PHASE LOCALE OÙ HISTO-PATHOLOGIQUE

L'étude des réactions de l'organisme dans la phase locale du cancer a été fort longtemps négligée, soit que l’on considérât cette phase comme une étape préliminaire du cancer, c’est-à-dire comme un état pré-cancéreux, soit que l’on ignorât tout de ces réactions.

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Dans ces dernières années, grâce à l'étude des greffes cancéreuses chez les animaux, à celle des tumeurs soumises à l’action des rayons X et du radium chez l’homme, on a été conduit à attacher une importance plus grande aux phénomènes réactionnels de lForganisme à légard du cancer et à mieux saisir leur valeur dans l’évolution générale des néoplasies malignes. Parmi les travaux les plus importants relatifs à cette question, nous citerons ceux de Menetrier, Dominici, Clunet, Rubens-Duval et Fage en France; de Lubarsch et Orth en Allemagne, de Handley et Russell en Angleterre; de Woglom, Lewin, Loeb en Amérique; de Da Fano en Italie. | . Cette première phase comprend les diverses réactions histologiques que met en Jeu l’organisme vis-à-vis du cancer. Celui-ci n’est à ce moment qu'une maladie locale, n'occasionnant aucun trouble fonctionnel général, si la tumeur n'intéresse pas un organe très important dont elle entrave le fonctionnement. On peut donc dire que la phase locale est une phase histologique.

On peut considérer, avec Rubens-Duval, trois types de réactions locales de l'organisme vis-à-vis du cancer : la réaction du type inflammatoire aiguë ou sub-aiguë ; la réaction du type lymphoïde et la réaction du type de sclérose.

La réaction inflammatoire du type aigu ou subaigu est caractérisée par la présence de polynucléaires neutrophiles en grande quantité à la limite immédiate de la tumeur, tandis que des lymphocytes de types divers sont disposés à distance et qu'une réaction fibreuse souvent discrète forme la périphérie éloignée. Cette réaction peut aboutir, par libération des ferments peptolytiques leucocytaires, à une fonte suppurative des tissus environnants. Dans les tumeurs jeunes et riches en cellules, dans certaines tumeurs du sein ou de l'estomac, par exemple, on peut constater que le tissu tumoral souffre moins que le tissu sain et que la suppuration facilite pour ainsi dire la prolifération cancéreuse. Cette éventualité peut être considérée, avec Rubens-Duval, comme d’un mauvais pronostic, car elle montre que le tissu tumoral reste insensible à l’attaque réactionnelle la plus intense de l'organisme. La réaction péri-tumorale à type de polynucléaires est surtout fréquente dans les tumeurs du tube digestif au début : elle l’est moins dans les tumeurs des parenchymes ou du sein. Elle se voit aussi dans les tumeurs ulcérées et dans certaines tumeurs anciennes où l'infection secondaire est fréquente ; mais ici la polynucléose n’est plus une forme de réaction anti-cancéreuse, mais bien une forme de réaction antimicrobienne. |

La polynucléose à type éosinoplule s'observe rarement dans la zone péritumorale; elle existe au voisinage de cancers ulcérés, surtout de la peau, dans les cancers des organes génitaux de la femme où elle est d’une fréquence particulière, et dans quelques tumeurs du rectum. Elle est peutêtre due à la présence de parasites spéciaux ou à des processus hémorragiques. À

La réaction inflammatoire à type lymphoide est caractérisée par la présence de noyaux mononucléaires ou de lymphocytes mélangés parfois à

GusrTave Roussy et Maurice Wozr.

des plasmocytes, plus rarement à des mastzellen et parfois à de grands mononucléaires ou macrophages. Ces divers éléments entourent la tumeur d'une nappe souvent très épaisse dans laquelle la trame conjonctive esL remaniée et transformée en tissu réticulé, transformation qui peut se continuer jusqu'au sein même de la tumeur. Celte réaction à type lymphoïde fait place à la réaction à polynucléaires quand une infection quelconque vient compliquer les réactions de l'organisme vis-à-vis du cancer, c’est-à-dire quand l'infection microbienne se surajoute à l’infestation cancéreuse: elle est plus fréquente que la polynucléose dans les tumeurs non infectées et peut se présenter soit sous la forme pure, soit accompagnée de sclérose jeune ou ancienne.

La réaction du type de sclérose est:de beaucoup la plus fréquente que l’on rencontre dans les cancers non infectés. Elle s’observe surtout dans les tumeurs qui ont une.assez longue durée et se caractérise par la prédominance d’un tissu collagène, fibrillaire, pauvre en cellules. Aïnsi le nodule tumoral est entouré d’une coque scléreuse, plus ou moins épaisse, avec parfois quelques travées de tissu conjonctif plus jeune qui s’insinuent entre les boyaux cancéreux. Les vaisseaux sont en général rares dans ce tissu scléreux réactionnel; ceux qui persistent présentent des lésions d’endo-vascularite avec obstruction plus ou moins complète de leur lumière. A côté de ce type qui est le plus habituel, et dans lequel les travées conjonctives du stroma propre de la tumeur semblent se continuer directement avec la coque fibreuse périphérique, il existe des tumeurs dans lesquelles la réaction scléreuse n’est pas seulement périphérique, mais encore intra-tumorale ; ici la réaction conjonctive semble faire partie intégrante de la tumeur, à tel point que presque chaque cellule tumorale est entourée d’une coque épaisse de tissu conjonctif. Il en est ainsi dans la linite plastique de l'estomac et dans la plupart des cancers squirrheux atrophiques.

En résumé, nous retrouvons dans les réactions locales vis-à-vis du cancer les mêmes modes réactionnels que ceux que l'organisme suscite à l'égard de toute action nocive.- Et l’on peut se demander, si du point de vue de la pathologie générale, ces processus réactionnels ont la même signification dans le cancer et dans les réactions générales anti-infectieuses ou antitoxiques.

On sait que dans la pathologie générale des infections les divers modes de réactions, polynucléaire, Iymphoïde, scléreuse, etc., dépendent peutêtre autant de la valeur quantitative que de la valeur qualitative de l’agent nocif et qu'il est difficile de leur reconnaître un caractère net de spécificité étiologique ou anatomo-pathologique. Dans le cancer, il en est vraisemblablement de même et il n’est pas possible d'attribuer un type défini de réaction locale à un type donné de tumeur. Toutefois, il semble que l’on puisse accorder aujourd'hui une signification physio-pathologique pence aux divers types de réaction locale observés dans les tumeurs.

Mais quel est l'élément irritatif dans le cancer? On a supposé l'existence d'un virus spécial, le virus cancéreux, hypothèse que l'impossibilité de découvrir des anticorps vient infirmer. On pourrait admettre aussi que la cellule cancéreuse produit elle-même l'élément provoquant la réaction locale,

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et que cet élément peut être un produit spécifique de la sécrétion cellulaire cancéreuse, une exotoxine ou une endotoxine. libérée par la mort de la cellule. Mais nous avons vu ailleurs que la présence de toxines cancéreuses n'est pas encore définitivement établie. Comme d'autre part les mêmes modes de réactions ont été notés dans les expériences de greffes vivantes et dans les essais d’inoculation de cancer par suc ou broyat de tissu cancéreux, 1l est permis de penser que ce sont les éléments propres des cellules cancéreuses (déchets banaux, protéines fragmentées), ou leurs produits de métabolisme viciés qui produisent les types de réactions qu’on observe dans la phase locale. Ceci ressort encore du fait que dans les greffes intra-parenchymateuses (foie, rein), sur rats-blancs, Lewin a pu constater une réaction vasculo-conjonctive d'autant plus intense que l’immunisation préalable par des tissus normaux ou cancéreux avait été plus poussée.

La réaction inflammatoire à type polynucléaire qui. traduit le mode de défense de l'organisme vis-à-vis d'agents particulièrement nocifs et abondants est rare dans le cancer; elle ne se voit guère en dehors d'infection surajoutée, que dans les tumeurs jeunes et riches en cellules et de ce fait peut être plus virulentes. Dans ces cas, l’exaltation réactionnelle peut devenir assez intense pour aboutir à une destruction du lissu cancéreux à une sorte de guérison spontanée du cancer. C'est dans cette catégorie de faits que rentrent les cas publiés de guérison du cancer sous l'influence spontanée ou provoquée d'infections microbiennes (érysipèle, variole, fièvre paludéenne).

Parfois le chimiotactisme polynucléaire est dû tout simplement à des phénomènes de dégénérescence intra-tumorale avec nécrose plus au moins parcellaire. On observe alors des nuées de polynucléaires qui inondent la tumeur en désintégration partielle et produisent, à son centre, une suppuration franche suivie des phénomènes de réparation conjonctive habituelle. 51 la suppuration s'étend, on voit la tumeur se fragmenter en petits îlots qui finissent même par succomber. C’est ainsi que se fait la guérison spontanée du cancer qui est aussi rare comme fait clinique qu'elle est fréquente comme processus histologique partiel.

Quant à la réaction à type lymphoïde, on a voulu lui attribuer un rôle antitoxique vis-à-vis du caricer, ce qui est loin d’être démontré. Les lymphocytes semblent plutôt être destinés à défendre l'organisme contre les déchets de la tumeur, à capter les moyens de défense tissulaire pour les diffuser dans tout l'organisme (Da Fano) ou à neutraliser en les absorbant des fragments lipoïdes hétérogènes (Bergell). Ceci est d'autant plus vraisemblable que la Iymphocytose vient parfois remplacer une polynucléose primitive, au moment où apparaît la dégénérescence intra-tumorale. Par contre, il n’est pas démontré que les lymphocytes aient un rôle offensif vis-à-vis du cancer, rôle peu vraisemblable d’ailleurs d’après la physiologie générale de ces éléments, et rien ne montre mieux l'insuffisance de leur effet destructeur que la migration habituelle des cellules cancéreuses dans les lymphatiques. Dans certains cas enfin, la participation des lymphocytes à la réparation tissulaire péri- et intra-tumorale va jusqu'à la formation, en pleine tumeur, de centres clairs de Flemming ainsi que l'ont montré Dominici et Rubens-Duval.

L'origine des lymphocytes n’est pas néttément définie. Dominici admet qu'ils proviennent en partie des cellules Iympho-conjonctives, éléments migrateurs issus des éléments fixes du tissu conjonctif et disparaissant plus tard dans l’organisation scléreuse du tissu dés centres lymphopoïétiques, et dont l’action peut être excitée au point de former des follicules clos en des points très éloignés de ces centres et même au voisinage immédiat des bourgeons cancéreux.

Les plasmocyles, pour Masson et Wolf, sont dus à une transformation des lymphocytes histiogènes sous l'influence de sécrétions particulières, opinion également admise par Dominici, Klippel et Weïll. Du ‘point de vue réactionnel et immunologique, les plasmocytes semblent correspondre à une réaction défensive d'ordre plus général que les lymphocytes proprement dits (da Fano).

Le rôle des macrophages du tissu réactionnel tumoral se borne à la phagocytose des cellules partiellement détruites.

Les cellules géantes de la zone péri-tumorale ne sont que des cellules géantes de corps étranger, des macrophages tout à fait typiques, et de ce fait, jouent un rôle dans les processus de défense de l'organisme contre les éléments cancéreux. On est même allé plus loin et Petersen a parlé de tendance à la guérison spontanée du cancer traduite par la présence et l'abondance des cellules géantes dans certains épithéliomas. Ces cellules, dites « cancérophages » seraient capables de s'attaquer aux éléments cancéreux en activité. Plus récemment, à propos du sarcome des os à myéloplaxes, Delbet a soutenu une opinion à peu près analogue.

Les cellules géantes n’ont-elles qu’un rôle Sn de MATE à l'égard des déchets de l'élément cancéreux; jouent-elles au contraire dans la défense de l'organisme un rôle spécifiquement actif? C’est là une question intéressante mais qui n'est pas encore tranchée.

Le mécanisme intime de la réaction locale à type de sclérose dans le cancer est encore discuté et difficile à préciser. En effet, si elle semble traduire, dans certains cas, une réaction de défense de l'organisme,

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sclérose défensive (Menetrier et Rubens-Duval), il n’est pas douteux, que dans :

d’autres cas elle est le produit de la tumeur elle-même, dont les éléments sont doués de propriétés fibroblastiques toutes particulières. D’après

Rubens-Duval, cette dualité d’origine du tissu conjonctif se manifesterait

par une différence de coloration, interprétation qui n’est peut-être pas

exacte, car l’on peut admettre que ces modifications tinctoriales du tissu conjonctif traduisent des états dégénératifs. La tendance sclérosante tumorale nous explique la proportion énorme de tissu fibreux rencontré dans certains épithéliômas évoluant d’une façon très lente et donnant à la tumeur un aspect très atypique, comme par exemple, .dans Pi linite plastique de l'estomac et de l'intestin.

Pour Menetrier la sclérose est la seule réaction locale péritumorale qu’on puisse admettre. Cette opinion s'explique aisément si l’on se rappelle que cet auteur considère tous les autres phénomènes inflammatoires, non pas comme secondaires, mais comme précédant le cancer.

Quel est le rôle de la réaction scléreuse dans les tumeurs ? A-t-elle une

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action favorable ? Il semble qu'assez souvent il en soit ainsi. La réaction fibreuse peut aboutir à un ralentissement considérable de la progression tumorale et même arrêter complètement son extension en lui opposant une barrière périphérique difficile à franchir; d'autre part l’oblitération par endo-vascularite contribue encore à affaiblir, par ischémie, la puissance prolifératrice de la tumeur. C’est là une possibilité de guérison partielle ou totale du cancer. On a effectivement publié un certain nombre de cas de ce genre (Senger, Crousbie, Mohr), dont la plupart ne semblent pas avoir été suffisamment étudiés histologiquement. Rubens-Duval attribue au tissu conjonctif un rôle régulateur vis-à-vis de l’activité épithéliale. « Le cancer se manifeste par un déséquilibre, déséquilibre qui tend sans cesse à s’accentuer, l’organisme tend à rétablir l'équilibre et cela au moyen de réactions compensatrices du tissu conjonctif. »

D'autre part les éléments tumoraux subissent eux-mêmes de nombreuses modifications qui peuvent être considérées comme primitives et indépendantes des réactions des tissus. La cellule cancéreuse présente un cycle: vital, comparable à celui de toutes lés cellules vivantes. Mais elle vit plus vite que les cellules normales de l'organisme, elle se multiplie et prolifère plus activement, propriétés réservées à l’état normal aux cellules des assises génératrices. S1 pour des raisons quelconques — qui peuvent être intratumorales (sénescence cellulaire de Bashford et Handley) ou extra-tumorales (diminution ou arrêt de l’apport sanguin et nourricier), — la tumeur subit une atteinte, son évolution en sera ralentie, les divisions cellulaires seront moins fréquentes et la {réaction de l'organisme pourra d'autant plus facilement entraver son développement. C’est ce que l’on peut constater au centre de tumeurs plus ou moins anciennes ou encore dans des nodules de greffes dont l'absence de réactions vasculaires empêche la croissance. ,

Ces modifications cytologiques du parenchyme tumoral représentent des aspects de « souffrance » et de « résistance » qui ne diffèrent pas, dans leur forme générale, de celles que peut offrir toute cellule d’un organisme multicellulaire ou unicellulaire comme les protozoaires ou les protophytes.

L'hypertrophie monstrueuse précède habituellement laz nécrose cellulaire ; sa présence traduit un état morbide particulier des cellules néoplasiques; mais elle peut aussi représenter un effort réactionnel particulier des cellules contre les causes nocives. Clunet à montré en effet que, sous l'influence des rayons X, les cellules gardaient, au cours des passages successifs, les caractères monstrueux acquis. | «

Dans un cas de cancer à cellules monstrueuses traité par les rayons X, Rubens-Duval a obtenu, par l’action du radium, une aggravation nouvelle: fait important par ses conséquences pratiques. Et l’on sait que des tumeurs traitées par des doses insuffisantes de rayons X sont, à un moment donné, « vaccinées » et que de nouvelles applications, même intensives, n’aboutissent qu’à des effets nuls ou défavorables.

Il s’agit là peut-être d’un phénomène comparable à ce qu'on connaît en bactériologie; on observe en effet, dans les cultures anciennes, des formes d'involution microbienne avec augmentation de leur volume, pouvant atteindre jusqu'à 50 et 100 fois le volume normal. Parmi les champignons,

Gusrave Roussy el Maurice Worzr.

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certaines formes de résistance revêtent un aspéct absolument comparable à celui des cellules cancéreuses en état d'involution ‘ou en état de résistance augmentée. Il est donc très difficile de savoir si l’hypertrophie monstrueuse traduit la souffrance des cellules et correspond à un état pré-nécrotique ou, au contraire, si elle est une nouvelle adaptation cellulaire propre à un nouveau genre de vie; dans le premier cas il suffirait d’une action nocive de plus pour tuer la cellule; dans le second cas, cette même action risquerait de surexciter les proliférations

cellulaires.

La présence des monstruosités cellulaires dans les tumeurs soumises à la thérapeutique par les agents physiques est donc très importante et mérite d’être étudiée.

La nécrose cellulaire résulte d'actions nocives brutales et se traduit par des modifications tinctoriales du protoplasma, qui perd toute structure définie, devient amorphe pour finir par s’atrophier, se désagréger et se transformer en granulations pigmentaires. Le noyau devient pycnotique, c'est-à-dire que sa chromatine se transforme en boules opaques, homogènes, qui peuvent également donner naissance, par fragmentation et cariolyse, à des granulations pigmentaires. Ce sont là, en somme, les figures histologiques classiques de la nécrose cellulaire.

L'atrophie cellulaire est une autre forme de réponse de la cellule; elle peut d’ailleurs être interprétée de deux façons. Tantôt 1l s’agit de fausse atrophie : les cellules se ramassent sur elles-mêmes, diminuent leur protoplasme et augmentent leur substance nucléaire, elles prennent une forme de repos semblable à des microspores de champignons et peuvent comme celles-ci retrouver leur activité dans des conditions redevenues favorables ; ces cellules « en léthargie » s’observent dans les tumeurs squirrheuses, surtout dans celles du sein. Tantôt il s’agit d’atrophie vraie, par appauvrissement progressif du noyau et du cytoplasme qui finalement périssent par cytolyse ou cytocoagulation.

La maturation évolutive, étudiée par Dominiei vis-à-vis du radium, par Clunet vis-à-vis des rayons X, correspondrait, d’après ces auteurs, à la guérison du cancer, en ce sens que chaque élément cellulaire perdrait ses caractères de malignité pour reprendre ses caractères normaux. Alors que, dans les nécroses, les hypertrophies monstrueusés, les atrophies, les cellules sont atteintes dans leur vitalité, ici au contraire, elles ne seraient frappées que dans leur activité mitotique; le cancer pourrait guérir, parce que ses éléments constituants sont redevenus normaux. Ce phénomène régressif est difficile à interpréter dans sa valeur biologique parce que son existence est loin d’être admise par tous les auteurs.

En dernière analyse on peul se demander si certaines réactions périphériques locales de l'organisme sont favorables ou défavorables au développement du cancer. D'après les résultats fournis par l'étude des greffes cancéreuses chez les animaux, on sait qu’une réaction qui fournit au tissu tumoral les substances nécessaires à sa nutrition et lui ouvre en même temps la voie pour permettre la substitution des cellules cancéreuses aux éléments sains, facilitera la progression extensive d’une tumeur. La réaction

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qui réalise le mieux ces conditions est celle du type inflammatoire subaigu : tissu de granulation riche en cellules de tous genres (cellularity de Bonney) el pourvu de nombreux néo-vaisseaux.

La réaction la plus défavorable à l’évolution tumorale est l’inflammation du type aigu à polynucléaires qui isole le cancer dans une mer de pus dans laquelle les cellules néoplasiques finissent par se nécroser; ou encore la sclérose qui enserre et étouffe la tumeur (fibrosis de Bonney). Dans ces cas, on peut constater alors tous les phénomènes de dégénérescence intra-tumorale que nous venons de décrire et qui s’observent dans des tumeurs à évolution souvent très ralentie.

Handley, qui a consacré à l'étude des phénomènes de la guérison spontanée du cancer une série de recherches, insiste beaucoup sur ces réactions de sclérose. Pour lui, la plupart des réactions de l'organisme vis-à-vis du cancer aboutissent à la fibrose, et la perméation des cellules cancéreuses à travers les lymphatiques est habituellement suivie de leur obturation fibreuse. C’est ainsi que pour Handley, dans l’évolution progressive d’une tumeur, la perte progressive de virulence que subissent les cellules cancéreuses s'accompagne en même temps d’une sclérose péri- et intra-tumorale de plus en plus intense. La tumeur d’abord riche en cellules (encéphaloïde) deviendrait squirrheuse, puis squirrho-atrophique, et si la survie des sujets cancéreux était suffisamment longue pour permettre à l'organisme de faire les frais de cette dépense on pourrait assister à la guérison du cancer. Il est possible que cette interprétation de Handley — qu'il faut se garder de généraliser — puisse s'appliquer à quelques formes de cancers.

C'est ainsi qu’il faut interpréter des faits de guérison partielle cités par de nombreux auteurs (Barrmann, Rotter, Czerny, Brettschneider, Lomer, Weindler, Williams, Becke, Wells, Schuchardt, Loser, Bolognesi, Rubens- Duval), et décrits pour la première fois par M. B. Schmidt dans le poumon. La destruction des cellules cancéreuses a été observée encore au voisinage des tumeurs primitives (Petersen) dans les vaisseaux (Goldmann, Haaland, Theilhaber) dans le péritoine (Schuchardt, Colmers, Petersen), dans les os (Osler, Handley).

Les phénomènes histologiques que Fon observe après l'intervention thérapeutique par les radiations ne différent guère de ceux que nous venons d'étudier; nous y reviendrons à propos de la thérapeutique du cancer.