II. — LA PRODUCTION EXPÉRIMENTALE DU CANCER
Les recherches entreprises dans le but de reproduire le cancer chez l'animal ont, dans leur ensemble, un point de départ différent de celles que nous avons étudiées jusqu'ici. En effet, par la méthode des greffes qui consiste à transplanter des tumeurs chez les animaux, on étudie l’évolution de la cellule après sa transformation cancéreuse. Mais ce qui nous intéresse surtout dans le problème du cancer, c’est la cause de la métamorphose de la cellule normale en cellule cancéreuse. C’est dans ce but que l’on a cherché à reproduire expérimentalement le cancer chez les animaux. Après une série de recherches infructueuses, on est arrivé, dans ces toutes dernières années, à trouver le moyen de reproduire à volonté le cancer chez le rat et la souris. |
Production du cancer par inoculation de tissu embryonnaire ou adulte.
Zahn a réalisé le premier, par implantation de nodules embryonnaires osseux, des ostéomes et des enchondromes sur les éléments transplantés, tandis que l'implantation du tissu adulte restait sans résultats. Un grand nombre d'auteurs ont repris ces expériences dans la suite, mais aucun n’est arrivé à faire du cancer par ce procédé. Léopold et Féré ont montré que
-Gusrave Roussy et Maurice Wozr.
les résultats étaient plus favorables avec du tissu Jeune; d’autres (Hanse-. mann, Askanazy, etc.), que le moment le plus favorable était, celui de la grossesse ; Rous prétend que c’est après la délivrance. Allessandri, Lecène, enfin, ont obtenu des malformations complexes, véritables tératomes, qui, au bout de quelque temps, se résorbaient. En fin de compte, on peut conclure, avec Calkins, que ces recherches ont montré que les tissus embryonnaires sont capables, après greffe, de se multiplier et de se différencier pendant quelque temps dans un organisme nouveau, mais qu’arrivés à un certain degré physiologique de différenciation, ils cessent de proliférer.
Un résultat semble ressortir des expériences de Bielogolowy qui obtint, chez des grenouilles, par linoculation intra-péritonéale d’embryons au stade de morule, des tumeurs sarcomateuses.
En utilisant des tissus adultes (Ribbert, Stilling, Nichols, Lewin, etc.) de différents ordres (rate, épiderme, épithélium génital), ces résultats ne furent pas plus favorables, et Ewing pense que les échecs de ces recherches proviennent de ce que l'on n'a pas tenu suffisamment compte des altérations préliminaires des cellules qui précèdent la prolifération néoplasique.
Lewin et Stiewe, cependant, qui ont cherché à exalter la puissance proliférative cellulaire par adjonction de poussières d’infusoires à la greffe de tissu sain, ont déterminé des tumeurs à aspect sarcomateux qui ressemblent beaucoup à des granulomes infectieux. Ces observations sont restées isolées.
Plus intéressantes sont les expériences de Secher, qui obtint des hyperplasies papillomateuses du fond de la langue chez le rat en le nourrissant, pendant très longtemps, avec des graines d'avoine non décortiquées ; mais ces formations ne firent ni métastase, ni récidive. Slahr, reprenant ces expériences dans l’Institut de Fibiger, parvint à provoquer des proliféra- . tions épithéliales infiltrant profondément les tissus! de la langue et dans 3 cas du cancer lobulé typique. |
Production du cancer par des agents chimiques et physiques.
a) Agents chimiques. — La première tentative de production de tumeur par un agent chimique a été faite par Reinke, qui obtint, par injection d’éther dans le cristallin de salamandres, des proliférations atypiques gref-. fables en série. Askanazy ayant remarqué la fréquence des tératomes chez le rat blanc, inocula à une série de 8 rats de la bouillie d’embryons ayant séjourné 2 à 5 jours dans une solution aqueuse d'éther ; après un ab, un des animaux présentait un sarcome, un autre un épithélioma squirrheux. En remplaçant l’éther par l’hydrate de Ft il provoqua, au bout d’un an, un épithélioma lobulé.
Fischer introduisit, en pathologie expérimentale des tumeurs, l'usage de de diverses couleurs d’aniline (Scharlachrot, Sudan IIT) en solution huileuse. Par injection de ce corps sous la peau de l'oreille du lapin, il provoqua des formations hyperplasiques ressemblant de près à un épithélioma, mais disparaissant dès qu'on cesse les injections, Reprenant les expériences de Fischer, Clunet a obtenu, par injections dans le derme de l'oreille du lapin, de diverses couleurs d’aniline, la métaplasie des follicules pileux, des
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glandes sébacées, la production de volumineux kystes et même, dans un : cas, une petite tumeur bénigne formée d’arborescences épithéliales et renfermant des perles cornées typiques. Ensuite, d’autres auteurs, comme Schminke et Wacker, ont montré qu’on pouvait obtenir une formation analogue avec toutes les substances solubles dans les lipoïdes (benzol, naphtaline) et par les divers produits de désintégration des albumines (scatol, indol, pyridine). Enfin, on obtient les mêmes résultats avec l’huile de paraffine brute ou l'essence de tabac. Ces diverses expériences, on le
bourg. interpapill.
épithélium normal.
derme.
Fig. 121. — Papillome du goudron provoqué expérimentalèément chez une souris blanche. (D’après une préparation de Fibiger!.) (Gr. : 48/1.)
voit, n'ont abouti qu'à la création de simples processus hyperplasiques, irritatifs, et rien de plus (Jores et Snow).
Cependant, tout récemment, un auteur japonais Yutaka Kon en faisant ingérer à des lapins de la lanoline non purifiée put obtenir des formations adénomateuses de la muqueuse gastrique et papillomateuses de la langue. Ces travaux ne furent pas confirmés par Fibiger et ses collaborateurs.
En se servant du goudron comme agent irritant on a obtenu des résultats tout différents des précédents.
1. Nous tenons à remercier très vivement M. FIBIGER qui, avec une grande amabilité, nous a communiqué ses préparations personnelles et nous a permis de les reproduire.
GusTAvE Roussy et Maurice Wor.
634 LE CANCER. re
Des auteurs japonais, Yamagiva et Ichikava ont réussi, en badigeonnant avec du goudron de houille l'oreille du lapin, à provoquer chez 12 animaux
travées néopla- os si “ épithé- Le ne lium.
derme.
Fig. 1922. — Épithélioma du goudron provoqué. (D’après une préparation de Fibiger. (Gr. : 55/1.)
des épithéliomas, dont 3 avec métastases ganglionnaires. Tsutsui a obtenu
b î € ae se 2 5 ” È PRET De ARE nt éeteree ele Pre y: = (e) Fig. 125. — Mélastase pulmonaire d'un épithélioma du goudron chez la souris. a) Alvéoles pulmonaires. — b) Travées épithéliales néoplasiques. — c) Masse de
substance cornée. (D’après une préparation de Fibiger.) (Gr. : 110/1.)
les mêmes résullats chez la souris: chez 35 animaux apparurent des tumeurs, dont 16 carcinomes et 1 sarcome.
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. Ces recherches furent reprises en 1990 à Copenhague sur une grande échelle par Fibiger et Bang. Ces auteurs badigeonnèrent un lot de 45 souris pendant un temps variant de 93 à 599 jours. Après les premiers badigeonnages 15 souris succombèrent. Celles-ci ne présentaient que des altérations faibles au point. badigeonné ; chute des poils, phénomènes. inflammatoires
masse cornée.
te
épithélioma
tissu gangl.
Fig. 124. — Métastase ganglionnaire d’un épithélioma du goudron chez la souris blanche. (D’après Fibiger.) (Gr. : 35/1.)
peu accusés, épaississement et rugosité de la peau, fissures et croûtes. Dans
quelques cas seulement les auteurs constatèrent au microscope de légères proliférations épithéliales en surface. Parmi les souris qui survécurent pendant 200 jours environ au premier badigeonnage, ils virent apparaître des papillomes et des cornes cutanés souventde dimensions énormes. Parfois les tumeurs se détachent et laissent des ulcérations recouvertes de croûtes épithéliales ; celles-ci présentent au microscope des infiltrations intradermiques du type des épithéliomas. Sur 26 souris, ainsi mises en expérience, 23 présentèrent des tumeurs malignes [21 fois des épithéliomes
Gustave Roussy et Maurice Worr.
typiques, 2 fois des tumeurs combinées, épithélio-sarcomes]. Ces tumeurs s'infiltrent en profondeur en envahissant les muscles sous-cutanés ; elles font des métastases ganglionnaires (6 cas) ou pulmonaires (2 cas). La transplantation en série ne réussit que dans 5 cas sur 5; elle est plus facile dans les tumeurs combinées que dans les tumeurs simples. Si on cesse, après le. 200° jour, le badigeonnage au goudron, les tumeurs se développent quand même et provoquent finalement la mort de l'animal. Actuellement les auteurs ont obtenu 86 épithéliomas cutanés avec 22 métastases et dans un
PTARÈTE TN IAIOE NIET, #,4 travée ‘ épith.
Vais- avec seau elob.
SCO corné.
mat.
cel).
monst.
sarcom.
. Ù cell.
tourbil- monslon sar- trueuse comat. épithél.
Fig. 195. — Épithélio-sarcome du goudron chez la souris blanche. (D’après Fibiger.) (Gr. : 200/1.)
cas, Seedorff, réussit à obtenir un épithélioma cylindrique du sein par injection de goudron dans la glande mammaire d’une souris.
Le temps d'apparition des tumeurs varie en général entre 3 el » mois et l’âge des animaux ne joue aucun rôle dans le pourcentage des résultats. Comme produit, les auteurs se sont servis de goudron de houille ne contenant que des traces infimes (0,0003 pour 100) d’arsenic; ceci vient à l’encontre de l’idée de Bayet qui admet que le « Cancer du goudron » chez l’homme est provoqué par l’arsenic. Murray vient de reprendre (1991) les expériences de Fibiger et Bang avec des résultats analogues. Il à en outre montré que, même avant de présenter des caractères histologiquement cancéreux, les tumeurs du goudron étaient greffables en série. Es
Les recherches de Fibiger sur le cancer du goudron sont importantes à plusieurs points de vue; elles nous apportent, tout d'abord un procédé facile de faire expérimentalement du cancer à volonté dans une région
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comme la peau où l’on peut suivre aisément le développement des tumeurs. De plus, elles nous montrent que les causes de la ‘production du cancer peuvent avoir disparu depuis un certain temps au moment où naît le néoplasme. Enfin le goudron apparaît comme un agent particulièrement favorable à la production du cancer et ceci rapproche les expériences des auteurs japonais et danois de l’observation clinique du cancer chez les ouvriers du goudron.
b) Agents physiques. — On a employé comme agents physiques le chaud, le froid, la lumière, l'électricité et les rayons X. |
Les tentatives faites par le froid ou le chaud n’ont abouti qu’à des échecs.
boyau épithé- - liomateux.
de cell.
tissu sarc. en de sar- coupe SEE erpenfibros- ar Costique.
celle sarc. en coupe long.
Fig. 126. — Épithélio-sarcome apparu au cours de la greffe en série d'un épithélioma du goudron chez la souris blanche. | A. — Aspect de la tumeur à un faible grossissement. (Gr. : 120/1.) — B. — Zone sar-
comateuse à un fort grossissement. (Gr. : 420/1.) (D’après une préparation de Hibiger). Gr. : 32/1.
Il en a été de même de l’action des rayons ultra-rouges et ultra-violets, ou de l’action des divers agents électriques, qui ne sont parvenus qu'à provoquer des réactions hyperplasiques simples.
Par contre, l’action des rayons X a donné des résultats du plus haut intérêt. L'étude minutieuse de l’action des rayons X sur les tissus, notamment celle du cancer des radiographes, poursuivie en France par Béclère, Menetrier et Clunet, Darier, devait servir de point de départ à ces recherches.
Menetrier et Mallet ont cherché à provoquer du cancer chez l'animal, par l’action des rayons X, en suspendant des cages de rats blancs au voisi-
Gusrave Roussy et Maurice Wozr.
nage d’ampoules ; maisils n’ont observé que des phénomènes d'hyperplasie et de métaplasie, surtout au niveau des oreilles, et non des tumeurs malignes.
C'est à Clunet que revient le mérite d'avoir vu le premier apparaitre une tumeur maligne sur une radiodermite expérimentale du rat blanc.
Dans le premier cas, la tumeur apparue après huit alternatives d’ulcéraion et de cicatrisation, 14 mois après le début des irradiations, a récidivé après ablation chirurgicale macroscopiquement complète, et a entraîné la mort de l'animal par prolifération et envahissement destructif dé tous les tissus voisins. Cette tumeur était un sarcome à cellules polymorphes, dont
Fig. 127. — Sarcome du rat développé sur radiodermite chronique ulcérée.
- La tumeur est apparue 9 mois après la cessation de toute irradiation. Elle a amené la mort de l’animal au bout de 2 mois. Cette tumeur a été inoculée en série chezle rat. (Pièce de Pierre Marie, J. Clunet et Raulot-Lapointe). Gr, 110/1. Ne
a) Faisceau de fibroblastes, en coupe longitudinale. — b) Capillaire. — ce) Cellules à noyau monstrueux. d
les pièces ont été présentées à l'Association francaise pour l'étude du h .
cancer ; elle n’a pu être perpétuée par greffe en série.
Au contraire, dans un second cas, Clunet a réussi à provoquer une tumeur greffable en série sur quatre générations de rats neufs. Cette tumeur, apparue, comme la précédente, sur une radiodermile ulcéreuse, née sous l'épiderme régénéré, à plus d’un centimètre de la petite zone ulcérée préexistante, avait atteint en 15 jours le volume d’une noix. Elle a envahi les muscles des membres inférieurs et de la paroi abdominale ; l’animal est mort à la suite de l’extirpation chirurgicale.
Clunet admet qu'il s’agit bien d’une tumeur et non d’une réaction hyperplasique inflammatoire, en raison des caractères histologiques de l'élément tumoral et de ses propriétés de greffe en série. Il se pose à ce propos la
