I. — LES GREFFES DU CANCER Historique

À. Greffe de l'homme à l'animal. — La question du cancer expérimental apparaît pour la première fois en France en 1775. L'Académie des Sciences de Lyon mit au concours le sujet suivant: « Recherches sur les causes du virus cancéreux, sa nature, ses effets et les meilleures méthodes pour l’éviter. » Bernard Peyrilhe remporta le prix. Il avait réussi à transplanter des tumeurs de l’homme à des chiens qui présentèrent, des granulations tumorales infectées, lentes et profondément ulcérées; les animaux succombèrent, les uns à des infections généralisées, les autres furent abattus par une servante compatissante. Longtemps ce fait resta isolé et ce n’est qu’en 1850 qu'un second expérimentateur, Folin, injecta de l'extrait de tumeur humaine dans la veine jugulaire d'un chien; il trouva 15 jours plus tard un noyau cancéreux dans le cœur de cet animal. Ces recherches datant d’une époque où le diagnostic histologique des tumeurs reposait sur des bases bien fragiles n’ont aujourd'hui qu'un intérêt historique.

A partir de 1850 les tentatives de transplantation du cancer de l’homme à des animaux sont nombreuses. C’est ainsi que Lebert et Wiss greffent du cancer sur le lapin, Fischl du sarcome mélangé de mélanome sur le rat, Duplay, Cazin et Poulowsky du sarcome, mais toutes ces greffes n’aboutirent qu'à des processus inflammatoires ou à la résorption pure et simple du cancer imoculé. C’est pourquoi on abandonne peu à peu les types classiques de tumeur. pour se servir de tissus néoplasiques dont l’évolution rapide et maligne fait supposer une « infectiosité » et une « force de croissance » particulières. C’est dans ce but que Roux et Metchnikoff utilisèrent le mélanome pour des greffes sur le singe. A leur suite, de nombreux auteurs inoculent les tumeurs pigmentaires chargées de mélanine et aboutissent à des granulomes pigmentés (tatoués) qu'il est difficile de différencier des mélanomes vrais, même en disposant de moyens techniques plus perfectionnés. C’est ainsi que Lang vit, 6 semaines après l'injection de quelques gouttes de bouillie de mélano-sarcome dans la rate d’un chien, mourir celui-ci de cachexie avec diffusion générale du pigment dans lorganisme. Cette expérience fut plusieurs fois reproduite dans la suite avec le même résultat (Jurgens, Bambelle, Fischer, Reale).

On essaye ensuite de varier le lieu d'implantation de la greffe et la com-

GusraAve Roussy et Maurice Worr."

position de celle-ci, et l’on fait des injections de bouillie. de macération, de filtrats dans la moelle, le cerveau, la rate, le foie, le bassinet; les autopsies faites après 6 mois, un an et plus, révèlent des « tumeurs » dont la vérification microscopique manque le plus souvent. Ainsi Jurgens réussit à inoculer à l’animal une tumeur humaine de l’œil, ce qui lui permit de soutenir l’origine parasitaire du cancer. Il s'agissait d'une fausse tumeur inflammatoire, ainsi qu’on l’a démontré dans la suite.

Mayet, avec des macérations de tumeurs humaines diverses, dans de l’eau et de la glycérine, filtrées sur papier ou bougies, prétend obtenir par injec-= tions intra-veineuses de ces solutions des cancers du rein. L'absence de métastase, de contrôle microscopique et les conditions défectueuses d’expérimentation enlèvent à ces expériences toute valeur.

B. Greffes d'une espèce à une autre espèce. — a) Sans succès. Des expériences plus récentes et mieux conduites établirent définitivement l'impossibilité de greffer des tumeurs humaines sur des animaux d'espèce quelconque. De ces recherches, nousne citerons que celles de Bartkiewicez, de Uhlenhuth et de Mac Connell qui greffèrent les tumeurs les plus variées de l’homme, du chien, du rat ou de la souris sur des singes, des chiens, des cobayes, des lapins, des bovidés, des rats et des souris Sans jamais obtenir de tumeurs.

b) Avec succès apparent. — Cependant cer the faits contradictoires ra pportés dans ces dernières années méritent d’être discutés. Dagonet, en 1902, , injecte sous le péritoine du rat, l’'émulsion d’une métastase ganglionnaire d'un épithélioma lobulé récidivant de la verge de l'homme. Un an après il observe des nodules hépatiques et épiploïques formés également d’épithélioma lobulé, mais l’auteur relève lui-même quelques différences de structure qui empêchent d'identifier les deux tumeurs. Lewin inocule un cancer de l'ovaire d’une femme à un chien dont il avait préalablement vérifié l’état de la cavité abdominale au cours d’une laparotomie exploratrice précédente. L'animal étant mort après quelques mois, il note dans la cicatrice une tumeur considérable et dans le péritoine de nombreux nodules cancéreux. Par inoculation de cette tumeur à d’autres chiens, il obtient des greffes en série. Au microscope on observe cependant une tumeur endothéliomateuse très différente du cancer de l’ovaire primitif. Une seconde fois, Lewin peut reproduire sur 3 générations des nodules obtenus semblait- Lpar inoculation d’un cancer utérin dé la femme, au rat. |

Ces faits sont très difficiles à apprécier, d'autant plus qu'il s’agit d’expériences faites par des auteurs très au courant de l’expérimentation. Lewin a discuté lui-même la valeur de ses propres résultats qui, avec ceux de Dagonet. restent Jusqu'ici uniques, et dans lesquels toute cause infectieuse semble pouvoir être écartée. Est-ce là la preuve de l’inoculabilité du cancer humain à l’animal et ces résultats démontrent-ils qu’on peut transmettre le cancer d’une espèce à une espèce différente? Il n’est pas possible encore . de répondre par l’affirmative.

Les résultats d’inoculation du cancer à des espèces différentes, et notamment de l’homme à l'animal, doivent être en effet interprétés différemment

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suivant l’époque où ils ont été obtenus. Ceux qui datent d'avant l'ère antiseptique doivent: être considérés comme des granulomes infectieux, ce ne sont pas des cancers. Pour les autres, plus récents et fort peu nombreux, deux hypothèses sont à envisager :

Ou bien il s’agit d’une coïncidence fortuile de tumeurs analogues, éven- tualilé qui semble pouvoir s'appliquer aux expériences de Dagonet.

Ou bien il s’agit d’une tumeur nouvelle due à l'irritation créée par la oreffe et alors ces faits sont à rapprocher de ceux de Teutschlaender sur les tumeurs combinées du pigeon d’origine parasitaire et de ceux de Borrel des parasites qui se trouvent au sein de tumeurs.

Ces quelques faits ne viennent en rien infirmer les notions acquises à l'heure actuelle sur les greffes cancéreuses qui obéissent à des lois générales identiques à celles des greffes de tous les tissus ; c’est-à-dire qu’elles ne sont viables que sur des individus de même espèce.

Ces lois bien établies dans le domaine de la pathologie générale à la lueur des travaux d’'Ollier et de Thiersch, devaient avoir un retentissement de la plus haute importance dans l'étude du cancer expérimental.

C. Greffes sur sujets de la même espèce. — Rappelons tout d'abord, pour mémoire, les quelques tentatives d’inoculations d'homme à homme restées heureusement très rares et qui furent pratiquées dans la première moitié du xix° siècle. Alibert fait de nombreuses inoculations de suc de squirrhe du sein, même sur lui, sans résultat ; un autre chirurgien, Senn, implante dans une blessure du mollet des fragments d’un cancer du pied sans plus de succès. Cornil rapporte à l’Académie de Médecine les expériences d’un chirurgien qui greffa avec succès un sarcome fuso-cellulaire du sein et un adéno-cancer de l'intestin sous la peau du même individu. Hahn transplante trois fragments de cancer de deux malades du sein sur le même sujet et voit se développer après peu de temps du cancer. Ces quelques cas posilifs ont peu d'intérêt, car il s’agit d’auto-greffes, de mélastases provoquées. Seul Bergmann transmet avec succès un cancer en le greffant sur la jambe, atteinte de gangrène, d’un autre sujet. Tous ces faits n'ont guère aujourd'hui qu'une valeur historique et ne méritent pas de nous arrêter plus longtemps.

Les greffes de cancer d'animal à animal de même espèce sont, au contraire, plus importantes.

La première tentative de transplantation d'animal à animal date de Klenke (1845) et de Goujon (1866). Le premier inocule du mélanome de l'orbite d’un cheval sur la conjonctive et la glande lacrymale d’un autre cheval et constate, après quelque temps, des dépôts pigmentaires volumineux aux points d’inoculalion. Goujon inocule du cancer d'un cobaye à un autre cobaye. Ces expériences ne comportent aucun contrôle histologique el n'ont pas été reproduites en série.

C'est Nowinsky qui réussit le premier à transplanter un cancer encéphaloïde du nez du chien sur la peau normale ou enflammée d'autres chiens ; il obtient 2 fois, sur 15 cas le développement de la greffe qu'il peut inoculer ensuite à une seconde génération.

‘Gusrave Roussy et MAURICE Worr,

Bashford réussit à greffer un cancer de la mamelle sur 3 générations de chiens. Sticker parvient à transplanter sur un grand nombre de générations successives une tumeur du vagin de la chienne, tumeur qu’au microscope il décrit comme un {ymphosarcome. Mais cette tumeur a des caractères très particuliers qui doivent la distinguer des cancers proprement dits. Elle se transmet facilement d’un sexe à l’autre par le coït; bien plus, on a pu inoculer cette même tumeur au renard. C’est pourquoi ce lymphosarcome du chien est considéré par Bashford, Cramer comme une pseudo-tumeur inflammatoire, tandis que Crile, Beebe, Ewing, Hunter, Lands et Loeb persistent à le considérer comme une véritable tumeur. |

Les premiers résultats positifs, indiscutables, de reproduction expérimentale de cancer par greffe appartiennent à Hanau et à Morau. Il ne s’agit plus ici, de greffes de sarcomes dont la différenciation avec les fausses tumeurs est souvent très difficile et même arbitraire, mais bien d’épithéhoma.

Hanau (en 1889) greffe sur la vaginale de 2 rats sains des fragments de métastase ganglionnaire d’un épithélioma lobulé typique de la vulve d’une rate et note, au bout de 7 et 8 semaines, chez les animaux greffés, un carcinome péritonéal généralisé, de structure histologique semblable à la tumeur primitive. Les expériences de Hanau furent longtemps discutées, notamment par Duplay et Cazin, qui tentèrent à plusieurs reprises, mais en vain, de les reproduire; ce n’est que quelques années plus tard qu’elles furent confirmées d’une façon définitive. |

En 1894, Morau, préparateur à la Faculté de Médecine de Paris, publie dans les Archives de Médecine expérimentale son premier travail où 1l rapporte ses expériences de greffe d’un épithélioma cylindrique de la souris poursuivies en série sur plusieurs générations successives. Morau étudie dans des recherches ultérieures la sensibilité de la descendance au cancer, celle des animaux pleins, la formation des métastases et leurs rapports avec les traumatismes; il aborde enfin le premier la question de l’immunité par l'étude de quelques animaux réfractaires au cancer. |

À ces expériences de Morau sur la souris, font suite celles de Loeb (1901) qui transplante sur 40 générations, aussi bien par voie sous-cutanée que par voie péritonéale, un sarcome kystique à petites cellules rondes au rat blanc. |

Ce sarcome d’origine thyroïdienne est même inoculable par l'injection du liquide contenu dans les kystes. Loeb réussit 2 fois à le Lransmettre à des produits hybrides (rat gris sauvage et rat blanc). Peu de temps après, cet auteur parvient à inoculer à 8 générations de rats un sarcome à cellules fusiformes. :

Les recherches de Morau et de Loeb ne devaient cependant acquérir : toute leur importance que le jour où Jensen (de Copenhague), instituant des expériences sur une très grande échelle, se fit le véritable vulgarisateur de l'étude du cancer expérimental chez la souris. Jensen, en effet, ne fit rien de plus que Morau et Loeb, mais il eut le grand mérite d’avoir entrevu la valeur de ces recherches qui mettent le cancer sur le même pied que les autres maladies expérimentales, en le soumettant aux grandes lois de

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la biologie générale. La publicité qu'il sut donner à ses travaux porta ses fruits. Cest à jpartir de 1902 que date l'ère du Cancer expérimental.

à Fig. 114. — Différents types de tumeurs de la souris. ; En haut : chondrome; en bas et à gauche : sarcome ; à droite : épithéliome.

Dans presque tous les pays on crée des laboratoires pour l'étude du cancer expérimental; de nombreux auteurs y poursuivent des recherches qui

GusraAve Roussy et Maurice Wozr.

font considérablement avancer la question, tant au point de vue biologique que social.

En France, c’est Borrel qui prit la tête de ce mouvement; il étudie les conditions d'apparition des tumeurs et des métastases et se fait le défenseur de la nature infectieuse du cancer, en montrant ses ressemblances avec

les maladies parasitaires. Quoique les idées de Borrel aient été très discu-

tées et que les faits sur lesquels elles s'appuient ne soient pas à l’abri de

nombreuses criliques, elles n’en ont pas moins fait fairé, par les travaux.

qu'elles ont suscités, de sérieux progrès à la question du cancer expérimental.

En Angleterre, Bashford et Murray, placés à la tête de |’ « Imperial Cancer Research Found », se sont trouvés dans des circonstances particulièrement favorables pour étudier le cancer expérimental ; leurs travaux élargirent singulièrement les notions générales sur la répartition et la fréquence du cancer. Ce sont eux qui imaugurèrent la lutte contre le cancer, en jetant les premières bases de ce vaste problème social.

‘En Amérique, d'importantes donations privées permirent la création de plusieurs centres de recherches. Partant des idées émises par Borrel, que le cancer dela souris et du rat fournissent « un raccourci précis et exact » du cancer de l’homme, les Américains firent de ces animaux l’objet principal de leurs études.

En Allemagne, Ehflich et Apolant ont fondé à Francfort-sur-le-Mein un centre important de recherches. Tandis qu'Apolant précisait les détails hi1stologiques et les phénomènes histophysiologiques du cancer par greffe chez la souris et le rat, Ehrlich formulait les lois qui régissent ces phénomènes. Ce dernier auteur établissait ainsi tout un système théorique du cancer par greffe dont les éléments ont été combattus et même infirmés dans la suite, mais qui n’en eurent pas moins d'importantes répercussions sur la biologie du cancer.

Technique des greffes. Animaux d'expériences.

Animaux d'expériences. — Les animaux de choix pour le cancer expérimental sont la souris et le rat. On a également greffé avec plus de difficultés des tumeurs sur des chiens. À part les expériences de Bashford et de Nowinsky on ne trouve guère de transplantation en série sur le chien, à moins d'y comprendre le Ilymphosarcome de Sticker dont nous avons discuté plus haut la nature véritable. On a fait des transplantations isolées d’autres tumeurs du chien : une greffe avec métastases d’un épithélioma du vagin, une seconde de l'estomac sur un chien atteint d’ulcère de l’estomac. V. Dungern et Coca réussirent à inoculer en série à des lapins, un sarcome fusocellulaire du lièvre; enfin Peyton Rouss et Murphy purent inoculer en

série à des poules un sarcome fuso-cellulaire. Nous reviendrons sur ces

deux dernières séries d'expériences dans la discussion du cancer spontané reproduit expérimentalement. Bornons-nous pour l'instant à l’étude des tumeurs de la souris et du rat. .

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. La tumeur de la souris, la plus fréquente et la plus utilisée pour les greffes, est l'épithélioma glandulaire du sein, dont les trois formes typiques sont la fwmeur encéphaloïde, la tumeur squirrheuse et la tumeur hémorragique. Elles peuvent siéger un peu partout, car la glande mammaire de la souris se compose d'amas acineux, échelonnés tout le long de la paroi thoracique et abdominale, pour s’étaler sur les flancs et même sur le dos et la nuque, entre les épaules, En plus de ces trois tumeurs, qu’on a longtemps réunies ét confondues sous le nom de tumeur de Jensen, on a utilisé deux autres types : le chondrome du laboratoire d'Ehrlich, tumeur très virulente et l’épithélioma lobulé du laboratoire de Bashford.

Chez le rat, les tumeurs conjonctives sont beaucoup plus fréquentes que les tumeurs épithéliales, aussi Bashford, Jensen, Ehrlich et Clunet se sontils servis d’un sarcome fuso-cellulaire pour leurs expériences. Au contraire Lewin, Flexner et Jobling ont greffé des cancers épithéliaux en série chez le rat; le premier un épithélioma glandulaire de la mamelle; les deux derniers une tumeur combinée qui s’est transformée en épithélioma glandulaire.

Manuel opératoire. — La greffe ou transplantation d’une-tumeur peut se faire de deux façons : par la « méthode du fragment » ou « méthode du trocart » et par «la méthode de l’émulsion » ou « méthode de la seringue »,

La première utilise des particules de tissu tumoral qui sont introduites au moyen d'un trocart à l'endroit choisi, ou implantées HR enon par boutonnière et suture.

Dans la deuxième méthode, le fragment de tumeur prélevé est débité en tout petits morceaux à l’aide de ciseaux ou de machines à bouillie à gros grain puis injecté à l’aide d’une seringue à large canule. On peut encore triturer cette bouillie dans un mortier, avant de l’injecter, pour lui donner une consistance un peu plus homogène.

L’extirpation de la tumeur, ainsi que les manipulations extérieures seront faites avec une asepsie rigoureuse. Si l'animal n’a pas de chances de survie. on peut le sacrifier avant l'opération. Pour inoculer la tumeur on pousse brusquement l'injection sous la peau; parfois il s'échappe un peu de sérum et même quelques fragments, mais il en reste généralement suffisamment pour que la greffe puisse prendre. Le siège ‘de prédilection est la région souscutanée mammaire. On y accède en introduisant l'aiguille ou le trocart au niveau de l’aine et en la glissant sous la peau jusqu’à la région de l'épaule. Pour des raisons de commodité on préfère le côté droit au côté gauche. On peut aussi faire l'injection dans le péritoine ou le foie, mais alors la mortalité opératoire est plus grande. BAT

Les deux méthodes ont leurs avantages et leurs inconvénients. Celle du fragment est plus précise; elle permet de mieux limiter le siège de linoculation et de mieux doser la portion greffée. Celle de l’émulsion a l'avantage de la plus grande surface active par suite de la dispersion. Aussi leurs indications varieront-elles d’après la nature de la tumeur; on préférera l’inoculation de fragment pour les tumeurs très dures ou très molles, pour éviter autant que possible la résorption.

GusTave Roussy et Maurice Wor.

En pratique, il suffit d'employer dans la même série d'expériences toujours la même méthode : même dose et même point d’inoculation sur des souris de même âge (si possible de la même portée), de même provenance et recevant la même nourriture. Les différences des résultats entre les divers expérimentateurs proviennent en majeure partie de la non-observation de ces données essentielles. re

Le pourcentage des greffes positives élait au début de la méthode de 6 et 90 pour 100, puis de 50 et 50 pour 100; il est maintenant de 80 à 100 pour 100.

Fig. 415. — Tumeur mammaire spontanée de la souris: type épithélioma kystlique intracanaliculaire (d’après une préparation de J. Clunet). Gr: 85/1.

a) Amas de cellules épithéliales néoplasiques. b) Kyste glandulaire avec prolifération intra-kystique. c) Stroma conjonctif.

Cette différence tient en grande partie aux condilions énoncées ci-dessus et aussi à ce qu'on sait mieux ce que peut donner une greffe. ù

En général, on fait pour les greffes en série des inoculations simultàänées à un grand nombre de souris (de 50 à 50). Sur ce lot on peut voir succomber quelques rares animaux des suites de l'opération ; les autres guérissent leur plaie, sans présenter une modification notable du point de vue clinique. Vers la fin de la première semaine, c’est-à-dire entre le 5° et le 10e jour environ, on voit se développer une tumeur sur un nombre de souris inoculées, dans une proportion variant entre 60 et 90 pour 100 (suivant-les conditions que nous verrons plus loin), et augmentant avec le temps. Enfin un petit nombre de souris (de 10 à 25 pour 100) ne présentent ni trouble général, ni tumeur locale; ce sont les souris négatives, celles où la greffe n’a pas pris. |

CANCER DES ESPÉCES. — CANCER EXPÉRIMENTAL. Fase. V. — 615

Étude biologique de la greffe.

Évolution. — L'évolution des greffes, les processus histo-physiologiques qui s'y développent ont été étudiés par Jensen, Apolant, Haaland, Murray, Gierke, Loeb, Jean Clunet et Contamin.

Une tumeur inoculée peut ne pas prendre du tout, ou proliférer un cer-

Fig. 116. — Tumeur de la souris : métastase pulmonaire d'un épithélioma mammaire (d’après une préparation de J. Clunet). Gr. : 105/1. a) Nodule tumoral formé de travées cellulaires formant, par endroits, des pseudocavités glandulaires. | b) Alvéole pulmonaire.

c) Bronche.

tain temps pour s'arrêter ensuite. ou enfin proliférer indéfiniment et tuer l'animal porteur de greffe. |

Chez les souris à greffes positives, les tumeurs ne suivent pas un développement parallèle. Vers la fin de la 2° semaine, on constate en effet des différences de grosseur très notables. Les unes, après avoir atteint la grosseur d’une noisette ou d’une cerise s'arrêtent, puis diminuent pour disparaître complètement. D'autres augmentent jusqu'à atteindre le volume d’une fraise, puis restent stationnaires pendant des mois sans gêner notablement la souris, à moins d’ulcération de la tumeur qui entraine la mort. D'autres encore, après un arrêt de plusieurs semaines, reprennent leur accroissement et tuent l'animal assez rapidement, mais ces cas sont rares. La croissance continue est de règle, elle se fait parfois si rapidement, qu’un mois après l’inoculation le poids de la tumeur peut atteindre celui de la souris et même le dépasser. À ce moment l'animal, sans avoir présenté

GusrTaAve Roussy et Maurice Wozr.

de phénomènes généraux, sans troubles apparents, meurt subitement. En cas d'ulcération la mort est plus précoce et succède à une phase d'infection.

À l’autopsie, on constate une infiltration ou un refoulement de la cage thoracique ou abdominale et très rarement des métastases dans les viscères, exception faite pour des embolies de cellules cancéreuses dans les vaisseaux du poumon (Clunet et Borrel). |

L'étude histologique des tumeurs greffées a été faite en suivant au microscope, d'abord heure par heure, puis jour par jour leur développement (Haaland, Jensen, Bashford et Murray). Dans les deux ou trois premiers jours, on voit disparaître le stroma du fragment implanté; cette nécrose, qui n'intéresse en aucune façon les cellules cancéreuses proprement dites, est suivie d'un phénomène d’une importance fondamentale. Les tissus de l'hôte sont le siège de réactions semblables à celles qui succèdent à Pintroduction dans l'organisme de tout corps étranger. Mais la réaction, eh cas de greffe cancéreuse, n'aboutit pas à l'élimination du fragment implanté; elle se termine au contraire par la revascularisation de la greffe et la formation d'un nouveau stroma venant prendre la place de l’ancien, nécrosé. La réaclion de l’hôte aboutit donc à la formation du stroma nourricier du greffon; ce stroma, en s’adaptant au nouveau parenchyme greffé, prend la structure de l’ancien et en reproduit le type histologique. Ainsi la tumeur greffée aura le même aspect histologique que celui qu’elle avait sur l'animal donneur; même après 8 ou 15 ans de greffes continues les tumeurs conservent, dans l'immense majorité des cas, leur fixité histologique. Les greffes sont donc, au point de vue histologique, absolument semblables aux métastases qui ne représentent, elles aussi, qu’une reproduction pure et simple d’une tumeur mère sur un même individu.

Le parenchyme du fragment greffé subit: certaines altérations physiologiques qui se passent entre le moment de l’inoculation de la greffe et celui où elle entre en corrélation effective avec le nouvel hôte; c’est dans ce laps de temps, c’est-à-dire entre trois et six jours, que se décide la réussite de la greffe. Dès son arrivée dans le nouvel organisme, le fragment y provoque des perturbations qui sont de deux ordres. Ce sont d’abord des altérations traumatiques dues aux manipulations qui accompagnent l'implantation. Ce sont ensuile des processus réactionnels beaucoup plus importants, qui . aboutissent au remplacement du stroma du greffon par le Stroma de l'hôte. En principe. nous l'avons vu, le tissu propre, parenchymateux de la tumeur constitue l'élément essentiel du greffon et le facteur principal de sa réussite. Durant les premiers jours, ce tissu parenchymateux va courir de sérieux risques, du fait de la privation de son stroma nourricier et de la proliféraüon réactionnelle inténse des tissus avoisinants de l'hôte; c’est-à-dire de l’œdème et de l'infiltration cellulaire. Mais les conditions d'échanges et d’osmose s’élablissent rapidement entre les deux tissus en présence; ils vont permettre au greffon de vivre jusqu’à l’apparition de sa propre assise vasculo-conjonctive. |

Dans les premiers jours, on constate, au niveau du greffon, une proli- : fération cellulaire active dans les zones périphériques et une dégénérescence cellulaire par nécrose dans la zone centrale. Mais d’après Bashford et

CANCER DES ESPÉCES..— CANCER EXPÉRIMENTAL. Fasc. V. — 617

Murray, la composition du greffon n’est jamais uniforme et comporte plusieurs plages cellulaires séparées par des zones de nécrose, dont la proporlion réciproque conditionne les chances de succès de la greffe. Il serait faux cependant de n’envisager celles-ci que du point de vue du greffon, car, le Lissu propre de l’hôte joue un rôle important en établissant plus ou moins parfaitement la néo-vascularisation du fragment implanté.

Si la greffe prend, le fragment sera de plus en plus riche en vaisseaux el stroma conjonctif. La zone de réaction inflammatoire entourant le gref-

Fig. 147. — Tumeur de la souris; métaslase hépatique d'un épithélioma de la glande mammatre (d’après une préparation de J. Clunet).

a) Nodule tumoral formé de travées épithéliales. b) Travées hépatiques. À

fon diminuera progressivement et finalement il ne restera plus qu’une bande de sclérose qui fait office de membrane capsulaire.

S1 au contraire le greffon s'arrête de pousser à un moment donné, c’est que la vascularisation cesse de se faire. Ceci facilite d’une part la nécrose progressive du greffon et d'autre part la résorption par les réactions périphériques inflammatoires, et finit pour aboutir soit à la résorption de la tumeur greffée, soit à son encapsulation comme un corps étranger.

Enfin, dans les cas de greffe négative, la néovascularisation du greffon ne se fait pas du tout, d’où sa nécrose plus ou moins rapide.

L'extension ultérieure de la greffe se fait d’une facon identique à celle que nous avons décrite pour le nodule primitif du cancer (page 405). La plupart des auteurs considèrent que la greffe s'accroît par substitution; d’autres auteurs comme Borrel, Loeb, Lewin interprètent l’hyperplasie collatérale dans le sèns de la transformation par infection de contact.

Fluctuations histologiques. — Dans le cours de son évolution, la greffe

GusTAvE Roussy et Maurice Wozr:

peut conter des modifications adieu fort importantes, dont l’interprélalion a été très discutée.

Apolant a montré d’abord que l’épithélioma glandulaire de la mamelle de la souris, généralement d'aspect acineux, peut présenter au cours des transplantations successives une transformation en d’autres types d’épithélioma : alvéolaire, papillaire ou plexiforme.

Ehrlich et Apolant ont fait connaître ensuite un fait beaucoup plus intéressant, du point de vue de la pathologie des tumeurs : la transformation d’un épithélioma en sarcome au cours de la série des transplantations. Aux 5 observations de ces auteurs sont venues s'ajouter celles de Lewin, Loeb, Bashford, Russel, Lipmann, Stahr, Clunet et enfin Haaland qui put en suivre 9 cas. Les épithéliomas qui donnent lieu à ces transformations sarcomateuses paraissent caractérisés par une faible puissance proliférative du parenchyme et une tendance proliférative intense du tissu conjonctif qui se traduit histologiquement par la présence d’un stroma conjonctif riche en cellules et en fibres collagènes. Les éléments conjonctifs forment ensuite des petits foyers de cellules sarcomateuses qui entourent et étouffent les amas épithéliaux pour finir par les remplacer. D’après Haaland, dans ces tumeurs épithéliales à tendance proliférative réduite, les processus de nécrose et de néovascularisation du greffon, moins rapides, permettraient au stroma conjonctif de la greffe de s'adapter à son nouveau milieu. Sous l'influence, sans cesse renouvelée de la néoformation épithéliale, fimirait par apparaître une tumeur d’origine et de nature conjonctives du type sarcome, qui remplacerait entièrement la tumeur du type épithélial. Cette manière de voir est acceptée par Bashford et Murray, Ebrlich et Apolant, Clunet.

On a opposé à cette opinion d’autres interprétations. C'est ainsi que, d’après Russel, la métaplasie à lieu régulièrement entre la 8° et la 10€ série expérimentale et du 55 au 60° jour de transplantation. Loeb a vu dans une première série de greffes la transformation d’épithélioma en tumeur combinée et dans une seconde série la transformation en un sarcome pur. Ehrhich et Apolant, dans un de leurs cas, ne notent l'apparition du sarcome qu à la 68° génération, et déjà à la 70° l’épithélioma avait complètement disparu; dans une autre observation des mêmes auteurs, le sarcome, apparu à la 10° génération, ne parvint à supplanter l’épithélioma qu’à la 31° génération. D'autre part, on peut assister à la réapparilion de l'élément épithélial qui pendant plusieurs générations avait semblé étouffé par l'élément sarcomateux (Stahr, Higuchi, Flexner et Jobling). Chez l’homme, Schmaus, P. Masson, Forsner, Lippmann ont publié des cas de sarcome après épithélioma, apparu soit dans la tumeur originale, soit dans ses métastases.

C’est pourquoi v. Hansemann et Schlagenhauffer, établissant une analogie entre ces tumeurs et le « carcinoma sarcomatodes », ont pensé qu'il s'agissait de tumeurs combinées dès le début, dans lesquelles l’une des tumeurs proliférait pendant un certain temps aux dépens de Pautre.

Aux idées soutenues par les auteurs ci-dessus cités, et qui toutes se ramènent en dernière analyse à la théorie de la supplantation d'un tissu par un autre, s'opposent celle de la métaplasie soutenue par Menetrier, Mas- -

son, par Ewing et par Lubarsch. Ces auteurs admettent, à l'appui de faits portant sur des tumeurs surtout glandulaires, la transformation possible, de la cellule épithéliale en cellule conjonctive et inversement. Ils adaptent ainsi à l’histologie pathologique et à la pathologie tumorale les idées soutenues par Retterer pour l’histologie normale. Ce sont'là des faits sur lesquels nous avons insisté ailleurs et qui sont encore discutables.

On a également tenté de résoudre: le problème de la transformation des tumeurs par la reproduction expérimentale de tumeurs combinées telles que

Fig. 118. — Tumeur de la souris: type chondrome (d'après une préparation de J. Clunet).

A. — Vue d'ensemble de la tumeur (gr. : 55/1).

a) Epithélium cutané ; b) Fibres muscul. de l’hypoderme; c) Nodule tumoral avec cellules chondromateuses; c') Zone centrale de la tumeur en voie de nécrose.

B. — Détails cytologiques des éléments tumoraux (gr. : 320/1).

a) Axe conjonctivo-vasculaire ; b) Chondrine; c) Capsule cartilagineuse atypique.

les épithéliosarcomes. Apolant a démontré que si la « virulence » des deux composants de la tumeur est égale, il se développe un carcinosarcome; si l'équilibre n’est pas établi, l’un ou l’autre des éléments prend bientôt le dessus. Haaland a fait une série d'expériences pour influencer la greffe, au moyen de l’action de la chaleur ou du froid, ou le terrain, par le froid et par des essais d’immunisation. L’épithélioma a pu être éliminé par un chauffage d’une demi-heure à une heure à 44°, tandis que le ‘sarcome présentait des lésions moins prononcées : polymorphisme des cellules et altérations morphologiques des noyaux. Apolant put affaiblir un sarcome en l'exposant à 10° en dessous de zéro pendant 7 jours et obtint ainsi une purification de l’épithélioma.

Gusrave Roussy et Maurice Worr.

Fiuctuations physiologiques. — En dehors de l'influence du terrain sur

laquelle nous reviendrons plus loin, le pourcentage des greffes positives.

dépend de la proportion des centres de prolifération et de nécrose.existant dans chaque type de tumeur et de certaines modifications évolutives dues à des fluctuations de virulence que Bashford appelle le rythme: des greffes. | | à

En effet, le sort d’une greffe en série n’est pas uniquement condi-

tionné par la première greffe; la 2, la 3°, la 4°, ou d’autres plus éloignées

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Fig. 119. — Tumeur de la souris : type sarcome fuso-cellulaire (d’après une préparation de J. Clunet).

A. — Vue d'ensemble de la tumeur (gr. : 85/D.

a) Epithélium cutané; b) faisceaux sarcomateux orientés en différents sens; c) lacunes vasculaires. |

B. — Détails cellulaires (gr. : 309/1). |

a) Capillaire sanguin à paroi formée par des cellules tumorales ; b) cellule atypique avec noyau monstrueux.

encore, peuvent donner un échec et interrompre ainsi brusquement la Série.

Il s'agit dans ces cas de tumeurs qui, dès l’origine, n’ont pas une viru-

lence suffisante. On peut éviter (Ehrlich) cette éventualité en n’utilisant que des tumeurs douées de fortes propriétés prolifératives et qui ne font que s’accroître par des passages successifs. Celle augmenlation de l’énergie de croissance,se manifeste (Flexner et Jobling), par une dissémination plus grande des métastases et par une accélération de l’augmentation de volume de la tumeur dont le poids peut atteindre, en moins de 4 semaines, celui de la souris.

Cette exaltation d'énergie de croissance qu'Ehrlich a-voulu identifier à la virulence des microbes n’est pas constante et subit d'importantes varia-

CANCER DES ESPÈCES. — CANCER EXPÉRIMENTAL. ‘ Fasc. V. — 691

tions. C’est ainsi qu’Apolant cite le cas d’une tumeur de la souris grise qui ne prit que sur 1/4 des souris inoculées et n’atteignit qu’au bout de 6 à 9 mois le volume d’une cerise. Bien plus, au lieu d'augmenter, la virulence peut diminuer, ainsi que le prouvent les faits observés par Vehlich, Loeb et Morau. Il est vraisemblable dans ces cas que des infections secondaires sont venues entraver le développement naturel du nodule tumoral; mais il est possible aussi que ces variations de développement du greffon soient sou-

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Fig. 120. — Tumeur mixte de la souris : épithélio-sarcome.

Au 5° passage d’un épithélioma kystique intra-canaliculaire (fig. 1) le greffon présentait en certains points la structure d’un sarcome fuso-cellulaire, et conservait en d’autres l'aspect épithélial (d’après une préparation de Clunet), gr.: 300/1.

A. — Zone épithéliale. — a) amas épithéliaux ; b) plage nécrotique.

B. — Zone sarcomateuse : a) faisceau de cellules fusiformes coupées transversalement ; b) faisceau coupé longitudinalement.

mises à d’autres facteurs : quantité de fragment implanté, nature et homogénéité, enfin proportion du tissu de nécrose. |

Bashford a donné de ces variations de croissance une explication toute différente de celle d'Ehrlich. Il a montré que si l’on suit à travers plusieurs séries successives d'animaux inoculés, certaines souches néoplasiques, on les voit douées, les unes de croissance rapide, les autres de croissance lente : on voit aussi que le pourcentage d’inoculations positives n’est pas en rapport avec les aptitudes d’accroissement. Certaines tumeurs à croissance rapide ne se réinoculent que difficilement; d’autres, à développement lent, très facilement. Par des séries de réinoculations tentées avec une même tumeur, Bashford a montré que le succès des greffes varie suivant une courbe généralement ascendante pour aboutir ensuite à une chute assez brusque. On peut donc constater de grandes différences dans les capacités

GusrTaAve Roussy' et Maurice Wozr.