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de chlorure de sodium N/8 (0,73%) et les concentrations essayées s’élevaient suivant une série géométrique : 0,25, 0,5, 1, FR 4, 8.

L'auteur donne dans ses tableaux les temps nécessaires pour qu'il y ait paralysie du nerf sciatique, et les temps pendant lesquels la paralysie se maintient. Il donne d’autre part, ce qui lui permet d'établir ses comparaisons, les concentrations minima capables de produire la paralysie motrice

en un temps donné, de 30 à 45 minutes. Il classé ainsi, par ordre d’acti-

vité, les anesthésiques locaux : cocaïne 1, novocaïne 1, tropacocaïne 1, chlorure de potassium 1, alypine 0,75, chlorhydrate quinine urée 0,20, antipyrine 0,12. Il étudie, d’autre part, l'influence de l’alcalinisation et retrouve les phénomènes très favorables signalés par O. Gros. Il étudie enfin l’influence de l’addition d’adrénaline et des sels de potassium et l'influence du mélange de divers anesthésiques locaux.

En 1918, MaAcxT (172) mit en évidence l’action de l’alcool benzylique sur les fibres motrices. Une solution à 1 % paralysait le nerf sciatique d’une grenouille en cinq minutes. Il fallait atteindre une concentration quatre fois plus forte pour obtenir le même résultat sur le sciatique du chien, :

En 1919, Launoy et Fusimort (160) étudièrent un certain nombre de dérivés benzoylés d’amino-alcools, préparés par E.FourNEAU et par Mme Ra- MART-LUcAS. Les uns sont du type de la stovaïne, les autres se rapprochent plutôt de la tropacocaïne. Les auteurs déterminèrent le pouvoir anesthésique sur le sciatique de grenouille, et cherchèrent le temps nécessaire pour obtenir le blocage absolu de toute conductibilité nerveuse. L'application de la solution anesthésique était faite sur une partie du nerf, de 1 em. de longueur environ, comprise entre la portion excitée et le muscle, Comme appareil d’excitation les auteurs employaient le chariot de Du Boïs-REY- MOND, La source électrique était un accumulateur de deux volts. Un signal de MARCEL DESPREz, intercalé dans le circuit primaire, donnait pour le courant secondaire le nombre d’oscillations par minute, Ce nombre était de façon constante égal à 240. La réponse du muscle était normalement fournie avec un courant secondaire de très faible intensité, la position de la bobine induite étant à 40 cm. environ du 0 de la graduation de l’appareil. On estimait la conductivité du nerf comme bloquée, quand le muscle ne répondait plus à une excitation dont l’intensité correspondait à la position de la bobine induite au 0 de la règle de l’appareil. Les auteurs conclurent de leurs essais qu’en règle générale les dérivés des amino-alcools à fonction alcool tertiaire sont doués d’un pouvoir anesthésique supérieur à celui des dérivés de la série à fonction alcool secondaire. Parmi ces alcools tertiaires le maximum de l’action anesthésique est déVolue au dérivé en Cf, c’està-dire à la stovaïne.

En 1919, WicaurA (295) étudia les corps préparés par BRAUN (34) et parmi eux l’eccaïne. Il chércha en premier lieu l’action anesthésique sur le sciatique moteur de grenouille. Sa technique est des plus simples : La solution est appliquée au moyen d’un pinceau sur le nerf libéré, on détermine l'effet par une excitation faradique portée sur le nerf près de

la hanche. Un compare entre elles les actions produites par l’eccaïne, et par la cocaïne ou la novocaïne, à la même concentration. L’excitation est produite au moyen d’un chariot de Du Bois-REYMoND, dont on fait varier l'intensité comme d'habitude. L'auteur mit ainsi en évidence l’action plus rapide produite par l’eccaïne.

La même année, KugorA (136) étudia l’action pharmacologique de l’allocaïne S. Une solution à 1 % paralyse‘la conductibilité du nerf sciatique de grenouille. La paralysie des fibres sensitives se produit plus vite et avec des doses plus faibles que celle des fibres motrices.

En 1920, CaNo et RANEDo (38) étudièrent l’influence qu’exerce sur l’action anesthésique des amino-alcools éthérifiés la substitution de radicaux acides divers au radical benzoyl ordinairement combiné. Les auteurs substituèrent ainsi au radical benzoyl de la stovaïne de nombreux autres radicaux acides, soit de la série grasse, soit de la série cyclique, et mesurèrent les pouvoirs anesthésiques. Ils employèrent -pour cela l’essai ordinaire sur le nerf moteur avec excitation à l’appareil d’induction, agtion de la solution anesthésique entre la partie excitée et le muscle, et enregistrement graphique des contractions musculaires. Les valeurs anesthésiques étaient obtenues par comparaison des temps nécessaires pour qu’il y ait soit commencement d’anesthésie, soit paralysie totale.

De ces expériences les auteurs tirèrent les conclusions suivantes :

L'action anesthésique ne dépend pas du caractère particulier du radical acide, elle dépend plutôt du poids moléculaire de ce radical. Les propriétés anesthésiques augmentent, en effet, en même temps que le poids moléculaire de l’acide. Il y a pourtant une limite à cet accroissement d'activité, ainsi, dans la série grasse, l’acide undécilénique (en C") s’est montré très actif, alors que les acides d’un poids moléculaire plus grand n’ont donné qu'une activité plus faible.

En 1920, HIRSCHFELDER, LUNDHOLM, NoRRGAARD (107) étudièrent sur le nerf moteur de grenouille les pouvoirs anesthésiques de la saligénine et d’autres phénylcarbinols. Ils appliquèrent directement sur le nerf des émulsions des corps à étudier.

En 1921, BoNAR et SOLLMANN (26) essayèrent sur le sciatique de grenouille l’action de corps nouveaux. Ils employèrent très exactement la méthode décrite par SOLLMANN (257), en 1918, et comparèrent ces corps à

la cocaïne et à la novocaïne. Les résultats trouvés furent les suivants : cocaïne 1, novocaïne 1, chlorhydrates de diéthylaminopropyldiphénylaminocarbinol 2, de paraaminobenzoyldibutylaminoéthanol 1, et de paraaminobenzoyldinormalbutylaminopropanol (butyne) 8.

En 1922 MIGuEL OZORIO DE ALMEIDA (7) effectua une série d'expériences pour voir si vraiment la section physiologique du nerf était faite par la novocaïne, comme elle est faite par la cocaïne. En effet, si pour un certain nombre d’auteurs la novocaïne supprime la conductibilité nerveuse de la fibre elle-même, pour d’autres auteurs, FULTON (83) par exemple, la novocaïne ne serait simplement qu’une sorte de curare. Les troncs nerveux, simples

TELE Sy (NN

fibres conductrices sans noyaux, échapperaient à l’influence de la novocaïne, et cette substance n’agirait que sur les terminaisons nerveuses sensitives ou motrices. Après avoir passé en revue les causes d'erreurs qui ont pu venir troubler certaines expériences, après avoir, en particulier, insisté sur le danger d’excitations trop fortes par les courants faradiques (effets unipolaires et excitations anormales), MIGUEL OZORIO DE ALMEIDA eXposa les essais nombreux qu’il a effectués :

Une préparation neuro-musculaire de grenouilles, Leptodactylus ocellatus, animal commun du Brésil, était placée sur un petit appareil spécial, à l’intérieur d’une chambre humide de température connue et variable. La partie moyenne du nerf pouvait être enveloppée d’ouate imbibée de solution anesthésique. Deux paires d’électrodes soulevaient le nerf, l’une était placée entre la région anesthésiée et le muscle, l’autre se trouvait au delà de cette région. On pouvait faire les excitations tantôt par des courants faradiques, tantôt par des courants galvaniques. Les courants faradiques étaient fournis par un petit chariot de pu Bois-REYMOND. Les courants galvaniques étaient réglés dans leur intensité par un monocorde de pu Bois-REYMOND.

En employant en même temps les deux préparations neuro-musculaires de la même grenouille, on pouvait faire des expériences comparatives sur les titres des solutions, la nature du solvant, etc. Après avoir cherché, pour

-les courants faradiques, l’intensité à partir de laquelle se produisaient les

effets unipolaires, à excitations anormales, l’auteur s’imposa l’obligation de rester au-dessous de ces intensités. L'auteur chercha donc, pour ces intensités normales, le temps nécessaire pour qu’il y ait section physiologique et le temps nécessaire pour qu’il y ait récupération de la conductibilité après lavage. Il employa des solutions de novocaïne de 0,5 à 15 % et utilisa des solutions soit dans l’eau, soit dans le sérum physiologique. Il constata que presque toujours, en un temps plus ou moins long, se produisait la section

physiologique complète du nerf. Il fit en outre quelques remarques sur

l’importance du titre de la solution, de son âge et de la température de l’essai. Enfin, reprenant les expériences de FRANÇoISs FRANK (75) et de Dixon (61), l’auteur essaya l’action de la novocaïne et de la stovaïne sur le pneumogastrique du chien et sur celui du lapin. Il constata que ces deux corps, tout comme la cocaïne, ont le pouvoir de couper physiologiquement les nerfs pneumogastriques et d’interrompre ainsi, d’une manière complète, la conduction de toutes les excitations soit d’origine pulmonaire, soit d’aboutissement cardiaque.

Pour terminer l’examen des essais effectués sur le nerf moteur, signalons encore quelques travaux. En 1926 BI30RKMANN, WIBERG et SANTESSON (25) utilisèrent le nerf sciatique de la grenouille pour comparer psicaïne et cocaïne à différents pH. En 1927 STEIDLE (266) employa sur le nerf moteur la technique de ZorN (303) et étudia l’influence de l’éthérification par le 2 thénoyl. La même année CARBONARO (39) montra que la psicaïne et la cocaïne possèdent, sur les fibres nerveuses motrices, une action sensible-

ment égale. Enfin en 1929 BŒHMINGHAUS et KOCHMANN (25°) étudièrent comparativement l’action des anesthésiques locaux sur les nerfs moteurs et sensitifs et obtinrent des résultats intéressants que nous examinerons plus tard.

B) Action sur les nerfs sensitifs. — L’action anesthésique sur les fibres nerveuses sensitives a été relativement peu étudiée. Ceci s’explique par la difficulté assez grande de l’expérimentation qui oblige à suivre l’action des anesthésiques non plus sur le mouvement d’un muscle mû directement par excitation de son Merf, mais sur un mouvement réflexe, indirectement transmis, et par ce fait même plus délicat et plus irrégulier,

En 1904 CarL Pororsky (199), sous la direction de BIBERFELD (22), désirant étudier des corps préparés par EInHoRN et HEINZ, corps du reste: insolubles : orthoforme et néo-orthoforme, proposa d'étudier l’activité de ces substances sur le nerf sensitif dénudé. Il utilisa pour ceci le lapin et le chien, et employa la méthode suivante imitée de FILEHNE (71): Le sciatique était isolé, et on cherchait, à l’aide du chariot d’induction, l'intensité pour laquelle l’animal commençait à montrer des’ signes de douleur. On appliquait alors l’anesthésique en substance sur le tronc nerveux et on cherchait, à intervalles réguliers de cinq minutes, de combien il fallait rapprocher les bobines pour déclancher de nouveau les phénomènes douloureux. On notait aussi le temps au bout duquel se produisait l’anesthésie complète. L'auteur démontra ainsi que la plupart des corps étudiés (orthoforme et néoorthoforme, holocaïne et dérivés, benzamidine...) étaient fortement irritants, et par conséquent peu utilisables en pratique. PoToTsKY pensait que ce pouvoir irritant était dû à la présence dans le noyau benzénique d’un groupement atomique OH, soit libre, soit éthérifié.

En 1910, PrquaAnD et DrEvFus (196) montrèrent que l’imprégnation du nerf sciatique de grenouille par des solutions de novocaïne aboutissait à l’abolition des réflexes normalement produits par excitation de la patte.

En 1914, FROMHERZ (80) appliqua la méthode d’essai sur les fibres nerveuses sensitives à l’étude des dérivés de la phényluréthane. Il utilisait le lapin anesthésié à la morphine. Il isolait le sciatique et cherchait par excitation faradique périphérique à produire une contraction réflexe. Puis il déterminait la concentration du toxique, juste capable, par contact du nerf, de supprimer la transmission de l’excitation. Ayant isolé les deux sciatiques il agissait sur l’un avec le produit à étudier, sur l’autre avec une solution de novocaïne servant de témoin,

Contrairement à Porotsky, l’auteur ne tint pas compte du facteur temps. Il pensa en effet que le temps nécessaire pour ralentir ou interrompre le courant nerveux était sujet, même avec des solutions équivalentes, à de grandes variations dues à des causes non contrôlables, Il se borna donc à déterminer et à comparer les concentrations actives les plus basses, Rap-

cure. Pro

pelons que les résultats trouvés par cet auteur, dès 1914, lui permirent de classer les anesthésiques locaux en anesthésiques de surface très actifs sur la cornée et la peau de grenouille, et en anesthésiques de conduction très actifs sur les troncs nerveux.

Plus tard, SrormM van LœŒuwen et VerzaR (267) utilisèrent le sciatique du lapin et du chat. Après avoir isolé ce nerf sous anesthésie, ils décérébrèrent l’animal et pratiquèrent la respiration artificielle. Ils se servirent du chariot d’induction pour obtenir le réflexe d’allongement de la patte opposée, et mesurèrent, avant et après l’action de l’anesthésique, l’excitabilité du nerf sensitif par la distance qui sépare les bobines.

En 1918, SoLLMANN (258) choisit la grenouille comme animal d’expérience et proposa la méthode suivante : on décapite l’animal en laissant intacte la mâchoire inférieure, et après ouverture de l’abdomen on enlève les viscères. On place ensuite dans la cavité, au contact des plexus nerveux se rendant aux jambes, un fragment de coton imbibé très largement de solution anesthésique. Après une durée déterminée de contact, on suspend la grenouille par la mâchoire inférieure et on plonge, pendant une minute, l’une des pattes dans une solution d’acide chlorhydrique N/10 et on cherche si le réflexe croisé, mouvement de l’autre patte, a été aboli. Après abolition du réflexe, on vérifie par excitation électrique des filets nerveux de la patte réflexe que l’activité motrice n’est pas supprimée. Si cette activité persiste on admet que la suppression du réflexe tient bien à l’abolition de la conduction sensible, Cependant il ne faut pas, dans cet essai,dépasser une durée de contact anesthésique de trente minutes. En effet, après ce temps, la paralysie réflexe peut être due non plus seulement à l’action sur les fibres nerveuses sensitives, mais aussi à l’action sur les centres nerveux médullaires qui servent à la transmission de l’excitation.

SOLLMANN étudia par cette méthode l'efficacité relative des principaux anesthésiques locaux. Il compara d’une part les temps qui, à concentrations anesthésiques égales, sont nécessaires pour qu’il y ait paralysie sensitive complète, et d’autre part les concentrations qui produisent la paralysie des fibres sensitives dans un temps donné. Par ce dernier procédé il établit les rapports d'efficacité suivants : chlorhydrate de cocaïne 1, novocaïne 1, tropacocaïne 1, alypine 1/2, chlorure de potassium 1/2, chlorhydrate de quinine urée 1/8, et antipyrine 1/32. Il étudia aussi l'influence de l’addition aux anesthésiques locaux d’alcali, d’épinéphrine et de sels de potassium, et l'influence de mélanges d’anesthésiques locaux.

En 1918, MacxT (172) utilisa le nerf sensitif pour étudier le pouvoir anesthésique local de l’alcool benzylique. Il employa la méthode de SOLL- MANN (258) et montra que la solution à 1 % bloquait complètement, en quelques minutes, la conduction sensitive du sciatique de grenouille. Il étudia aussi l’action sur le sciatique du chien par la méthode de Dixon (61) : après avoir placé une compresse de gaze imbibée d’une solution d’alcool benzylique à 1 % sur le sciatique isolé, il constata qu’une stimulation du nerf, périphérique par rapport à l'endroit traité, ne produisait aucun

LE TT Vpn

changement dans la courbe de pression sanguine ; la conduction sensible était donc bien paralysée.

En 1919, WicnurA (295) essaya l’eckaïne et d’autres corps voisins sur les fibres sensitives du sciatique de lapin. Il détermina l’intensité du courant faradique juste capable de produire une contraction réflexe, puis il imbiba l’endroit excité avec une solution d’eckaïne et suivit, à des intervalles de temps égaux, la diminution de l’excitabilité. Il effectua des expériences comparatives avec la cocaïne sur l’autre nerf. Il constata, comme les autres auteurs, que les fibres sensitives sont anesthésiées plus vite que les fibres motrices.

La même année, KuBorA (136) essaya l’action de l’allocaïne S. Après avoir coupé le sciatique d’une grenouille réflexe près du genou, il plaça sur ce nerf un petit tampon de coton trempé dans l’anesthésique et constata, au bout de trois à sept minutes, que les stimulations périphériques ne donnaient plus de réflexes. !

En 1920, HIRSCHFELDER, LUNDHOLM, NoORRGAARD (107) étudièrent l’action anesthésique de la saligénine et d’autres phénylcarbinols sur les fibres sensitives du sciatique de grenouille. Ils appliquèrent les solutions émulsionnées sur le nerf isolé et cherchèrent la persistance ou la disparition du réflexe de l’autre patte, en plongeant la patte traitée par l’anesthésique dans une solution acide.

En 1922, BonAR et SOLLMANN (26) employèrent la technique de Sorz- MANN pour l'étude de trois composés nouveaux. Ils trouvèrent que ces corps présentent les rapports d’efficacité suivants : chlôrhydrate de cocaïne 1, novocaïne 0,5, chlorhydrate de diéthylaminopropyldiphénylaminocarbinol 0,25, chlorhydrate d’aminobenzoyldibutylaminoéthanol 2, et chlorhydrate d’aminobenzoyldibutylaminopropanol (butyne), 2.

En 1922, FromMHERrz (81), pour étudier les éthers mixtes d’acide carbonique, renonça à employer le lapin. Il reprit la méthode de SOLLMANN (258) et constata qu’elle avait l’inconvénient de ne pouvoir permettre la comparaison de deux composés sur les deux côtés du même animal. Il modifia donc cette méthode en appliquant la solution anesthésique non plus sur les plexus, à la sortie des racines rachidiennes, maïs plus bas sur le nerf sciatique lui-même, à la partie haute de la cuisse. Il put ainsi, comme il l’avait fait du reste sur le lapin, comparer dans une seule expérience l’activité de deux anesthésiques, l’un sur le nerf droit, l’autre sur le nerf gauche. Il produisit l’excitation, pour déclancher le réflexe, de la patte traitée, soit par immersion de cette patte dans un acide dilué (acide acétique à 2 %), soit par pincement. Il n’attribua aucune valeur au retard ou à la prolongation du réflexe et se borna à rechercher la dose qui produisait son abolition complète. Après avoir vérifié, par excitation de la patte dans sa partie haute, que la conduction motrice était bien intacte, il procéda au lavage du nerf et observa le retour de la conductibilité sensitive.

FROMHERZ remarqua que les grenouilles étaient plus sensibles pendant l’époque du frai, en avril. Il remarqua d’autre part que dans cer-

tains cas les deux sciatiques ne réagissaient pas de façon comparable. Il conseilla donc d'effectuer plusieurs essais pour une même solution, sur des grenouilles différentes, ou même sur une même grenouille, après lavage prolongé des nerfs au liquide de RINGER. Dans ce dernier cas, il fallait : cependant tenir compte du fait que la grenouille devenait, au cours des essais successifs, de plus en plus sensible. Pour éviter l’influence de l’alcali, il recommanda d'employer des solutions neutralisées, et pour éliminer l’action possible des sels de potassium il utilisa, pour solubiliser ses produits, une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Par cette méthode l’auteur étudia de nombreux corps nouveaux. Il montra aussi que la cocaïne et la novocaïne sont sur le tronc nerveux sensitif sensiblement de force égale.

En 1923, GRAF (91) chercha les relations qui existent entre la constitution chimique et le pouvoir anesthésique local des éthers leucinoliques N alcoylés de l’acide paraaminobenzoïque, il employa, comme nous l’avons vu, l’essai sur la cornée du lapin, l'essai sur la peau de grenouille, et aussi l’essai suivant sur le nerf sciatique sensitif de grenouille :

Pour ce dernier essai, l’auteur décapita l’animal (Rana lemporaria) et isola le nerf. Il chercha l’excitabilité sensitive, avant et après action de l’anesthésique, par des excitations faradiques, par une pression forte, et aussi par contact acide. Il considérait l'expérience comme positive quand l'introduction de la patte, traitée, dans l’acide acétique à 3 % produisait le mouvement de la patte opposée au bout de cinq secondes au plus. Il compara entre eux les temps d'action de solutions aux mêmes titres.

GRAF utilisa aussi le sciatique de lapin. Après avoir endormi l’animal au somnifène et préparé le nerf, il détermina l’excitabilité au courant faradique, avant et après action anesthésique. Il tint compte pour cela, d’une part du temps de blocage, et d'autre part de la distance dont il fallait rapprocher les rouleaux pour obtenir une même réponse. Il montra ainsi que le chlorhydrate de l’éther N diéthyl leucinolique (L. a.e) possède sur les fibres sensitives une activité anesthésique environ deux fois plus forte que celle de la novocaïne.

En. 1924, GoTTLiEB (89) essaya l’action des isomères de la cocaïne sur le sciatique de grenouille. Il utilisa le procédé de FRoOMHERZ (81), en tenant compte de toutes les remarques faites par cet auteur. Il résulte de ses essais que la pseudococaïne droite est, sur le nerf sensitif, plus active que tous les autres isomères optiques et stéréochimiques y compris la cocaïne des feuilles. Ces corps s’ordonnent de la façon suivante, par ordre d’activité décroissante : d pseudococaïne, dl pseudococaïne, 1 cocaïne et dl cocaïne. La d pseudococaïne est sensiblement deux fois plus active que la cocaïne des feuilles ou 1 cocaïne.

En 1925, ScamiTz et LŒVENHARDT (239) étudièrent les propriétés anesthésiques locales de la novocaïne, de la butyne et de l’isocaïne, corps de la même famille, et comparèrent leur activité à celle de la cocaïne.

Ils employèrent sur le lapin une méthode non encore utilisée : « On

OR

änesthésie l’animal, on place une canulé dans la trachéé, ét on maintient uñe anesthésie légère et constante, par respiration artificielle, en faisant passer l’air dans un flacon d’éther. On isole le nerf sciatique sur toute ‘sa longueur, et on le coupe, après ligature périphérique, de façon que le bout central soit aussi long que possible. On enregistre ensuite les mouvements respiratoires ét on détermine le courant faradique minimüm encore capable, par extitation sensitive du sciatique, de produire uñ changement dans la respiration. Ceci fait, on immerge le bout central du nerf dans une solution anesthésique pendant un temps déterminé, üne minute éxactement. Après un temps de repos égal, on porte de nouveau une excitation, et on voit si le rythme respiratoire est encoré modifié. On adniet qu'il y a anesthésie complète s’il n’y a plus d’effet sur la respiration, ét si une Stimulation portée au-dessus de la partie traitée produit encore la réaction normale. En comparant les concentrations limités de chaque äanesthésique les auteurs peuvent donc comparer léur valeur. Ils recommandent d’effectuer des essais comparatifs sur les deux nerfs du lapin.

ScHMITZ et LŒVENHARDT trouvèrent par cette méthode que d’isocaïne (chiorhydraté du paraaminobenzoyldiisopropylaminoéthanol) est aussi activé que la novocaïne (chlorhydrate du paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol) et que ces deux corps sont nettement plus actifs que la butyne (chlorhyädraté du paraaminobenzoyldibutÿylnormalaminopropanol) et que la cocaïne:

En 1927, STEIDLE (266) étudia l’activité de ses dérivés thiophéniques sur le sciatique sénsitif de grenouille. Il utilisa dans ce but la méthode de FromMHErz (81).

La même année CARBONARO (39) essaya l’action de la psicaïne et celle de la cocaïne sur le sciatique sensitif de grenouille. Il déclancha le réflexe par pincements ou par contact acide. Il admit l’égalité d’action entre la cocaïne et la psicaïne.

En 1928, Kocamanx et BŒHMINGHAUS (126) réprirent ces essais. Ils firent une critique très serrée et très juste des expériences de certains de leurs prédécesseurs. Ils insistèrent notamment sut là nécessité d’abandonner l’étude du réflexe direct pour n’étudier que le réflexe croisé, qui seul perrét d'agir sur le nerf sensitif sans agir en même temps sur le nerf moteur. Ïls proposèrent, comme l’avaient déjà fait, du reste, d’autres auteurs, de remplacer les excitations mal définiés (immersions en solutions acides, pincements..…) par des excitations faradiques graduéés. Îls donnèrent une technique détaillée, insistant sur les précautions à preñdre (chambre humide, température basse) pour conserver longtemps (12 et 24 heures) l’excitabilité de la préparation. Ils présentëérent ainsi une méthôde bien étudiée capable, autant du moins que le permet l’usage du chariot du bu Bors- REYMOND, dé donner des résultats quantitatifs.

En 1929, BœhmiNGHaus ét KOGHMANN (25) appliqüerent cette méthode. Ils compäatérent l’action des anesthésiques lotaux Sur lés fibres sensitives à leur action sur les fibres motrices, l’uné et l’autre action s’exerçant sur

La

agi

le nerf sciatique, mixte, de grenouille, et pouvant être suivie par dés excitations faradiques graduées. Pour éliminer l’inflüence du temps, ét ne pas avoir à tenir compte de là rapidité plüs ou moins grande de pénétra= tion suivant les substances, et suivant la nature et la répartition des fibres nerveuses, les auteurs cherchèrent la dose d’anésthésique limite capable de päaralyser les fibres sensitives et les fibres motrices après action pro: longée pendant 12 ou 24 heures. à

De ces expériences les auteurs tirent lés conclusions suivantes :

Le réflexe est supprimé, généralement, à des concentrations añesthésiques plus faibles que celles qui suppriment la contraction musculaire directe. De même, en général, la suppression du réflexe se produit plus tôt que la paralysie des nerfs moteurs. On peut doné dire que les nérfs sensitifs et moteurs présentent vis-à-vis des anesthésiques locaux une sensibilité différente et que les premiers sont généralement plus sensibles. Mais les auteurs remarquent, à la suite de SANTESSON, que la stovaïne, par exemple, n’est guère plus active sur le nerf sensitif que sur le nerf moteur et qu’elle agit plus rapidement sur ce dernier. On peut donc ajouter que les nerfs sensitifs et moteurs, qui réagissent de façon différente, réagissent en outre de façon non parallèle, de telle sorte qu’il n’est pas possible de conclure de l'action sur le nerf moteur à l’action sur le ñerf sensitif, et réciproquement.

Nous verrons plus loin que ces conclusions s’accordent parfaitement avec nos résultats ; nous avons même publié ces constatations avant les deux auteurs allemands (215). Pourtant nous ne soñmes pas d’accord en tous points avec BŒHMINGHAUS et KocHMANN. Nous aurons l’occasion plus loin, à propos de la psicaïne et de la stovaïne, d'examiner en détails certains des résultats trouvés par ces auteurs. Nous pouvons cependänt, dès maintenant, faire les remarques suivantes. Il est, à notre avis, assez peu logique de choisir, comme temps d’action, des temps aussi longs que 12 et 24 heures, puisque dans la pratique clinique l’anesthésie doit être produite en quelques minutes. Il nous semble d’autre part assez dangereux, malgré toutes les précautions prises, de maintenir en expérience, pendant d’aussi longs temps, des préparations aussi altérables que des nerfs moteurs et sensitifs isolés. Il n’est enfin pas exact de penser qu'une expérience anesthésique pure puisse être prolongée pendant 12 ou 24 heures sans modifications. En effet, nous verrons plus loin qu’en suivant minute par minute l’influence anesthésique sur l’excitabilité nerveuse, mesurée par ses deux paramètres, rhéobase et chronaxie, on assiste en quelques dizaines de minutes, et avec des concentrations voisines de celles qu’éemploient les auteurs allemands, à des variations très importantes de l’état des nerfs, moteur ou sensitif. On assiste d’abord à la production du phénomène anesthésique (élévation rapide de la rhéobase, abaissement de la chronaxie), puis, généralement avant uñé heure, il se produit un phénomène secondaire, marqué par des variations en sens inverse (stabilisation, puis hausse de la chronaxie, stabilisation de la rhéobase et même, dans certains cas; tendance à la baisse de la rhéobase). On peut donc penser que le phénomène étudié au bout

M GA ee

de la 12° heure, produit par des concentrations aussi fortes }, n’est plus le phénomène anesthésique pur. Des actions secondaires (fatigue, action plus spécialement toxique...) sont venues modifier, transformer, ou supprimer le phénomène qui nous intéresse. Il nous semble donc assez regrettable que les auteurs aient cru devoir choisir des temps: d’action aussi longs et n'aient pas profité de la bonne mise au point de leurs techniques pour suivre, à des intervalles plus rapprochés, et particulièrement dans les premières heures, l’évolution du phénomène anesthésique. ;

Enfin KocamaAnN et LypiNG (128), sur les conseils de O. Gros, reprirent ces essais, en tamponnant, à pH 7, (mono et diphosphate de soude) les solutions anesthésiques faites dans du liquide de RINGER, toutes les autres conditions expérimentales étaient maintenues. Ils trouvèrent dans ces conditions des résultats très voisins de ceux qu’ils avaient trouvés avec les solutions d’anesthésiques faites dans du liquide de RINGER sans bicarbonate.

e) Anesthésie rachidienne.

L'idée d’injecter une substance analgésiante dans le canal vertébral revient à CORNING (52). Cet auteur, en 1885, fit des injections lombaires de chlorhydrate de cocaïne à des chiens et observa au bout de quelques minutes des troubles sensitifs et moteurs du train postérieur.

B1er (23), en 1899, appliqua le premier ce procedé sur l’homme, et pensa à mettre au service de la chirurgie l’anesthésie ainsi produite. Depuis, la technique de l’anesthésie rachidienne a été sans cesse perfectionnée. Elle représente à l’heure actuelle un des emplois les plus courants des anesthésiques locaux ?. |

Il était donc naturel de penser à utiliser cette méthode pour comparer entre elles les forces anesthésiques des corps nouveaux. Peu de pharmacologistes, cependant, ont utilisé l’anesthésie rachidienne. Peut-être doit-on attribuer ce fait à la difficulté assez grande de réaliser cette technique sur les animaux, et aux dangers incontestables que ferait courir à l’homme l’injection lombaire de corps à propriétés inconnues ? L’essai d’un corps par

1. Les concentrations employées par BŒHMINGHAUS et KOCHMANN pour obtenir la paralysie en 12 heures sont :

Pour le nerf moteur : cocaïne 0,05 %, stovaïne 0,01 %, tutocaïne 0,025 %, alypine 0,05 %, novocaïne 0,075 %, psicaïne 0,25 9%...

Pour le nerf sensitif : cocaïne 0,01 %, stovaïne 0,0075 %, tutocaine 0,0075 %, alypine 0,0075 %, novocaïne 0,05 %, psicaïne 0,01 %.

Les concentrations que j’ai employées, et qui m'ont permis de constater, généralement en moins d’une heure, la modification du phénomène anesthésique, sont données plus loin, à la page 179. s

2. On pouvait se demander si les anesthésiques locaux injectés dans le canal rachidien n’atteignaient pas les centres médullaires en même temps que les nerfs. Un certain nombre de recherches ont porté sur ce point particulier. I1 semble résulter de ces essais, et particulièrement de'ceux de A. VALENTI (279), sur le chien, que la cocaïne à peu d'influence sur la moelle. T’anesthésie serait due presque exclusivement à l’action sur les origines des nerfs spinaux.

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cette technique est presque toujours le fait du chirurgien, quand une assez longue expérience a démontré le peu de toxicité du corps nouveau.

Nous pouvons citer pourtant quelques essais de laboratoire, effectués dans ces dernières années.

Vers 1917, GRIMALDI (93) essaya sur le chien, par la méthode de la ponction dorsale préconisée par JONNESKU, l’action de la tropacocaïne, de la novocaïne et de l’alypine.

En 1919, CaARL VŒGTLIN et LIVINGSTON (286) essayèrent sur le chien l’action de solutions d’alcool benzylique dans l’eau physiologique. Ils trouvèrent cette action très analogue à celle que produisent les corps de la série cocaïnique. On sait que ces corps produisent tout d’abord des troubles sensitifs (disparition de la sensibilité à la douleur, puis de la sensibilité au tact, enfin de la sensibilité à la température) et que la paralysie motrice ne se produit qu’en dernier lieu.

Les auteurs eurent, en outre, l’idée d’injecter l’alcoo! benzylique en solution dans l’huile d'olive. Ces solutions huileuses présentèrent, d’après eux, l’avantage de ne pas diffuser vers le haut. Ils essayèrent encore, et avec succès, l’anesthésie spinale chez le singe normal.

SEIKO KUBOTA (136), la même année, essaya sur le lapin la valeur anesthésique, en injection rachidienne, de l’allocaïne S. Après avoir fixé un lapin sur une planchette, il lui injecta 0 cc. 3 d’une solution d’allocaïne à 0,5 ou 1 %, en passant entre la 5€ et la 6€ vertèbre sacrée. Il constata que le train postérieur était rapidement paralysé. Cette paralysie se prolongeait pendant une à trois heures. L’auteur ne remarqua aucune action nocive.

Enfin, en 1927, CARBONARO (39) essaya l’action de la psicaïne en injection lombaire sur le chien. Cetie substance, en solution physiologique, était injectée en passant entre les dernières vertèbres lombaires. Une quantité de un centigramme injectée à un chien de 7 kilogs provoqua presque immédiatement la paralysie du train postérieur et une anesthésie complète, limitée aux membres postérieurs et au bassin, qui dura de 20 à 30 minutes.

f) Anesthésies chirurgicales.

La littérature chirurgicale est très riche en publications purement cliniques sur la valeur de tel ou tel produit anesthésique. Presque toujours ces observations ne font que confirmer les essais de laboratoire et consacrent par l’épreuve pratique finale, sur l’homme, les données fournies par les essais sur animaux. Nous avons voulu dans ce travail étudier spécialement les techniques de laboratoire qui permettent d'éliminer les produits dangereux, et peuvent seules guider avec précision l’œuvre de synthèse chimique. Nous ne passerons donc pas en revue les publications purement chirurgicales faites sur ce sujet.

Cependant, certains de ces travaux cliniques ont été faits dans un but très voisin du nôtre. Les auteurs, choisissant des opérations chirurgicales particulières, ont pu diviser en deux parties semblables le champ à anesthé-

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sier et ont pu agir par comparaison avec deux solutions différentes. Les résultats apportés par ces auteurs ont donc une véritable valeur comparative. Nous allons citer quelques-uns de ces essais, particulièrement typiques.

En 1904, CHapur (48), pour se rendre compte du pouvoir analgésique de” la stovaïne et le comparer à celui de la cocaïne, fit, dans deux cas (ablation d’üne balle dans le bras, et incision d’abcès sous-deltoïdien), l’anesthésie de la ligne d’incision pour une moitié à la cocaïne à 1/200 et pour l’autre moitié à la stovaïne au même titre. Il constata que l’analgésie était absolument identique sur toute la longueur de l'incision.Il utilisa donc systématiquement la stovaïne à 1 pour 200 et obtint toujours une anesthésie parfaite.

En 1910, G. PIQuAND et L. DREYFUS (196), tous deux élèves du professeur REcLUS, utilisèrent les méthodes préconisées par ce dernier dès 1904 (210), et complétèrent ainsi les constatations qu'ils avaient faites au laboratoire (essais sur le sciatique de grenouille et sur la cornée du lapin, injections intradermiques au lapin) par des observations cliniques.

lis constatèrent qu’il était très délicat de comparer l'efficacité des anesthésiques en se basant sur l'interrogation des malades. Aussi, pour éliminer autant que possible les grandes différences de sensibilité qui existent entre les divers individus et les diverses régions, ils eurent l’idée, au cours de résections étendues de varices du membre inférieur, d'employer sur la moitié la plus basse de la région opératoire un anesthésiqueé connu, par cxemple la cocaïne, et sur la moitié supérieure l’anesthésique à comparer. Ils notèrent soigneusement au cours de l'intervention toutes les sensations accusées par le malade. Ils firent ainsi un certain nombre d’études comparatives pour la cocaïne, la stovaïne et la novocaïne.

D'après leurs recherches, la cocaïne paraît être le plus puissant des anesthésiques locaux. Avec la solution à 1 pour 200, conseillée par RECLUS, on obtient facilement une suppression complète de toute douleur ; l’anesthésie apparaît au bout de deux à trois minutes et persiste en moyenne de 50 à 60 minutes, temps suffisant pour exécuter la plupart des opérations. Avec une solution plus concentrée (1 pour 100) l’anesthésie apparaît presque immédiatement et dure plus longtemps, 80 à 90 minutes. Avec une solution moins concentrée (1 pour 400) l’añesthésie n’apparaît qu’au bout de six à sept minutes, est souvent très incomplète, et ne dure guère plus de 20 à 30 minutes. Les solutions très diluées, préconisées par ScHLEICH (237), ont un pouvoir anesthésique presque nul. Si on fait une incision sur un trajet cutané, injecté mi-partie avec une solution de cocaïne à 1 pour 200, mi-partie avec une solution à 1 pour 1.000, le patient crie dès que le bistouri passe de la première Zone à la seconde.

La stovaïne paraît posséder une puissance anesthésique inférieure à celle de la cocaïne. Une solution de stovaïne à 0 gr. 75 % posséderait un pouvoir anesthésique équivalent à celui d’une solution de cocaïne à 0 gr. 50 %,. Notons que pour éviter la phase douloureuse qui se produit pendant l’injection de la stovaïne et pour hâter l’établissement de l’anes-.

thésie, les auteurs utilisèrent des solutions de stovaïne préparées, non plus dans l’eau, mais dans le sérum physiologique. Nous savons que, dans le même but,et pour augmenter le degré et la durée de l’anesthésie, BILLON

avait proposé d'employer soit des solutions alcoolisées de stovaïne, soit des mélanges de cocaïne et de stovaïne.

La novocaïne possède d’après les auteurs un pôuvoir anesthésique supérieur à celui de la stovaïne et presque égal à celui de la cocaïne. Douioureuse en solution dans l’eau distillée, ellé n’est plus douloureuse dans le sérum physiologique.

Les auteurs étudièrent, en outre, l'influence de l’addition d’adrénaline à la cocaïne, à la novocaïne et à la stovaïne. Ils trouvèrent que cette addition, au moins pour les deux premiers corps, augmente nettement la durée de l’anesthésie. Ils étudièrent encore d’autres anesthésiques locaux : alypine, tropacocaïne, eucaïne ff. Pour eux les valeurs anesthésiques de ces corps se rapprochent soit de celle de la novocaïne (alypine), soit de celle de la stovaïne (tropacocaïne et eucaïne f).

On voit donc que les deux auteurs, sans arriver cependant à des résultats très précis, réussirent à classer entre elles les valeurs anesthésiques des corps qu'ils ont étudiés.

g) Phénomènes qui accompagnent la suppression de la conductibilité nerveuse, dans l’action des anesthésiques locaux sur le nerf.

Les auteurs, dont nous allons examiner les travaux, ont étudié soit les modifications microscopiques produites sur le nerf par les anesthésiques locaux, soit l’influence qu’exercent ces corps sur le métabolisme des troncs nerveux, soit les modifications de la « variation négative » qui Se produisent, pour le nerf, sous l'influence anesthésique locale.

Ces auteurs n’ont pas cherché à utiliser leurs constatations pour comparer entre eux les corps que nous étudions. Il nous semble utile pourtant d’examiner rapidement ces travaux. Ils pourraient, en effet, servir au but que nous poursuivons, et ils nous permettront d’entrer plus avant dans la connaissance des phénomènes anesthésiques.

æ) Modifications apparentes produites sur le nerf par action des anesthésiques locaux. — Dès les premiers essais d’anesthésie par la cocaïne, on pensa qu'il se produisait un changement temporaire, une altération passagère, des éléments nerveux directement touchés.

ARLOING (13) le premier, en 1885, essava de Voir cette altération. Pour ceci il immergea un fragment de nerf sciatique de grenouille dans une solution forte de cocaïne et constata que sous l’influence du toxique le contenu des fibres devenait brun jaunâtre, puis se coagulait.

En 1898 von VEREBELY et HORWATH (282) décrivirent et dessinèrent les changements anatomiques produits par anesthésie cocaïnique sur certains éléments nerveux : corpuscules de HERBSsT du bec de canaïd, et cor-

puscules de WaTEr-PAccINI du mésentère de chat. En 1903 Opter (191) décrivit l'aspect que prennent les ramifications des nerfs sensitifs dans la cornée du lapin sous l’influence anesthésique locale.

Mais ce fut SANTESSON (233) qui, le premier, en 1909, mit vraiment en évidence les changements morphologiques produits sur les troncs nerveux. Il examina, après fixation et coloration, des fragments de nerfs de lapins ou de grenouilles, traités dès le prélèvement ou bien immergés, au préalable, pendant une demi-heure, dans une solution à 5 % de cocaïne ou de stovaïne. Il constata des changements (taches, exfoliations) dans la gaine de myéline et des rétrécissements du cylindre-axe. Ces modifications, très nettes pour la cocaïne, l’étaient encore plus pour la stovaïne ; et dans certains cas, avec ce dernier corps, l’auteur constatait une véritable disparition de la myéline avec rétrécissement accentué du cylindre-axe. Des solutions salines, des solutions de morphine, appliquées sur les nerfs, dans les mêmes conditions, étaient loin de produire les mêmes effets. L'auteur crut donc pouvoir conclure qu’il s’agissait là d’une action spécifique exercée par les anesthésiques locaux, et qu'il existait entre ces corps et certains composants de la gaine une véritable affinité, permettant le passage rapide de ces corps, à travers la gaine, jusqu'aux éléments conducteurs. \

En 1911, G. MARINESCO et M. STANESCO (177) examinèrent à l’objectif à immersion et à l’ultramicroscope les modifications subies par les fibres nerveuses sous l’influence de corps divers. Ils constatèrent avec netteté des modifications produites sous l'influence des anesthésiques loeaux, et remarquèrent que les changements réalisés par la stovaïne et la cocaïne étaient en rapport avec le degre de concentration de ces substances. C'est ainsi que la cocaïne produisait des modifications considérables, et presque instantanées, de la myéline, quand on plaçait le faisceau nerveux dissocié dans une solution à 1 % de cocaïne dans le sérum physiologique. Les auteurs constatèrent, dans ces conditions, que le contour de la fibre devenait sinueux, ondulé, et qu’à son niveau, à la surface de la myéline apparaissaient des modifications morphologiques typiques (excroissances, champignons, anneaux, arcs). Ces modifications, tout d’abord discrètes et disséminées, devenaient peu à peu très rapprochées. Ils virent en outre que ces changements devenaient de plus en plus petits, au fur et à mesure que le titre des solutions diminuaïit.

Les auteurs pensèrent que la cocaïne et la stovaïne, et aussi la scopolamine et la morphine,exerçaient leur action sur l’état physique de la myéline qu’elles gonflaient et dont elles modifiaient l’état de surface. Cette action, du reste, semblait, pour eux, se localiser à la myéline, et les auteurs ne constatèrent pas de changements morphologiques du cylindre-axe.

MARINESCO et STANESCO étudièrent encore l’action du chloroforme et celle de l’éther. Pour le premier de ces corps ils constatèrent non seulement une action sur la myéline, mais encore des modifications nettes (irrégularités et renflements) du cylindre-axe. Pour l’éther ils notèrent un gonflement, avec formations de granulations dans la myéline, sans que les pro-