CHAPITRE PREMIER
MÉTHODES DE MESURE DE L'ACTIVITÉ DES ANESTHÉSIQUES LOCAUX DÉCRITES PAR LES AUTRES AUTEURS
Le 1. — MÉTHODES UTILISANT DES ACTIONS PHARMACOLOGIQUES DIFFÉRENTES DES ACTIONS ANESTHÉSIQUES LOCALES.
a) Action dépressive généralè exercée sur le protoplasme. ;
L'action élective, que possèdent les anesthésiques locaux sur les éléments nerveux; constitue la propriété la plus connue et la plus intéressante de ces corps. Pourtant, en dehors de cette action, ou plutôt l’englobant, existe une autre propriété bien plus générale des anesthésiques locaux : l’action dépressive qu'ils exercent sur toutes les cellules, nerveuses ou non. Ils paralysent, en effet, avec ou sans excitation préalable, toute cellule mise à leur contact.
Depuis la découverte de la cocaïne, un très grand nombre d’expériences ont été faites à ce sujet. Cellules isolées, organismes vivants de toutes sortes, végétaux ou animaux, ont été mis au contact de solutions de cocaïne. Il était donc tentant d'essayer ainsi les divers anesthésiques locaux pour déterminer leur force différente.
Tous ces phénomènes dépressifs ne sont en définitive que de simples actions toxiques. Certains auteurs, pourtant, n'ont pas hésité, sinon à assimiler, tout au moins à rapprocher toxicité cellulaire et pouvoir anesthésique, et à mettre en parallèle les résultats obtenus sur les êtres monocellulaires et sur les cellules isolées avec les résultats obtenus sur les éléments nerveux.
æ) Action dépressive exercée par les anesthésiques locaux sur les êtres monocellulaires. — L'action exercée sur les microbes à été étudiée par divers auteurs. GRASSET (92) étudia l’action de la cocaïne. PoucHET (179) étudia l’action de la stovaïne. SEIKO KUBOTA (136) étudia l’action de l’allocaïne et JENSEN (116) celle des composés benzyliques. D’après MACHT et SAN- TINI (174), 1920, l'alcool benzylique, la G eucaïne et l’holocaïne seraient antiseptiques, la cocaïne et la novocaïne ne le seraient pas.
L'action exercée sur le protoplasnie des amibes, des globules blancs, des protozoaires, des spermatozoïdes à été étudiée par V. Apucco (3), P. AL- BERTONI (6), G. OSTERMANN (193), W. KORENTSCHEWSKY (133), CHAR:
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PENTIER (49), G. MancA (175), E. MAUREL (179), RHoDE (218), etc. Enfin ©. Gros (94), L. LAuUNoY et PERRIER (159) étudièrent l’action exercée sur les cellules épithéliales ciliées du pharynx de grenouille.
Mais la plupart de ces travaux décrivaient simplement les phénomènes observés. C’est à ScHURMAYER (246), O. Gros (94), RHODE (218) et surtout CARBONARO (39) que l’on doit les premières notions quantitatives permettant de mesurer la force des divers corps étudiés.
SCHURMAYER (246), en 1890, étudia les résistances d’infusoires divers : vorticelles, paramécies, stentors. Il constata que la sensibilité de ces différents organismes n’est pas la même. Les vorticelles succombent, en effet, rapidement à des solutions très diluées, à 1 p. 100.000, les paramécies et les stentors se montrent nettement plus résistantes.
O. Gros (94) en 1910, poursuivant ses études sur les propriétés comparées des anesthésiques locaux et des narcotiques !, observa l’action d’anesthésiques divers : alypine, cocaïne, eucaïne, novocaïne et stovaine, sur les paramécies. Il constata très rapidement un ralentissement des mouvements, puis bientôt un arrêt. Et, après un certain temps où la forme se,maintenait intacte, il vit l’organisme s’enkyster et peu après subir une sorte de décomposition. Ces phénomènes se produisaient plus ou moins rapidement suivant la concentration utilisée et suivant l’anesthésique employé. Il classa ainsi les corps étudiés, reconnaissant à la novocaïne une activité nettement plus faible.
RHopE (218), en 1923, reprit les essais d’O. Gros sur les paramécies. Pour lui l’action des corps anesthésiques est nettement toxique. Bien loin de conclure que les corps très actifs sur les paramécies, comme l’eucaïne, sont de ce fait très intéressants pour l’usage pratique, il pensa, au contraire, qu'ils sont peu propres à l’utilisation sur l’homme.
CARBONARO (39), en 1927, partit de l’idée inverse. Il existe, pour lui, un rapport intime entre l’action anesthésique locale et l’action sur le protoplasma, et afin de mieux comprendre l’action biologique générale exercée sur les terminaisons nerveuses, il essaya la cocaïne et la psicaïne sur les paramécies. Ses expériences furent faites en gouttes pendantes, dans les cellules de verre classiques. Il put donc très facilement suivre au microscope l’action du corps étudié. Il observa, pour la comparaison, le temps nécessaire pour qu’il y ait paralysie avec apparition de forme sphéroïdale à protoplasme granuleux. Il constata une action plus rapide pour la cocaïne.
1. J'ai cru bon, pour chaque travail analysé, de donner non seulement la technique suivie par l’auteur, mais encore d’exposer le but poursuivi et les principaux résultats obtenus. Ces résultats sont, le plus souvent, constitués par des comparaisons d’activité entre différents anesthésiques. Ils font donc partie de notre sujet même. D’autres fois, ces résultats paraissent plus éloignés du sujet. Ce sont des comparaisons entre anesthésiques et narcotiques, des relations entre l’activité des solutions étudiées et leur pH, des études sur la potentialisation produite par addition de sels de potassium, d’adrénaline.…. etc. J’exposerai aussi ces résultats généraux. Ils permettront de mieux comprendre le mécanisme d’action des corps que nous étudions. Ils aideront aïnsi à atteindre le but que l’on doit poursuivre : mieux connaître les anesthésiques locaux pour mieux savoir les préparer et les utiliser.
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6) Action dépressive exercée par les anesthésiques locaux sur la propriété de s’oxyder du protoplasme végétal. — A côté des travaux de ces auteurs qui observent directement l’action toxique des anesthésiques locaux sur les cellules isolées, il est particulièrement intéressant de placer d’autres essais de CARBONARO (39). Ce savant eut l’idée de suivre l’action dépressive des anesthésiques locaux sur le protoplasme végétal en mesurant, grâce à la teinture
de gaïac, la diminution d’oxydation de ce protoplasme. Pour ceci il prépara
des morceaux semblables de pomme de terre, taillés au-dessous de la cuticule, et les traita, avec ou sans contact préalable avec une solution anesthésique, par la teinture de gaïac récente. Il observa, déjà avec une solution à un pour mille de psicaïne, un retard notable dans la production de la coloration. Avec une solution dix fois plus concentrée il observa une diminution très forte de la teinte. L'action produite par des solutions de cocaïne, aux mêmes titres, était encore plus nette, ce qui confirma les résultats trouvés sur les paramécies.
Enfin, pour terminer l’étude de l’action générale exercée sur le protoplasme, citons encore, d’après SHuicai NiwaA (244), la possibilité de suivre cette action en mesurant la diminution du métabolisme cellulaire, en tenant compte du gaz carbonique dégagé. Nous étudierons plus loin cette méthode en exposant l’action des anesthésiques locaux sur les troncs nerveux.
7) Action des anesthésiques locaux sur les hématies. — Il nous paraît utile de dire quelques mots de l’action des anesthésiques locaux sur les hématies. Ces phénomènes ne sauraient certes pas se rapprocher de ceux que nous venons d'examiner. Il se produit, dans l’action hémolytique, des phénomènes destructeurs, peut-être exclusivement physiques, en tous cas irréversibles au stade de l’hémolyse nette. Pourtant ces phénomènes peuvent nous donner des renseignements précieux sur le pouvoir de pénétration des anesthésiques dans les cellules, pouvoir qui intervient d’une façon importante dans la valeur anesthésique d’un produit.
La question de l’hémolyse par la cocaïne et ses succédanés a été étudiée de très près. Cette hémolyse se produit facilement in vifro, mais à des concentrations telles qu’il est difficile de les réaliser dans le sang d’animaux vivants.
Elle a été étudiée par des auteurs nombreux : M. ARLOING (13), G. MANGA (175), H. KæppE (130), L. LaAunoy (160), E. PriBRAM (206), R. GOLDSCHMIDT (87), G. FIscHER (72), O. Gros (94), TomiNAGA et HAYASHI (273), etc... Certains de ces auteurs : O. Gros et E. PriBraM ont même démontré, fait intéressant, que le pouvoir hémolytique de la cocaïne variait dans le même sens que le pouvoir anesthésique, par exemple, sous l'influence de lalcalinisation. C’est surtout à O. Gros et à L. LAUNOY que nous sommes redevables de comparaisons nettes entre l’action globulicide des divers anesthésiques.
O. Gros (94), en 1910, constata que les globules rouges sont attaqués par les anesthésiques locaux. Il compara l’action des corps suivants : alypine,
cocaine, stovaïne, eucaïne, novocaïne, et attribua à cette dernière la plus faible ‘activité. |
L. Launoy et Y. Fugrmort (160), en 1919, étudièrent l’hémolyse produite par un certain nombre de dérivés benzoylés d’aminoalcools de la série de la stovaïne, et d’une série voisine. Ils firent agir, à la température ordinaire ou à l’étuve, 0 ec. 1 à 0 cc. 2 de solutions équimoléculaires des divers corps sur 1 cc. d’émulsion au 1/20, dans l’eau physiologique, de globules frais de lapin. Ils constatèrent que l’action globulicide augmente avec le poids moléculaire, et que l’éloignement des fonctions amine et alcool joue un certain rôle dans l’augmentation du pouvoir hémolytique. Ils virent, en. outre, que les dérivés de l’alcool amylique présentent dans chaque série le maximum de pouvoir hémolytique.
Enfin, en 1927, KINGo ToMINAGA et INOSUKE HAYASHI (273) étudièrent et comparèrent les actions hémolytiques de quelques cor ptanesthésiques connus. Ils trouvèrent que l’action hémolytique est très forie pour la psicdïne, moins forte pour la cocaïne et la tutocaïne, et relatvement faible pour la novocaïne. à
b) Action anesthésique générale produite sur les grenouilles, les tétards et les poissons.
Nous venons de voir que certains auteurs n'avaient pas hésité, dans ke cas des êtres monocellulaires, à rapprocher toxicité cellulaire et pouvoir anesthésique. Ces mêmes auteurs, et d’autres, ont cru pouvoir classer les anesthésiques locaux en tenant compte des phénomènes d’anesthésie générale que ces corps produisent sur certains animaux. Nous allons rencontrer dans l’examen de ces travaux, non plus seulement des essais de mesure, mais de véritables méthodes ayant servi à effectuer des travaux importants,
Il ne fallait pas songer à distinguer une phase anesthésique dans les phénomènes généraux, si violents, déterminés sur les animaux à sang chaud par absorption ou injection des anesthésiques locaux.
De même, dans les essais sur des êtres inférieurs, comme ceux de T, SOLLMANN (264), en 1920, sur les vers de terre, de S. YUmMIKURA (305), en 1925, sur les daphnies, il ne semble pas qu’on ait pu distinguer une phase particulièrement anesthésique. Cette phase anesthésique n’a pu être observée que sur les grenouilles, les têtards et les poissons.
a) Phénomènes anesthésiques généraux produits sur les grenouilles. — En 1910, O. Gros (94), pour comparer l’action des narcotiques à celle des anesthésiques locaux, injecta à des grenouilles, dans le sac lymphatique, des solutions aqueuses de ces derniers corps. Il constata, contrairement à ce qui se produit sur les gros animaux, l’absence de phénomènes d’excitation, Très rapidement la grenouille s’aplatissait, perdait la faculté de réagir aux pincements, ne présentait plus le réflexe respiratoire, montrait enfin les symptômes d’une véritable paralysie narcotique. Après un temps
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variable avec la dose injectée, l’excitabilité revenait et les réflexes réapparaissaient dans l’ordre inverse de leur disparition,
O. Gros, par cette expérience, qui rapproche les anesthésiques locaux des narcotiques, étudia done l’action des premiers sur le système nerveux central. Il proposa même de classer les corps étudiés d’après l’activité qu’ils présentent dans cet essai. Les quantités nécessaires pour produire la narcose complète d’une grenouille furent les suivantes, par gramme d’animal : eucaïne 0 mmgr. 08, alypine O0 mmgr: 09, cocaïne 0 mmgr. 14, novocaïne 0 mmgr, 19, stovaïne O0 mmgr. 19.
En 1927 G. CARBoNARO (39) utilisa la même méthode pour comparer l’activité de la psicaïne à celle de la cocaïne. Il décrivit, avec détails, l’influence de doses faibles (0 mmgr. 05) de ces deux corps : phénomènes d’agitation, réactions vives aux excitations, mouvements rapides de déglutition, puis phase d’immobilité avec légers tremblements musculaires et mouvements athétosiques. Par l'injection de doses fortes (0 mmgr. 15 — 0 mmgr. 20), il constata, comme O. Gros, une paralysie profonde avec absence de réponse aux excitations. CARBONARO remarqua, fait intéressant, que, même à ce stade de paralysie profonde, le nerf sciatique, par excitation locale, reste nettement excitable. Il dissocia donc, par cette expérience, les phénomènes d’anesthésie générale des phénomènes d’anesthésie
locale.
B) Plénomènes anesthésiques généraux produits sur les télards. — Des travaux intéressants furent aussi effectués sur les têtards :
ME£yer et OVERTON (183) avaient déjà cherché la concentration mini-
mum des narcotiques, produisant la narcose complète de ces animaux. Mais ce fut encore ici O. Gros (94), 1910, et O. Gros et C. HARTUNG (96), 1911, qui obtinrent, avec cette méthode, les premiers résultats valables pour l’essai des anesthésiques locaux.
Les auteurs, toujours guidés par le désir de comparer anesthésiques locaux et narcotiques, essayèrent ces différents produits sur les têtards. Ils introduisirent quelques-uns de ces animaux dans des solutions de bicarbonates des corps étudiés et notèrent les phénomènes produits. Assez rapidement les têtards s’immobilisaient, se montrant toutefois capables de réagir à une excitation directe. Puis si l’action se prolongeait, ils présentaient les symptômes d’une paralysie complète, demeurant insensibles aux excitations. Portés, à ce moment encore, dans l’eau pure les animaux reprenaient leurs mouvements. Mais s’ils étaient laissés dans la solution toxique leur circulation s’arrêtait, et leur guérison, dans l’eau pure, ne se produisait plus. O. Gros compara entre elles les concentrations minima d’anesthésiques locaux produisant la paralysie des têtards, et put ainsi classer ces corps. Ces concentrations minima sont les suivantes ; novocaïne n/1600, cocaïne, alypine, eucaïne, stovaïne n/3200.
Il est intéressant de noter qu’O. Gros put tirer de ses expériences d’autres conclusions importantes. Il compara les dilutions, encore actives sur les têtards, à celles qui se montraient encore actives, en application directe
