ÉTUDE CHIMIQUE ET PHYSIQUE

L'étude chimique du tissu cancéreux-a pour but de chercher s'il existé des différences qualitatives et quantitatives dans la constitution de la cellule cancéreuse vis-à-vis de la cellule normale,

Mais nous ne possédons sur la composition chimique des cellules cancéreuses, comme d’ailleurs sur celle des cellules normales, que des notions encore très imprécises.

Les quelques recherches microtechniques dont on s’est longtemps contenté sont tout à fait insuffisantes et il faudrait pouvoir étudier des fragments assez volumineux de tumeurs pour être sûr d'y retrouver tous les éléments constitutifs de cette tumeur elle-même. Or, nous avons vu combien nombreuses sont les différences de structure histologique d’une tumeur suivant les points examinés, tant pour son parenchyme que pour son stroma, et combien fréquentes sont les zones de nécrose et d'hémorragies qui viennent en modifier l'aspect primitif.

On est arrivé cependant, grâce à des recherches minutieuses, à recon-. naître, parmi les éléments constituants d’une tumeur, là configuration stéréochimique de la plupart des complexes organiques représentés dans ce tissu. Mais, si la perte du métabolisme vital constitue déjà une source importante d'erreur, la mort même des tissus rend presque impossible l'appréciation des ferments contenus dans les tissus cancéreux. Ces réserves faites, voyons quelles ont été les recherches les plus intéressantes poursuivies dans ce sens depuis quelques années,

La composition minérale des tissus cancéreux a été éludiée par de nombreux äuteurs (Gorup-Besanez, Schôpp, Beebe, Robin). De ces difté-

Gusrave,sRoussy et Maurice Wozr,

rents travaux, il résulte qu'aucun élément minéral des tissus normaux ne manque dans le cancer. Dans les tumeurs jeunes et en pleine évolution, le sodium et surtout le potassium sont augmentés, tandis que le calcium est plus abondant dans les tumeurs anciennes ou en dégénérescence. Ceci correspond au rôle physiologique accélérateur des phénomènes vitaux pour les alcalins monovalents, surtout le Na et K, et inhibiteur pour les terres alcalines bivalentes surtout le Ca et Mg (Bataillon), de Sorte que les rapports (Na : Ca et K : Ca) des quantités de sodium au calcium, ou des quantités de potassium au calcium sont un témoin du degré d’activité vitale des cellules :cancéreuses. On ignore si ce fait précède le début du cancer ou. lui succède. D’après les constatations de Robin 1l semble que la teneur proportionnelle en liquide et en sels de toute espèce est augmentée dans les tissus tumoraux comme dans les tissus inflammatoires et dans les organes embryonnaires. Dans ces trois cas, la même cause est en jeu; il s’agit de tissus où les échanges et les phénomènes métaboliques sont particulièrement intenses par suite des perturbations constantes auxquelles ils sont soumis.

Ceci explique également les observations de Robin et d’autres auteurs qui ont constaté que le ‘cancer attire et fixe en général les éléments halogènes, métalloïdes et métaux, en plus grande proportion que les autres tissus.

La recherche des corps organiques dans les tissus cancéreux est basée sur la méthode analytique, encore imparfaite, et sur l'identification biologique des corps mis en évidence par des réactions diastasiques ou par injection à des animaux appropriés. Les travaux les plus complets dans celte voie, sont dus à Leyden et à ses collaborateurs Bergell et Doerpinghaus, à Blumenthal, Wolff et Neuberg, Petry, Robin, Beebe et Bang. D’après ces auteurs, il résulte que l'azote total est diminué dans le tissu frais (riche en liquide), augmenté dans le tissu sec ainsi que la quantité proportionnelle des acides aminés et diaminés. Parmi ceux-ci, on a noté une forte diminution de la leucine et une augmentation notable de l’alanine et de la phénylalanine, de l'acide glutamique et asparagique. Tout ceci semble indiquer une augmentation des phénomènes peptolytiques dans les tissus cancéreux. Ainsi que l’a montré Neuberg, même dans les tissus. fraichement extirpés, la pepsine ne peut presque plus agir parce que la plus grande partie de l’albumine est déjà hydrolysée en albumoses et peptones attaquables par une trypsine. La richesse en noyaux se traduit par une teneur exagérée en nucléo-albumine, en nucléo-histone, en phosphatides et en tryptophane.

Quant aux hydrates de carbone, nous avons déjà insisté sur la richesse des éléments cellulaires tumoraux en glycogène. Ce phénomène est peutêtre en rapport avec l’absence du pouvoir glycolytique du sang des cancéreux notée par Achard et Loeper. |

A l'heure actuelle, on ne possède guère de données sur la teneur des tumeurs en graisses et en lipoïdes. On a noté la richesse en savons des tumeurs virulentes (Clowes), la différence dans le rapport de la cholestérine et de la lécithine entre le centre de la tumeur et sa périphérie (Bennet),

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l'influence antagoniste ou favorisante de certains lipoïdes sur la croissance des tumeurs (Bashford, Robertson), la solubilité dans les lipoïdes des produits du goudron susceptibles d'amener le développement du cancer. D’une manière générale, il semble que la présence des lipoïdes soit capable de modifier l’activité prolifératrice de la cellule.

L'analyse chimique des tissus cancéreux ne nous donne que très peu de renseignements utiles ; ce qui semble certain c’est l'augmentation de la teneur en éléments organiques et minéraux, teneur qui s'explique par l'accentuation des phénomènes de métabolisme et qui, semble-t-il, n’a rien de spécifique dans le cancer. Il est possible que cette augmentation globale soit constituée par des éléments répartis suivant des proportions différentes de celles des cellules normales.

Mais, on le voit, l'étude chimique des tissus cancéreux n’a guère donné jusqu'ici de résultats suffisamment probants pour pouvoir éclairer le problème du cancer. Cela tient en partie aux difficultés techniques, qui cependant ne semblent pas devoir être insurmontables. Cela tient aussi aux sources d'erreur qui sont à la base des recherches faites le plus souvent sans méthode. En effet, on étudie la composition chimique du cancer dans son ensemble, sans se soucier suffisamment des différences qui existent entre les divers types de tumeurs relevant soit de leur siège, soit surtout de leur nature histologique et l’on arrive ainsi à comparer des faits non semblables entre eux. C’est ainsi qu’on voit figurer dans les statistiques, dans les mêmes tableaux, des épithéliomas de viscères fort différents, comme le foie, l'estomac ou l'utérus, des épithéliomas et des sarcomes, des tumeurs primitives et des tumeurs secondaires. La plupart des dosages chimiques de tissu cancéreux ne sont pas accompagnés d'examens histologiques et portent sur des pièces cadavériques dans lesquelles les phénomènes d’autolyse viennent certainement vicier les résultats. Si l’on veut arriver à connaître la composition chimique du tissu cancéreux, et savoir en quoi il diffère réellement du tissu normal et inflammatoire, 1l est nécessaire qu’à l'avenir les recherches soient poursuivies avec plus de rigueur scientifique ; il faudrait s'adresser à des faits absolument comparables entre ‘eux, comme une même variété bien définie de tumeur : épithélioma du sein, de l’estomac ou du foie par exemple. Il faudrait encore n'utiliser pour, de tels examens, que des pièces fraîches, pièces opératoires ou pièces expérimentales qu’il est facile de se procurer en quantité suffisante.

La composition stéréo et physico-chimique de la cellule cancéreuse n’est décelable que par des procédés indirects. On sait, depuis les travaux récents de Hofmeister, Duclaux, Bertrand, Bourquelot et d’autres auteurs, que la composition physico-chimique de la cellule dépend de l’action de ses ferments.

Or l’action des ferments est soumise à la concentration du milieu et à sa consistance, c’est-à-dire à sa viscosité. Bourquelot et Beyliss ont montré que ces conditions suffisent souvent à inverser l’action diastasique d'un ferment et à faire d’une hydrolase une enzyme synthétique ou le contraire. Dans un milieu aussi mouvant que la cellule, on peut supposer que ces

Gusrave Roussy. et Maurice Wozr.

inversions ont lieu à chaque moment et que ce sont elles qui règlent le travail d’assimilation et de désassimilation suivant la concentration du milieu. Ces recherches sont extrêmement délicates, car les ferments. sont encore inconnus et ne peuvent être étudiés que par leur action. Abderhalden a utilisé comme substance passive une matière dont il pouvait à son gré composer et modifier la structure, les polypeptides de Fischer, c’est-à-dire les complexes protéiques obtenus par synthèse d'un nombre donné d’acides aminés connus avec perte d’une molécule d’eau pour chaque nouvelle liaison. Les corps ainsi obtenus ont un pouvoir rotatoire très différent les uns des autres, et se prêtent très bien à des fecherches de décomposition ou de synthèse. Abderhalden s’est demandé s’il existait des différences, quantitatives-ou qualitatives, entre les ferments des tissus normaux et ceux des tissus cancéreux. Le suc obtenu par pression des tissus sains et des Lissus cancéreux ne montra aucune différence appréciable quant à la quantité des ferments : tantôt l’action enzymatique se faisait plus vite avec le suc cancéreux, tantôt avec le suc normal. Mais Abderhalden put mettre en évidence des différences très notables dans le mode de l'action fermenlative, ce qui lui permit d'admettre que la désintégration albumineuse de certains polypeptides et peptones se fait d’une façon atypique et imparfaite et de conclure que tout le métabolisme des cellules cancéreuses est atypique : le métabolisme cellulaire normal aboutit à la formation de matériaux élémentaires semblables et homogènes, celui des cellules cancéreuses conduit à des fragments moléculaires différents.

Ces fragments sont des albumoses et des peptones dues à la désintégration incomplète de la molécule albumineuse; leur pénétration dans la circulalion générale peut provoquer des troubles importants. Si lirruption dans le torrent circulatoire se fait brusquement, en une ou plusieurs fois, on observe le phénomène du choc protéique ou anaphylactique, ce qui est exceptionnel. Si elle se fait d’une façon lente et continue, elle aboutit à la viciation du métabolisme général (cachexie cancéreuse), ce qui est la règle. |

I y aurait ainsi une analogie entre les cellules cancéreuses et les agents microbiens qui, eux aussi, sont capables de former des ferments producteurs d’albumines atypiques et de devenir nuisibles par les produits de leur propre décomposition ou par leurs ferments (toxines).

Malgré les “difficultés de technique et les erreurs provenant soit des processus de nécrose, soit d’impurelés microbiennes, soit de l’âge différent des tumeurs, on est arrivé à l'heure actuelle à démontrer dans la cellule cancéreuse Ja présence de tous les ferments cellulaires connus de la cellule normale :hydrolase, oxydase, peroxydase, catalase, amylase, lipase, peptase (Buxton, Schäffer). La sensibilité particulière de la cellule cancéreuse à la trypsine sans action préalable de la pepsine, semble être due à une désintégralion plus intense des cellules cancéreuses. Ce pouvoir autolytique (Blumenthal, Wolf, Neuberg) accélère aussi l’autolyse d’autres Lissus et représente ainsi un ferment hétérolytique très puissant. 2228

D'autre part, les recherches de Russel, Loeb et Fleisher, Watermann et Dirken ont montré que la consommation d'oxygène est plus élevée dans les

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issus cancéreux que dans les tissus inflammatoires normaux; il semble donc que la cellule cancéreuse soit capable d’accumuler une réserve plus grande d'oxygène; sa résistance s’en trouve augmentée, mais l'intensité de son métabolisme aboutit à une utilisation plus rapide de cette réserve qui accélère sa destruction et son autolyse.

Toxines cancéreuses. — Après les recherches de Richet en 1895 sur la toxicité des extraits de cancer épithéliaux injectés au chien, d’autres auteurs comme Boinet, Fr. Muller, Freire, Mayet ont obtenu des résultats analogues sur différents animaux. Mais ces expériences n’ont pas été suffi samment rigoureuses pour permettre d'éliminer le rôle joué par les infections microbiennes et notamment ces auteurs n’ont pas prouvé que des injections de tissus normaux inflammatoires ou nécrosés ne déterminatent pas les mêmes résultats.

H. Roger et Mme Girard-Mangin, au contraire, ont su éviter cet écueil. En opérant aseptiquement avec des broyats frais de tumeurs en suspension dans l’eau physiologique, et en faisant parallèlement des injections avec des tissus sains, ces auteurs sont arrivés aux résultats suivants. Ils ont mis en évidence des produits toxiques dans toutes les formes de tumeurs de l’homme et du chien et démontré que les poisons cancéreux sont d'autant plus actifs que les tumeurs sont plus molles. Les tumeurs dures et scléreuses ne sont pas, ou presque pas toxiques. Il y aurait ainsi une corrélation entre la formule histologique et la formule toxicologique d’un cancer. L'action des extraits peut varier suivant le mode d'application et leur effet n’est pas toujours le mème; si la plupart des extraits semblent être hypotenseurs, il y en a qui sont convulsivants, d’autres paralysants, d’autres enfin thrombosants. Enfin quand la mort n’est pas immédiate, elle est précédée d'une phase plus ou moins longue de cachexie, ce qui prouve qu'il existe différentes sortes de toxines. Ces poisons, en partie précipitables par l'alcool ét ne dialysant pas, semblent être de nature colloïdale.

Ces recherches des plus intéressantes n'ont guère été reprises dans la suite si cé n’est par Ménétrier qui n’a pas obtenu les mêmes résultats. Aussi cet auteur suppose-t-il qu'il doit y avoir des toxines différentes suivant chaque type de cancer, et qu'il serait intéressant, pour pouvoir utiliser ces substances toxiques en thérapeutique, que l’on s’efforçât de mettre en évidence les substances propres et spécifiques à chaque variété de cancer. Les recherches récentes sur la résorption d'albumines hétérogènes ou homogènes dans les chocs permettront peut-être un jour d'interpréter différemment l'action nocive des albumines ou fragments d’albumine cancéreux considérés actuellement comme toxines.