 ne semble pas que cette substitution ait constitué un progrès, au point de vue de l’exactitude du procédé. En effet, s’il est déjà difficile pour l’homme de percevoir objectivement, avec netteté, les diminutions de sensibilité produites par des anesthésies légères, il est encore bien plus difficile d'interpréter avec précision les réactions de l’animal. De plus ces techniques sont moins bien décrites que les précédentes. Elles insistent notamment assez peu sur le mode d’injection. Certaines d’entre elles utilisent même de simples injections souscutanées, ,

AKIL MOUKkTAR (5), en 1909, étudiant l’action des alcaloïdes de l’opium sur les terminaisons sensitives cutanées, a utilisé le cobaye. Il effectuait des : injections sous-cutanées à l’endroit le plus sensible de l’animal, c’est-à-dire dans la région lumbo-dorsale, Il constatait, par contact léger des poils à demi coupés, qu’il se produisait des mouvements réflexes des muscles, mouvements qui se trouvaient diminués et même supprimés, après injection d’une substance anesthésique active.

PiQuAND et DREYFUS (196), en 1910, utilisèrent le lapin. Ils injectaient dans le derme 4 cc, de solution anesthésique, de façon à circonscrire un petit cercle de peau d'environ 5 cm. de diamètre, et suivaient l’évolution de l’anesthésie en faisant de fortes piqûres à l’endroit traité, Utilisant des

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solutions de même titre, à 1 et 2 %, ils comparaient les durées d’anesthésie. Ils étudièrent ainsi et comparèrent la cocaïne, la stovaïne, la tropacocaïne, l’alypine, la novocaïne, et le mélange novocaïne adrénaline.

Wicxki1 (296), en 1913, a étudié de très nombreuses substances : alcaloïdes de l’opium, antipyrétiques, anesthésiques locaux, substances à activité cardiaque, extraits de plantes, sulfates, nitrates, chlorures, aurates, bro-

mates, carbonates et bicarbonates de bases diverses, hydroxydes et acides.

Ses essais étaient effectués, aussi, par injection sous-cutanée au cobaye. I constata que cette méthode était nettement insuffisante pour mettre en évidence les actions anesthésiques faibles. De plus il vit que la peur éprouvée par l’animal le rendait très excitable, ce qui rendait souvent les résultats contradictoires.

En 1919, Sexo KuBoraA (136), étudiant l’allocaïne, chercha à déterminer le pouvoir anesthésique en injection sous-ceutanée au lapin. Il dénuda la peau symétriquement des deux côtés de l’animal et injecta sous la peau, d’un côté, Ü ec. 5 de la solution à essayer et, de l’autre, la même quantité de sérum physiologique. Il pratiquait des excitations, normalement douloureuses, au moyen d’une aiguille et constatait pour les solutions fortes une diminution, puis une disparition des mouvements réflexes.

Enfin, en 1921, PITTENGER (197) appliqua au chien la méthode des ampoules, cutanées et s’en servit pour étudier l’action de la stérilisation par la chaleur sur les anesthésiques locaux. Après avoir tondu la peau, il injectait superficiellement un centimètre cube exactement de la solution à essayer. Après une attente de cinq minutes, il appliquait sur l'endroit injecté un fil de fer chauffé au rouge d’un diamètre de 0 mm. 2, tordu en anse de 3 mm., et il notait les réactions de l'animal : signes de douleur, irritation, Pour l’auteur cette méthode serait sensible à 7 % près. Il constata que la quantité minimum capable de produire l’anesthésie est pour la cocaïne de 6 mmgr., et pour la novocaïne de 70 mmgr. Il crut pouvoir conclure de ses expériences que ni la chaleur (115° pendant 15 minutes) ni le temps (trois mois) ne détruisent les solutions anesthésiques locales.

y) Anesthésie de la peau de grenouille par imbibition. — Par application d’une solution anesthésique sur la peau de grenouille, il se produit, contrairement à ce qui se passe sur l’homme ou sur les animaux à sang chaud, une absorption rapide du produit et une anesthésie de la région.

Ce phénomène a été vu pour la première fois par ALMS (9), en 1888. Cet auteur avait même constaté qu’il se produisait une phase d’hyperexcitabilité précédant l’anesthésie complète. Plus tard GRADENWITZ (90), en 1898, utilisa cette technique pour comparer entre elles les activités anesthésiques de la cocaïne, de l’holocaïne et de l’eucaïne. Il appliquait la solution sur la patte de la grenouille, et suivait l’anesthésie produite par excitation cutanée au moyen d’un acide faible (HCI à 0,16 %) et constatation de la présence ou de l’absence des réflexes de défense. D’après cet auteur, pour obtenir une anesthésie complète avec la cocaïne il faut utiliser une solution à 2 %.

La sensibilité est cepenaant déjà atténuée par contact avec une solution à 0 gr. 1 % ; dans ces conditions, en effet, les réflexes à l’acide ne sont pas supprimés, mais nettement diminués.

Cette méthode a été utilisée depuis par ImPENS (114), 1905, qui a montré que l’alypine était dans ce cas aussi active que la cocaïne. Elle a été utilisée de même par IssekuTz (115), 1912. Mais il faut arriver à ZORN (303), 1915, pour avoir une mise au point vraiment précise de la technique.

Zorx (303), travaillant sous la direction de KocHMANN, étudiait la valeur anesthésique des mélanges d’anesthésiques locaux. Il cherchait s’il y avait simple addition, ou « potentialisation » selon les données de BurGt (36).

Il mesura le pouvoir anesthésique en cherchant la concentration de l’anesthésique exactement suffisante pour rendre la peau d’une patte de grenouille (Rana fusca) insensible à une excitation acide produite au bout de dix minutes. [1 donna un certain nombre de détails techniques importants. :

Pour diminuer l’absorption de la substance par le courant sanguin, et écarter ainsi l’action possible sur les centres nerveux, il conseille d'enlever le cerveau et de ligaturer le cœur. On suspend l’animal au moyen d’un fil passant au travers de la mâchoire. On lave longuement les pattes au moyen d’une solution de chlorure de sodium à 0 gr. 65 %, puis on les laisse se reposer pendant cinq minutes dans cette solution, afin de permettre à l’animal de se remettre de l’excitation due à l’opération. Au bout de ce temps, on essaie si la préparation est normalement excitable. Pour cela, on essuie légèrement les pattes au moyen de papier filtre et on les porte séparément, pendant dix secondes, dans un verre de montre contenant de l’acide chlorhydrique à 0 gr. 3 %. Si le réflexe (mouvement d’essuyage) se produit normalement pour lés deux pattes, on trempe l’une jusqu’au dessus du genou, pendant dix minutes, dans la solution anesthésique préparée dans l’eau salée à 0 gr. 75 %. L'autre patte, qui servira de contrôle, est maintenue dans la solution de chlorure de sodium à 0 gr. 65 %. Au bout de dix minutes, on lave les deux pattes, on les essuie et on fait J’essai à l'acide. Pour ceci, il suffit de plonger le pied dans la solution acide pendant dix secondes. Si la solution anesthésique est suffisamment active, la patte qui a subi son contact ne répond plus à l’excitation acide, alors que la patte témoin répond avec vivacité.

ZorN a reconnu que la patte témoin pouvait garder son excitabilité pendant un temps assez long, pendant plus de vingt-cinq minutes. Chaque grenouille n’était utilisée qu’une fois.

Malgré toutes les précautions prises par l’auteur, les essais effectués avec la cocaïne ne donnèrent pas de bons résultats. Les essais analogues poursuivis sur la stovaïne furent un peu plus favorables mais encore insuffisants. L'auteur renonça donc à la méthode de la peau de grenouille et choisit, comme nous le verrons plus loin, l’étude des réactions proauites sur le nerf moteur.

En 1914; K. FRomMHERzZ (80), étudiant la relation qui existe entre l’action

physiologique et la constitution chimique des anesthésiques locaux, et en particulier des dérivés du phényluréthane, employa, entre autres méthodes, l’essai sur la peau de grenouille. FROMHERZ ne donne pas de grands détails sur la technique suivie. Il note cependant qu’il vaut mieux prendre comme test de l’anesthésie non pas le temps nécessaire à l’abolition de l’excitabilité, mais la concentration minimum capable de produire une anesthésie nette. Il constate que les résultats obtenus par cette méthode sont sensiblement les mêmes que ceux qu’on obtient sur la cornée du lapin, et il donne la préférence à cette seconde méthode.

En 1918, SoLLMANN (259), dans son étude complète des anesthésiques locaux, reprit la méthode d’essai sur la peau de grenouille. Il attribua les résultats douteux, trouvés par les auteurs précédents, au fait que ces auteurs avaient choisi comme critérium de l’anesthésie, non pas une abolition nette, mais plutôt un affaiblissement des mouvements réflexes. Il proposa donc la méthode suivante. On décapite la grenouille en lui laissant la mâchoire inférieure, on excise le cœur, on suspend l’animal par la mâchoire inférieure et on immerge chaque patte dans une petite fiole contenant 6 à 8 cc. de la solution anesthésique, cette solution arrivant à peu près à la moitié du genou. Un emplâtre adhésif, en manchette, empêche la grenouille de retirer ses pattes de la solution. Après dix minutes de contact, on retiré les pattes et on les plonge dans une solution d’acide chlorhydrique décinormale, si l’animal réagit par une contraction rapide de la patte, on lave à l’eau et on replace la patte dans la solution anesthésique. On répète cette technique toutes les dix minutes jusqu’à ce que la paralysie soit complète. On cesse au bout d’une heure si ce résultat n’est pas obtenu. Pour s’assurer que les réflexes centraux sont restés intacts, on vérifie que ces réflexes sont bien déclanchés par application de l’acide au-dessus du niveau immergé dans la solution anesthésique. L'efficacité relative des anesthésiques est obtenue en tenant compte soit du temps nécessaire pour qu’il y ait, à concentration égale, complète paralysie, soit de la concentration nécessaire pour que se produise, dans un temps égal, le même résultat. L'auteur admet comme exacts les chiffres donnés par cette méthode.

I1 étudie ainsi un certain nombre d’anesthésiques locaux : Chte de cocaïne, novocaïne, tropacocaïne, alypine. Il étudie aussi d’autres corps présentant certaines propriétés anesthésiques : KCI, Chte de quinine, urée, antipyrine. Il cherche l’accroissement d'efficacité produit par l’alcalinisation, l’influence de l’addition de sels de potassium, de l’addition d’adrénaline, et l'influence du mélange des différents anesthésiques. Il rapproche nettement les résultats obtenus sur la peau de grenouille des résultats obtenus sur les muqueuses.

I1 constate, en outre, que les résultats, qui expriment l'efficacité relative, sont différents suivant que l’on considère les premières minutes ou les minutes ultérieures de l’anesthésie. Il pense donc qu’il existe des anesthésiques à pénétration rapide, tels que la cocaïne, et des anesthésiques à pénétration lente, comme la tropacocaïne, ou même très lente, comme la novocaïne.

D. I. Macur (172), en 1918, mit en évidence l’action anesthésique locale de l'alcool benzylique. Il utilisa pour ceci, entre autres méthodes, l’action sur la peau de grenouille,

En 1919, Serxo KuBoraA (136), pour étudier l’allocaïne S, utilisa la mé-. thode de la peau de grenouille. Il proposa, au lieu d’exciser ou de ligaturer le cœur, de lier simplement les deux artères iliaques,

Prorz (207), en 1920, reprit les travaux de O. Gros (94) et étudia, non plus sur les nerfs comme l'avaient fait O. Gros et LŒWEN (168), mais sur la peau de grenouille, l'influence de l’alcalinisation. Il utilisa, à peu près, la méthode décrite par ZorN (303). I1 définit cependant avec plus de netteté l’action anesthésique finale. Il porta le temps de contact acide de dix secondes à soixantes secondes. Il constata que les techniques employées pour supprimer la circulation font perdre plus rapidement à l’animal son excitabilité normale. Il vit d'autre part que l’action centrale, par absorption de l’anesthésique, est moins à craindre que ne pensaient les auteurs précédents, puisqu'elle ne se produit, dans les cas les moins favorables, qu’au bout de deux heures. Il proposa donc de ne pas arrêter la cireulation du sang, de se borner à faire saigner l’animal le plus possible après l’ablation du cerveau. Il conseilla enfin d’effectuer toujours des essais de qourte durée, d’agir à température constante, par exemple à 169, et d’effectuer les solutions des anesthésiques dans l’eau salée à 0,45 %.

Il compara, en outre, les sensibilités de Rana esculenta et de Rana temporaria, et constata que cette dernière est moins sensible à l'excitation acide, mais plus sensible à l’action anesthésique.

ProTz (207) a étudié ainsi des solutions de novocaïne, de cocaïne, d’alypine, d’acoïne et ces mêmes solutions additionnées de partie égale de solution de bicarbonate de soude à 1 %. Il constata que les solutions d’alypine et de cocaïne agissent bien plus rapidement et plus fortement que celles de novocaïne. Il montra d’autre part que toutes ces solutions additiennées de bicarbonate de soude présentent une activité nettement plus grande. Il donna une place toute spéciale à l’alypine comme anesthésique de surface.

Depuis les travaux de PRoTZ, quelques autres auteurs ont encore utilisé la technique de la peau de grenouille.

FROMHERZ (81), en 1922, a publié de nouvelles expériences, où il appliqua certains des conseils donnés par SOLLMANN et par Prorz. Il attendit que se produise l’abolition nette du réflexe, sans tenir compte du retard ou de la lenteur du mouvement. Il conseilla d'utiliser Rana temporaria de préférence à Rana esculenta. Enfin il se contenta de détruire le cerveau par piqûre à la nuque. « Il se produit ainsi, dit-il, un affaiblissement de la circulation qui ne change pas sensiblement la marche de l’essai, Alors que l’excision du cœur nuit à l’action anesthésique, et peut même rendre la préparation tout à fait inutilisable. » ®

GRAF (91), en 1923, étudia des dérivés des amines protéinogènes et particulièrement les éthers leucinoliques N alcoylés de l’acide para-aminobenzoïque. Il utilisa la méthode de la peau de grenouille, introduisant dans la

ST

technique une modification qui, pour lui, est importante: Après une immersion de durée définie dans la solution anesthésique, il lave la patte, et avant de l’introduire dans la solution irritante (acide acétique à 3 %) il attend un nombre de minutes déterminé, De plus il tient compte du temps, en secondes, au bout duquel apparaît le réflexe après contact de l’acide. On voit donc que, contrairement aux auteurs précédents, il ne prend pas comme test la suppression ou une diminution nette du réflexe. Il semble admettre, a priori, qu'avant d’être supprimé le réflexe est retardé, et retardé d’autant plus que l’action anesthésique est plus grande. L’auteur remarqua, en outre, que la diffusion dans la peau de grenouille était notablement plus lente que dans la cornée.

GOoTTLIEB (89), en 1923, étudia, sans donner de détails, l’action de la cocaïne et de ses isomères sur la peau de grenouille.

LACHE (140), en 1925, détermina, par la technique de Zorn (303), la valeur d’un certain nombre d’anesthésiques locaux et compara les résultats trouvés, comme nous l’avons dit, aux chiffres trouvés par essais sur le cœur et l'intestin, Il prit comme base d'appréciation le temps au bout duquel agit une solution d’anesthésique à 2,5 %, ainsi que la concentration minimum capable de produire l’anesthésie au bout de dix minutes.

JENSEN et HIRSCHFELDER (117), 1925, étudièrent la saligénine. Leur excitant acide était une solution d’acide sulfurique à 1 %. Ils essayèrent s’il y avait persistance du réflexe, à intervalles variables : toutes les trente secondes pendant les deux premières minutes d'immersion dans la solution anesthésique, puis toutes les minutes pendant les cinq minutes suivantes, enfin à intervalles réguliers toutes les cinq minutes.

STEIDLE (266), 1927, utilisa la méthode pour l’étude de ses combinaisons thiophéniques. Il recommanda de décapiter la grenouille et de la laisser 18 à 24 heures en repos avant de faire l’essai.

CARBONARO (39), 1927, compara l’action de la psicaïne à celle de la cocaïne sur grenouille intacte et sur grenouille décérébrée, Il employa comme excitant soit des pincements, soit l’immersion dans une solution d'acide acétique à 5 ou 10 %. L'auteur constata, contrairement aux auteurs précédents, des phénomènes d'intoxication générale rapidement produits par l’immersion de la patte. Ces phénomènes se produisaient dans des solutions de psicaïne à 0,50, 1 %, et même par applications localisées de l’anesthésique au moyen de papier buvard ou de morceaux de coton hydrophile. Il pensa que, sur la peau de grenouille, la psicaïne, quoique très active, était légèrement moins active que la cocaïne.

Nous voyons donc que la méthode de la peau de grenouille a été utilisée pour effectuer de nombreux travaux. Il semble cependant, d’après les auteurs qui ont tenu à l’étudier de très près, comme Zorn, que les résultats qu’elle fournit ne sont pas réguliers. Ils sont en tous cas toujours voisins de ceux qu’on obtient sur les muqueuses ou sur la cornée. Il est encore à noter que, malgré des travaux très sérieux comme ceux de ZORN, PROTZ, SOLLMANN, la technique n’est pas encore absolument fixée.

es: LE 2 b) Action sur les lerminaisons nerveuses des muqueuses.

x) Anesthésies des muqueuses buccale et nasale. — L’essai sur la langue est certainement le premier qu’on ait utilisé et qu’on utilise encore pour mettre en évidence les propriétés anesthésiques locales d’un corps. Les chimistes font généralement cet essai sur eux-mêmes dès qu’ils ont préparé un corps nouveau capable de présenter quelque intérêt. Malheureusement, comme nous le verrons, il est difficile de demander à cet essai des résultats * quantitativement exacts.

Dès 1857, S. P. Percy (195) constata que le chlorhydrate d’érythroxyline (cocaïne) possédait la propriété singulière d’émousser et de paralyser la sensibilité de la langue. Plus tard cette propriété fut retrouvée, précisée, et utilisée par de nombreux auteurs. FAUVEL et Couparp (67), 1878, ANREP (11), 1880, Appucco et Mosso (4), 1886, KoLLER (131), 1887, signalèrent cette propriété, et ce dernier auteur montra nettement que les sensations de fourmillement produites sur la pointe de la langue sont en réalité de véritables phénomènes d’anesthésie, parfaitement comparables aux phénomènes d’anesthésie cornéenne qu’il venait de découvrir. Dé plus, ces auteurs montrèrent qu'il y avait, en même temps, suppression plus ou moins complète des sensations gustatives.

Depuis, la plupart des auteurs signalèrent, pour tous les corps qu’ils étudièrent, l’action anesthésique produite sur la muqueuse linguale. Citons quelques-uns de ces essais pris parmi les plus récents.

MaAcnT (172), en 1918, constata que l’alcool benzylique en solution dans

l’eau à 1 % produit sur les lèvres, la langue ou les gencives, d’abord une action irritante, puis une anesthésie complète qui peut durer deux heures.

SOLLMANN (265), en 1919, reprit ces essais, et leur donna plus de précisions: « En gardant dans la bouche, pendant une minute, 5 cc. de solution aqueuse d’alcool benzylique à 1 %, on observe une sensation de picotement de la langue, analogue à celle que produit l’aconit. On constate enfin une très légère anesthésie, et le flux salivaire se trouve fortement augmenté ».

Il essaya aussi l’action anesthésique sur les muqueuses des gencives, et trouva dans ce cas des résultats plus précis : « On sature un tampon de coton de la solution anesthésique et on le place entre la lèvre et la gencive, au niveau de la deuxième incisive. On essaie la sensibilité, à intervalles de 1 à 2 minutes, par contact avec la pointe d’un crayon. On constate ainsi les faits suivants : la sensation initiale, assez irritante, est suivie rapidement de la sensation spéciale d’anesthésie, puis, si on enlève le coton, la sensibilité normale revient assez vite. »

SOLLMANN obtint les résultats suivants : avec l’alcool benzylique pur, l’anesthésie est complète au bout d’une minute, avec des solutions aqueuses, à 1 ou 2 %, l’anesthésie est incomplète, avec une solution à 0,5 %, il ne se produit aucune anesthésie. Il constata en outre que les solutions aqueuses d'alcool benzylique perdaient rapidement leur efficacité anesthésique et

ceci d'autant plus vite que la réaction était plus alcaline. SOLLMANN utilisa encore cet essai sur les gencives pour étudier les anesthésiques peu solubles : anesthésine, cycloforme, néoorthoforme et propésine.

En 1919, Sexo KuBora (136), par application sur la muqueuse linguale d’une solution d’allocaïne $S à 1 ou 3 %, perçut d’abord un goût amer puis une anesthésie qui se prolongea pendant 15 à 25 minutes. Il constata qu'avec des solutions plus fortes la langue était presque paralysée.

En 1920, Hyorr et KAUFFMANN (109) et H3orrT et EAGanN (108) constatèrent, avec le phénylméthylcarbinol et le phényléthylcarbinol la production, sur la pointe de la langue, d’abord d’une sensation brûlante, puis d’une anesthésie complète, disparaissant rapidement sans laisser de traces.

En 1921, THoms et RirserT (272) étudièrent l’action de quelques dérivés de l’anesthésine sur la muqueuse linguale.

En 1924, SEIFFERT et ANTHON (249) montrèrent que l’anesthésie créée sur la pointe de la langue par la tulocaïne est sensiblement deux fois moins intense que l’anesthésie produite par la cocaïne au même titre.

En 1927, SrEIDLE (266) essaya l’activité de ses combinaisons thiophéniques sur la muqueuse linguale. La sensation anesthésique, précédée d’une légère brûlure, est un peu plus tardive que pour la cocaïne.

Pour terminer, signalons les essais de CARBONARO (39), en 1927. Il appliqua sur lui-même, à l’aide de petits carrés de papier filtre, des solutions de psicaïne à 2et 5 %. Les papiers étaient maintenus, pendant cinq minutes, sur la voûte du palais et sur la pointe de la langue. Des solutions de cocaïne, aux mêmes titres, étaient essayées comparativement. Dans les deux cas, l’auteur obtint, après une légère sensation cuisante, une anesthésie nette de la région traitée. Cependant la psicaïne produisait une hyperémie faible alors que la cocaïne provoquait une ischémie assez forte. La cocaïne pro-

duisait, d'autre part, une anesthésie plus forte.

D’autres essais furent faits sur la muqueuse nasale. Signalons simplement les essais de SEIFFERT et ANTHON (215). Ces auteurs enduisirent une narine avec une solution de tutocaïne à 5-10, ou 20 gr. %, et l’autre narine avec une solution de cocaïne au même titre. Ils virent que pour la tutocaïne l’anesthésie s’établissait moins rapidement, mais finissait par être aussi intense qu'avec la cocaïne. Pour les deux produits ils observèrent de l’anémie locale et un resserrement des muqueuses. Ils essayèrent même l’action sur la muqueuse nasale irritée, dans un cas de rhinite. Ils appliquèrent cocaïne ou tutocaïne, en solution à 20 %, au maximum du catarrhe, alors que les symptômes (sécrétion très abondante, avec éternuements fréquents et gonflement) étaient très nets. Pour la tutocaïne ils constatèrent une anesthésie plus tardive, mais plus prolongée, qu'avec la cocaïne. L’arrêt de la sécrétion et l’action décongestionnante se produisaient également avec les deux produits. La sensation subjective était même un peu plus agréable pour la tutocaïne que pour la cocaïne.

AO Té ee

B) Action sur le goût et sur Lodorat. — La sensation d’anesthésie à la douleur et au toucher n’est pas le seul symptôme qui traduise l’action des anesthésiques locaux sur la langue.

ANREP (11), Appucco et Mosso (4), comme nous l’avons vu, avaient déjà signalé en dehors de la diminution de sensibilité la suppression des sensations gustatives et particulièrement de la saveur amère.

Ce problème a été étudié depuis par d’autres auteurs :

L. E. Suore (242), 1892, a essayé l’action de la cocaïne sur les diverses qualités du goût, cxprimées par les saveurs à la quinine, à la glycérine, au chlorure de sodium et aux acides. Il a trouvé que ces différentes sortes de sensibilité ne disparaissaient pas en même temps. D’après lui disparaissent successivement : 1° la sensibilité douloureuse, 29° la saveur amère, 3° la saveur sucrée, 4° la saveur salée, 5° la saveur acide et enfin les perceptions tactiles.

Kiesow (121), en 1894, a effectué des recherches quantitatives, en déterminant sur lui-même et sur d’autres personnes les seuils d’action pour la quinine, le sucre, le chlorure de sodium et l’acide chlorhydrique. Trois minutes après application d’une solution de cocaïne à 0,5 % la sensibilité à la quinine etait réduite au cinquantième, la sensibilité au sucre était diminuée de moitié, alors que la saveur salée et la saveur acide n'étaient pas influencées. Après application d’une solution à 2 %, le goût de la quinine était complètement aboli, la sensibilité au sucre et à l’acide était diminuée de 10 fois, et la sensibilité au sel de 4 fois. La saveur salée était donc dans ce cas la moins influencée, ce qui ne s’accorde pas d’une façon absolue avec les résultats trouvés par SHoRE. Cependant les différences individuelles sont telles que les dernières saveurs perçues péuvent fort bien être chez les uns les saveurs acides et chez les autres les saveurs salées. Ces différences individuelles furent spécialement mises en évidence par OHRwWALD (192), en

En raison de ces différences individuelles, les essais quantitatifs, eftectués depuis par plusieurs auteurs, sont, malgré toutes les précautions prises, incapables de donner des résultats vraiment objectifs et exacts. Citons cependant deux de ces essais.

Remarquons qu’ils confirment, pour d’autres corps que la cocaïne, les résultats trouvés par SHORE et KiEsow.

En 1923, ABELIN (1), pour étudier l’activité de la phényléthylamine et de quelques-uns de ses dérivés, appliqua des solutions à 0,5 % sur la langue pendant quatre minutes. Il constata que dans ces conditions les diverses saveurs se trouvaient totalement supprimées : saveur sucrée (essai d’une solution de sucre à 20 %), saveur salée (sel à 10 %), saveur amère (quinine à 2 %), saveur acide (acide tartrique à 2 %). A la fin de l’anesthésie les sensibilités réapparaissaient dans l’ordre suivant : d’abord sensation acide, puis sensation salée, puis, en même temps et plus tardivement, sensations amère et sucrée.

Enfin en 1926, S. B5ORKMANN, GUNNAR WiBErG et C. G. SANTESSON (25),

pour étudier les forces anesthésiques comparées de la cocaïne et de la psicaïne, à différents pH, essayèrent l’action sur le goût. Le sujet, après avoir essuÿé soigneusement sa langue, en trempe le bout dans la solution à essayer, et maintient le contact pendant 1 ou 2 ou 3 ou 5 minutes. Le sujet se rince alors la bouche, et on lui applique, au pinceau, sur le bout de la langue, chacune des quatre solutions suivantes : solution de sacchàrose à 40 %, de chlorure de sodium à 10 %, d'acide sulfurique à 2 %, et de chlorhydrate de quinine à 1 %. Après chaque application le sujet se rince la bouche. Ï est alors facile, en notant exactement les temps, de suivre la marche de l’anesthésie pour chacune des sensations gustatives étudiées : goût sucré, goût salé, goût acide et goût amer. Le sujet ignore quelle substance lui est soumise. On s’arrête dès qu'il reconnaît le goût de la solution présentée. Les auteurs firent les mêmes constatations que ABELIN. Ils constatèrent que la saveur acide revenait très Vite, puis la saveur salée, puis la saveur sucrée et enfin la saveur amère. Ils constatèrent, dans tous les cas, que l’anesthésie due à la psicaïne durait plus longtemps que celle qui était due à la cocaïne, Ils crurent voir en outre que cette supériorité de la psicaïne s’accentuait quand le contact anesthésique était prolongé. Ce fait démontrerait, d’après ces auteurs, que le tartrate de pseudococaïne droite pénètre plus lentement dans la cellule que le chlorhydrate de cocaïne ordinaire.

L'application sur la muqueuse nasale, avec suppression de la sensibilité olfactive, a été peu étudiée. Cette sensibilité est, en effet, assez faible chez les hommes civilisés, et il est assez difficile de différencier ses qualités diverses. Cependant ZWAARDEMAKER (304), 1889, a pu constater que la cocaïne aiguise d’abord le sens de l’odorat (hyperesthésie olfactive) avant de produire une anosmie passagère pour les diverses impressions olfactives suivantes : ammoniaque, acides, musc, asa fœtida, essences diverses. L'auteur a constaté qu'après insufflation d’un demi-centimètre cube de poudre de cocaïne à 20 % la sensibilité olfactive est diminuée de 99 pour 100, un quart d'heure après l’insufflation l’action commence à céder et au bout d’une heure, on ne perçoit plus qu’une diminution légère.

Il ne semble pas qu’on ait songé à utiliser ces phénomènes pour mesurer la valeur anesthésique locale des succédanés de la cocaïne.

c) Action sur les terminaisons nerveuses de la cornée.

x) Essai des anesthésiques solubles dans l’eau. — 1) Action sur la cornée des animaux. L’anesthésie de la cornée, avec suppression du réflexe cornéen, est un des phénomènes les plus typiques, et les plus utilisés, de l’action physiologique des anesthésiques locaux.

Le phénomène anesthésique proprement dit, déjà vu en 1880, par Cou- PARD et BoRDERAU (54), a été mis vraimént en évidence par l’oculiste viennois K. KozLer (131), en 1887. En 1893, E. BERGER (19°), rappelant les travaux de GOLDSCHEIDER, montra que la cocaïne produit, dans la con-

jonctive de l’œil, d’abord l’abolition de la sensation de tact, et seulement ensuite celle de la sensation thermique.

Les phénomènes qui accompagnent l’anesthésie ont été constatés depuis plus longtemps. La vaso-constriction produite par la cocaïne en application sur l’œil avait été constatée par les tout premiers observateurs. La dilatation pupillaire avait été observée pour la première fois sur l’homme par Tscnupr (278), en 1846 (action d’un extrait très concentré de feuilles de coca). MorENo Y Maïz (185), sur la grenouille, SCHROFF (243), ANREP (11), Mosso (188) et CouparD et BORDERAU (54), sur les animaux supérieurs, avaient fait la même constatation. L’exophtalmie avait été observée sur la grenouille par MoRENo Y Maïz (185), sur l’homme par SCHENKL (236) et sur les animaux supérieurs par VULPIAN (287), SCHOLER (241) et Durpurt (65).

Ces phénomènes de vasoconstriction, de dilatation pupillaire et d’exophtalmie, si nets avec la cocaïne, ne se produisent pas de façon aussi intense, ou même font complètement défaut, avec les succédanés de la cocaïne. Les phénomènes anesthésiques, marqués par l’absence de réaction à l’excitation tactile ou douloureuse, nous intéresseront donc beaucoup plus.

L'action sur la cornée a été depuis très longtemps utilisée pour évaluer l’activité anesthésique.

En 1890, Pouzsson (202) étudia quelques dérivés nouveaux de la cocaïne (homoéthylcocaïne... cinnamylcocaïne, isatropylcocaïne), et appliqua des solutions de ces corps sur les yeux de lapin, de chien et de chat. Il constata des différences dans la profondeur et surtout dans la durée de l’anesthésie.

En 1907, MERCK (180) chercha jusqu’à quel point la stérilisation détruisait les solutions de chlorhydrate de cocaïne. Il utilisa pour ceci la cornée du lapin et celle du chien.

Après avoir constaté que les solutions à 2 %, stérilisées, étaient encore’ actives et ne déterminaient pas d'irritation, il chercha si elles n’avaient pas perdu de leur activité. Des solutions chauffées à 1, 0.4, 0.8, 0.2 % furent appliquées sur des yeux de lapin, à raison de 2 gouttes pour chaque œil. Pour les deux premières solutions l’anesthésie était complète ; pour la solution à 0,3 %, il fallait deux instillations ; pour la solution à 0.2 %, il fallait le plus souvent quatre instillations. Des solutions non chauffées furent essayées dans les mêmes conditions. Les trois premières se comportèrent de façon identique. Mais la solution à 0.2 % se montra légèrement plus active, puisque trois instillations suffirent pour donner l’anesthésie complète. MERCK constata donc une diminution, mais très légère, dans l’activité des solutions chauffées. Remarquons que l’auteur n’a pas donné dans sa publication la définition de ce qu’il a appelé « anesthésie complète ».

En 1910, G. Prouanp et L. DrEyrus (196) étudièrent l’anesthésie corñéenne du lapin, en cherchant le moment de disparition du réflexe cornéen 2t le temps nécessaire pour son retour. Ils étudièrent ainsi l’action: de la cocaïne, de la stovaïne, de la tropacocaïne, de l’alypine, de la novocaïne et de la novocaïne adrénaline.

Les auteurs donnent peu de détails sur la technique suivie. Notons, cependant, qu'ils agissent par comparaison, et placent une solution sur un œil, et une solution différente sur l’autre.

En 1912 et 1913, MORGENROTH et GINSBERG (187) étudièrent, sur la cornée du lapin, l’action anesthésique locale des alcaloïdes du quinquina et de leurs dérivés. Ils essayèrent des solutions aqueuses des sels de l’éthylhydrocupréine, de l’hydroquinine, de la quinine, des solutions huileuses de base éthylhydrocupréine, de base cupréine,des solutions aqueuses de chlorhydrates d’isopropyl, d’isoamyl et d’isobutylhydrocupréine. Ils donnèrent les règles à suivre pour obtenir des résultats constants. Après avoir coupé les cils et les poils autour de l’œil du lapin, on emplit de liquide anesthésique le sac formé par la paupière inférieure, et on maintient le sac ainsi rempli pendant une minute avant de remettre le lapin en liberté. On recherche l’anesthésie en touchant fortement la cornée avec une sonde et on voit s’il:y a, ou non, déclanchement du réflexe cornéen. Comme base de comparaison les auteurs recommandèrent de prendre comme équivalentes les concentrations minima, de chacun des anesthésiques, capables de donner l’anesthésie normale, c’est à-dire une « anesthésie complète se PHONE pendant une demi-heure à une heure et demie ».

Enfin, pour éviter les erreurs dues aux variations individuelles des animaux, les auteurs recommandèrent d'effectuer des essais comparatifs sur les deux yeux du même lapin, et de faire un grand nombre d'essais. Ils constatèrent en outre qu'il est très difficile de déterminer les simples diminutions de sensibilité.

De leurs résultats, retenons que des solutions aqueuses, à 20 %, de Chte d’éthylhydrocupréine ou de Chtt d’hydroquinine, sont capables de donner des anesthésies complètes extrêmement longues de 10 et même de 15 jours.

Les sels de quinine se différencient ainsi nettement des véritables anesthésiques locaux, succédanés de la cocaïne, qui se montrent incapables de donner, même à très haute concentration, des anesthésies d’une durée dépassant 1 ou 2 heures.

Les auteurs comparèrent entre elles les concentrations «anesthésiques normales »des-corps qu’ils étudiaient. Ces solutions anesthésiques normales sont : chlorhydrate de quinine à 3 %, chlorhydrates d’hydroquinine et d’éthylhydrocupréine à 1 %, isopropylhydrocupréine à 0,125 %, isobutyl et isoamylhydrocupréine à 0,1 %. Les corps étudiés augmentent donc d’activité en même temps que leur poids moléculaire s’accroît. Nous verrons que, dans le cas des anesthésiques locaux, ce phénomène se retrouve assez régulièrement.

En 1914, Fromnerz (80) étudia l’action des dérivés de la phényluréthane sur la cornée du lapin. Pour cela il introduisit des gouttes de solutions de ces corps dans le sac conjonctival, et, à l’aide d’un crin excitant fort, il détermina la concentration minimum capable de produire l’anesthésie complète, et mesura la durée de cette anesthésie. Il constata que ces concentrations minima actives sont très voisines des concentrations minima

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actives sur la peau de grenouille. Il remarqua qu’il y avait augmentation de valeur anesthésique, et aussi du reste de toxicité, par substitution d’alcoyls supérieurs.

En 1918, SozLMANN (260) étudia la technique de la cornée du lapin.

La méthode qu’il expose donne, d’après lui, des résultats remarquablement uniformes. Il a observé, écrit-il, toujours les points suivants : Le lapin est placé dans une cage étroite, mais confortable, la tête est libre, les cils autour de l’œil sont coupés. Le réflexe cornéen est essayé en touchant la cornée, près du centre, avec la pointe d’un crayon. On pince la paupière inférieure de façon à former une poche et on y introduit la pointe d’un compte-gouttes plein de solution anesthésique. On remplit ainsi le sac | conjonctival et on le maintient plein pendant une minute, puis on retire la pipette et on lâche le lapin. Après dix minutes on essaie le réflexe par une pression légère de la pointe du crayon. Si le réflexe ne se produit pas, on appuie le crayon plusieurs fois contre la cornée, avec une pression modérée, en ayant grand soin de ne pas toucher les paupières niles poils autour de l’œil. Si le réflexe se produit, au premier contact léger, on considère le résultat commnie négatif. Si le réflexe se produit, maïs lentement et après des pressions assez fortes et répétées, le résultat est interprété Comme « anesthésie partielle ». Si le réflexe est absent, on admet qu’il y a « anesthésie complète ». Si au bout de la première période l’anesthésie est absente, ou seulement partielle, on remplit à nouveau le sac de la paupière inférieure, mais cette fois-ci on remet le lapin aussitôt en liberté. Les essais du réflexe et les applications d’anesthésique sont répétées toutes les dix minutes jusqu’à ce qu’on ait fait quatre applications. Quand l’anesthésie est devenue complète, on cesse les applications, mais on continue les essais du réflexe pendant cinquante minutes ou plus longtemps, et on observe le « temps du rétablissement » de la sensibilité normale, complète ou partielle.

SOLLMANN étudia ainsi le Cht€ de cocaïne, la novocaïne, la tropacocaïne, l’alypine, l’holocaïne, la B eucaïne, le chlorure de potassium, le chlorhydrate quinine urée, l’antipyrine. Il classa entre eux ces Corps suivant plusieurs procédés. Il chercha, en premier lieu, la concentration minimum encoré active, et par comparaison avec le chlorhydrate de cocaïne, pris comme unité, il établit le rapport d’efficacité. Ce rapport d’efficacité, par définition 1 pour le chlorhydrate de cocaïne, est de 1/16 pour la novocaïne, de 1/4 pour la tropacocaïne, de 1/4 pour l’alypine, de 1 pour l’holocaïne.

D'autre part, SOLLMANN classa ces corps suivant le temps nécessaire, après anesthésie complète, pour qu’il y ait retour complet de la sensibilité. Il obtint alors un nouvel ordre d’activité, car, dans les conditions des essais, l’excitabilité revient en 10 à 15 minutes pour la cocaïne et la tropacocaïne, en 20 à 30 minutes pour l’alypine, la B eucaïne, l’holocaïne, en 50 minutes pour la novocaïne. Enfin l’auteur, considérant que la concentration n’avait pas une part aussi nette qu’on pouvait s’y attendre sur la rapidité de l’ac-

tion anesthésique, laissa de côté la grandeur des concentrations minima actives. Il classa, cette fois, les corps étudiés en tenant compte uniquement du nombre d’applications faites à dix minutes d’intervalles, nécessaires pour obtenir une anesthésie complète. Il trouva alors le nouvel ordre suivant : tropacocaïne, alypine avec une application, B eucaïne avec une à deux applications, et enfin cocaïne, novocaïne, et holocaïne qui nécessitent deux applications.

On voit, par cet exposé, que SOLLMANN a eu le mérite de donner une technique précise. Pourtant les conclusions qu’il en tire ne sont pas d’une très grande netteté.

On peut reprocher en outre à l’auteur d’effectuer un trop petit nombre d'expériences. Ainsi, pour le chlorhydrate de cocaïne, il ne donne que les résultats de cinq essais dont deux négatifs. Pour la novocaïne, il ne donne que les résultats de quatre essais dont un seul est positif, un autre étant dénommé incomplet, deux autres étant négatifs. Enfin, le temps de dix minutes, choisi par l’auteur, est bien trop long. En dix minutes, comme nous le verrons plus tard, des anesthésies déjà fortes peuvent fort bien avoir le temps de disparaître. Elles passeront donc complètement inaperçues.

L'auteur a vraisemblablement été guidé, pour l'établissement de sa méthode, par les essais de MORGENROTH et GINSBERG. Ces derniers auteurs avaient affaire à des sels de quinine qui peuvent produire des suppressions de sensibilité extrêmement longues. Ils pouvaient donc définir une « anesthésie normale » d’une demi-heure. Mais pour les anesthésiques locaux, du type de la cocaïne, une « anesthésie normale » de 10 minutes est encore trop longue.

En 1918, MacxT (172) étudia l’action anesthésique locale de l’alcool benzylique sur les yeux de lapin et de chien. Il constata que deux minutes après l’application d’une solution à 1 % on pouvait accrocher la cornée avec un forceps ophtalmologique, ou même la toucher avec une pointe, sans produire le réflexe de clignement de l’œil. L’irritation produite était faible.

En 1919, SozLMANN (265) appliqua sa méthode à l’étude de l’alcool benzylique. Il se rendit alors compte que l’action de ce corps est peu prolongée, et il conseilla d’essayer la sensibilité non plus dix minutes, mais une minute seulement, après l’application. Il trouva, en comparant les concentrations minima, que l’alcool benzylique avait une activité presque égale à celle de la cocaïne. Mais contrairement à MAcuxr il signala que la douleur produite était notable.

La même année WicxURA (295) nota que l’eckaïne, en solution à 1 %, produit sur la cornée du lapin une anesthésie nette, sans qu’il y ait trace d’irritation épithéliale ou vasculaire, et SEIKo KUBoTA (136) constata que l’allocaïne, à 1 ou 3 %, produit d’abord une légère irritation de la conjonctive, puis bientôt une anesthésie nette, sans persistance de l’actionirritante.

En 1920 HyorT et KAUFMANN (109) et HyonrT et HaGAn (108), étudiant