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rence dans la maladie de Paget, le rachitisme. Les parathyroïdes des vieillards sont souvent augmentées et l’on a trouvé dans certains cas d’ostéoporose sénile des hyperplasies avec micro-adénome à cellules éosinophiles (Maresh).

Dans la discussion qui suivit notre communication, Decourt envisagea cette explication. Or dans notre observation il n’y avait pas d’ostéoporose sur les os respectés par le cancer (les radios en font foi ainsi que l’examen histologique des parties saines du squelette) et les autres cas analogues au nôtre concernent des sujets de 49, 46, 40 et 38 ans. .

Nous pouvons donc conclure que dans ces cinq observations, il existait une hyperparathyroïdie généralement légère, se traduisant par une hyperplasie glandulaire avec, parfois, des microadénomes.

Quelle est la fréquence de cet hyperfonctionnement dans l’ostéose cancéreuse diffuse ? Celui-ci, à première vue, paraît rare à côté de si nombreux cas observés. En réalité, l’attention n’est attirée sur le rôle des parathyroïdes dans les troubles osseux que depuis les travaux d’Erdheim (1906) et surtout de Mandl (1926), c’est-à-dire depuis peu, et ce n’est que depuis quelques années seulement que certains auteurs recherchent systématiquement les parathyroïdes dans ces affections. Dans bien des cas encore on néglige de parler de l’état de ces glandes dans les observations ; parfois on note « parathyroïde normale » sans préciser l’absence de modification histologique.

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De plus, comme il s’agit d’une hypertrophie légère, celle-ci est difficile à déceler. Les parathyroïdes, nous l'avons vu, peuvent être cachées et aberrantes, ce qui constitue une difficulté supplémentaire.

Il faut donc dans toute autopsie de carcinomatose du squelette rechercher toutes les parathyroïdes et les prélever pour un examen histologique. A la mort de notre malade, seul le cas de Klemperer était publié, et nous pouvions soulever l'hypothèse d’une coïncidence entre les lésions osseuses et le microadénome parathyroïdien. Mais depuis, deux autres observations ont été connues et nous croyons qu’il y eu aurait un plus grand nombre si l’on avait prélevé systématiquement toutes les parathyroïdes en vue

d’un examen microscopique.

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Myélome multiple

Après ces métastases osseuses cancéreuses diffuses, nous décrirons le myélome multiple, néoplasie qui envahit progressivement le squelette. En raison de sa nature, ainsi que de sa ressemblance clinique et radiologique avec l’épithélioma secondaire, nous croyons pouvoir les ranger dans ie groupe des ostéoses cancéreuses diffuses.

Cette affection a été étudiée par Rustizkyen en 1873, puis par Kahler en 1889. Son étude histologique a été reprise par Oberling qui le divise en réticulosarcome, tumeur jeune et non différenciée de la trame, et en myélosarcome, tumeur différenciée et évolutive de la moelle osseuse.

Cliniquement le myélome multiple se révèle par des douleurs analogues à celles du cancer, mais siégeant surtout au thorax (Langeron, Martin, Guichard) ; parfois au contraire, c’est une fracture spontanée qui survient et prouve l'atteinte osseuse (de Gennes, d’Allaines, Gally) ; enfin on note un fléchissement notable de l’état général : asthénie, anémie, état subfébrile souvent, amaigrissement important (22 kgs : Barr et Bulger).

A l'examen, l’on peut constater des zones douloureuses au palper, dans les régions occupées par les os plats du thorax (clavicule. côtes, sternum). Le crâne, le rachis, le bassin, le grand trochanter sont parfois sensibles.

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Dans quelques cas, tel celui de Langeron et de ses collaborateurs, l’on trouve des masses molles faisant corps avec l’os et envahissant le tissu cellulaire avoisinant. Il existe parfois des adénopathies et une splénomégalie.

L'étude du sang permet de déceler tantôt l'absence d'anomalie (Caylor et Nickel), tantôt une anémie modérée (3.000.000 de globules rouges, comme dans le cas de Carnot et de ses collaborateurs, premier examen, el celui de Barr et Bulger), tantôt une anémie très basse (980.000 globules rouges : R. et Mme Mach). La radiothérapie contribue à cette diminution.

Les globules blancs sont parfois diminués (Carnot, R. et Mme Mach), parfois la formule est normale (Langeron et ses collaborateurs). Parfois il existe une hyperleucocytose avec tendance subleucémique de très haute importance.

Rappelons qu’un état voisin des anémies myélogène décrit dans les cancers du sein a pu être constaté. R. et Mme Mach ont trouvé 8 % d’hématies nucléées et 22 % de myélocytes.

La calcémie est tantôt normale (cas de Langeron, Carnot, de Gennes et leurs collaborateurs), tantôt augmentée (Caylor et Nickel, Barr et Bulger, R. et Mme Mach).

De Gennes a constaté une hypercalcémie considérable s’accompagnant d’athérome des temporales. Tchistowitsch et Kolesnikoff ont signalé des calcifi-

cations métastatiques.

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Enfin la phosphatase est parfois normale (Carnot), parfois élevée (de Gennes).

Les urines sont d’un intérêt très grand à cause de la recherche de l’albumosurie de Bence Jones. Celleci manque assez souvent (Carnot, Coste, R. et Mme Mach). Par contre elle a été rencontrée dans de nombreux cas que citent Caylor et Nickel. Quand elle existe elle a une valeur quasi absolue (Huguenin, Thibaut, Millot, Magnus-Levy, Sabadini, Montpellier, Chechan). C’est donc un signe très important à rechercher toujours.

La radiographie du squelette donne des renseignements de tout premier ordre. L’on constate comme dans les métastases secondaires ostéolytiques des taches claires arrondies, à l’emporte-pièce, sans zone de densification périphérique, donnant parfois l’aspect de taches de léopard. Il n’y a pas de réaction périostique, ni de décalcification à distance. Les lésions siègent surtout aux côtes, au sternum, à la clavicule, mais également au rachis, au bassin, au crâne. Le maxillaire inférieur est respecté, alors que cette localisation est très fréquente dans les ostéoses parathyroïdiennes.

Le diagnostic parfois très délicat avec un cancer secondaire des os n’est, dans quelques cas, fait qu’à la biopsie qui n’est pas toujours démonstrative.

La ponction sternale pratiquée une fois par Carnot et ses collaborateurs semble, nous l’avons vu, la méthode de choix. L’on constate une « culture pure » de certains éléments rappelant les myélocytes, les

myéloblastes, les érythroblastes, les iymphocytes et lon peut alors affirmer respectivement qu’on a affaire à un myélocytome, un myéloblastome, un érythrosarcome, un Iymphocytome, un plasmocytome. Ce dernier a une évolution plus lente.

Le myélome multiple abandonné à lui-même aboutit à la mort en deux ans environ. Des fractures spontanées se multiplient, la colonne vertébrale s’affaisse (Turner) et la cachexie s’installe. Les métastases viscérales sont rares, et en tous cas très tardives. Elles peuvent siéger au foie, à la rate, aux poumons, aux ganglions.

L'évolution du myélome multiple est dominée avant tout par sa radiosensibilité. Celle-ci, légère dans certains cas (Carnot) est au contraire extrême dans la si curieuse observation de de Gennes, d’Allaines et Gally, qui suivent depuis douze ans et maintiennent en bonne santé un malade atteint de myélome multiple vérifié histologiquement.

Ajoutons que, dans les autopsies, l’on ne signale généralement pas l’état des parathyroïdes. Dans plusieurs Cas, tel celui de Carnot, elles ont été trouvées normales.

Nous ne connaissons que le cas de Barr et Bulger, où le myélome multiple est accompagné d’une légère hyperplasie parathyroïdienne. Dans cette observation, fait intéressant, on note, comme dans la maladie de Recklinghausen, l'apparition de néphrite chronique et de disséminations calciques dans les poumons, l’es-

tomac et les reins.

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En résumé, le myélome multiple est une affection qui ressemble énormément aux métastases épithéliomateuses multiples des os. Même avec les clichés radiographiques, le diagnostic peut être impossible parfois (Carnot, Marchal et leurs collaborateurs).

L’on sait, en effet, qu’il est des cas où l’on ne peut déceler le cancer primitif, que d’autre part dans le myélome la formule sanguine est souvent normale (Caylor et Nickel) et la splénomégalie absente. Si le myélome n’est radiologiquement jamais édificateur, il en est de même de bien des cancers secondaires ostéoporotiques et l’étude des localisations électives ne donne que de légères nuances sans grand poids. C’est pourquoi la présence d’albumosurie de Bence Jones est un argument d’une grande valeur en faveur du myélome. Mais on sait qu’elle est inconstante. Si bien qu’en dernier ressort c’est la biopsie, ou mieux la ponction sternale qui tranchera le différend.

Physiologie des parathyroïdes

La physiologie des parathyroïdes n’est connue que depuis quelques années. En 1835, Reynard remarqua que la thyroïdectomie était mortelle. On ignorait encore l'existence des parathyroïdes. Celles-ci, découvertes par Sandstroëm en 1880, furent étudiées par Gley en 1891 qui les rangea parmi les glandes à sécrétion interne.

Dans une première étape l’on décrivit les syndromes d'insuffisance parathyroïdienne. Moussu, puis Vasale et Generali extirpèrent les glandules chez le chien et déclenchèrent une tétanie. Eiselberg montra qu'une greffe parathyroïdienne empéchait ces accidents.

Quant au syndrome d’hyperfonctionnement, il est de découverte récente. En 1904, Askanasy trouva par hasard un adénome parathyroïdien à l’autopsie d’un malade atteint d’ostéite fibrokystique. Deux ans plus tard Erdheim étudia le rôle des parathyroïdes dans le métabolisme du calcium et émit l’hypothèse de l'hypertrophie compensatrice. Mais les véritables progrès datent de 1925 (découverte de la parathormone par Collip) et de 1926 (ablation par Mandl d’un adé-

nome parathyroïdien dans une ostéite de Recklinghausen).

Un fait domine, en effet, la question de lhyperparathyroïdie : la découverte de la parathormone (Collip, 1925). Collip a extrait des parathyroïdes du bœuf une substance, soluble dans l’eau, qui contient l'hormone — cette dernière n'ayant pu être isolée à l’état pur. Quoi qu’il en soit, ce produit est très actif par injections (au contraire il est sans effet par voie buccale).

Voici les résultats de l'injection expérimentale de parathormone. On constate avant tout de l’hypercalcémie : Collip, Clark, Scott, ont noté des chiffres dépassant 200 mgr. par litre, mais, fait important, si l’on prolonge les injections, la calcémie tend vers ia normale (Albright et ses collaborateurs).

Au contraire la phosphatémie est très basse.

L’élimination urinaire du calcium et du phosphore est très augmentée. Au contraire le calcium fécal et le phosphore fécal ne varient guère.

Ajoutons à ces signes importants une baisse de la réserve alcaline, une augmentation de la viscosité sanguine, une diminution du temps de coagulation, un léger effet diurétique et hyperglycémiant (les in- Jections répétées de parathormone détermineraient une hyperplasie langerhansienne : Faust et Ferrannini, Cœhlo et Oliveira). L’on constate des troubles digestifs et cardio-vasculaires voisins de ceux de l’ostéite fibro-kystique de Recklinghausen, une hypotonie musculaire, une hypoexcitabilité électrique avec

diminution de la chronaxie, une formation de dépôts calcaires aux reins, aux poumons et à l’estomac, enfin et surtout une décalcification du squelette que nous allons étudier

En 1926 Greenwald et Gross, après des bilans calciques, conclurent que l’énorme déperdition constatée sous l'influence des injections de parathormone ne pouvait s'effectuer qu'aux dépens du squelette. Ce n'est seulement en 1929 que Bauer Aub et Albright observèrent des lésions osseuses par une injection quotidienne de 10 unités au lapin, et prouvèrent que la décalcification était due à l’hyperparathyroïdie.

Mais c’est à Johnson et Wilde et surtout à Jaffé, Bodansky et Blair que l’on doit les premières constatations histologiques. Ils employèrent des doses très fortes et remarquèrent une résorption de l’os spongieux et cortical, un envahissement des canaux de Havers et de la moelle par du tissu fibreux, l’existence de lacunes de Howship contenant des ostéoclastes, la formation de tissu ostéoïde et de kystes dans la cavité médullaire.

C’étaient donc les lésions histologiques de l’ostéite de Recklinghausen. La reproduction de cette maladie a été effectuée chez l’homme dans les mêmes conditions par Johnson et Wilde, Mme Parhon, Stephanescu.

Depuis, de multiples travaux sur l’animal ont confirmé ces expériences (Hans Funchs et Von Falkhausen, Johnson et Wilde, Mandl et Hebelha, Marx, Bréchot et Pergola, Leriche et Jung, Ishibara).

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Dans les cas d’hyperparathyroïdie légère, on ne constate qu’une résorption lacunaire sans fibrose. Il faut une assez forte dose d’extrait pour reproduire la maladie de Recklinghausen, sa décalcification, ses kystes, ses tumeurs brunes, ses métastases calciques et ses caractères histologiques.

Depuis la découverte d’Askanasy et les travaux d’Erdheim, on connaissait la présence d’adénomes parathyroïdiens dans la maladie de Recklinghausen, mais on croyait qu’il s'agissait d’une hypertrophie fonctionnelle destinée à compenser la déperdition de calcium. Or les résultats post-opératoires de Mandi, souvent confirmés par d’autres auteurs, réduisirent à néant la théorie d’Erdheim, du moins dans ce cas, et l’on aboutit à la notion que les troubles osseux de la maladie de Recklinghausen étaient secondaires à une hyperparathyroïdie.

Ainsi des chemins différents ont abouti à des conclusions analogues : c’est bien l'excès de parathormone qui provoque dans cette maladie l’hypercalcémie, l’hypophosphatémie, l’hypercalciurie et l’hyperphosphaturie, l’hypotonie et lhypoexcitabilité musculaire, les troubles digestifs et cardio-vasculaires et surtout les lésions squelettiques que nous avons décrites.

Comment agit la parathormone? Comment peuvent s'expliquer ces constatations expérimentales et pathologiques ?

Plusieurs théories ont été émises :

Pour Albright l'hormone parathyroïdienne abais-

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serait le seuil rénal d'élimination des phosphates. Elle provoquerait donc une hypophosphatémie et secondairement une déminéralisation osseuse avec hypercalcémie.

Ce mécanisme est séduisant au premier abord car il est l’inverse de celui qui est admis par le plus grand nombre d’auteurs (Rivoire) pour la tétanie. Toutefois il ne semble pas vérifié expérimentalement par les résultats constatés après néphrectomie et médicalement par les lésions rénales avec altération de la perméabilité constatées dans les maladies de Recklinghausen. Aussi certains auteurs, notamment Rivoire, écartent cette théorie.

Collip et ses élèves ont émis l’hypothèse suivante : la parathormone activerait les ostéoclastes qui détruiraient ultérieurement los. En réalité cette théorie n’est pas confirmée par les faits, car l’étude histologique des os des animaux à qui on avait injecté des doses modérées d’extrait montre que la déminéralisation commence avant la prolifération des ostéoclastes. D’ailleurs cette théorie n’explique pas lhypophosphorémie et ne s'applique pas à lhypoparathyroïdémie.

L'hypothèse la plus communément admise est celle du calcium X, émise par Greenwald et Gross en 1925 et modifiée par Mac Lean et Hastings. La parathormone, par action catalytique, favoriserait la formation d’un complexe calcique soluble non ionisable, le calcium X, qui s’éliminerait par les urines.

Dans lhypoparathyroïdie l’absence de formation

de ce complexe ralentirait l'élimination urinaire de phosphore et de calcium. Dans lhyperparathyroïdie au contraire l'excès de calcium X accentuerait la calciurie et la phosphaturie et provoquerait une déminéralisation. Mais il faut admettre que le complexe contient beaucoup de phosphore et peu de calcium pour comprendre d’une part l’hyperphosphatémie dans la tétanie, d’autre part l’hypophosphatémie dans l’'hyperparathyroïdie.

C’est à dessein que nous avons présenté rapidement ces théories car elles sont encore discutées et nous ne pouvons pas nous appuyer sur elles pour conclure.

Au contraire nous possédons une certitude absolue d’après laquelle nous raisonnerons : ce sont les résultats expérimentaux obtenus par l'injection de parathormone et qui concordent, nous l’avons vu, avec les déductions physiologiques tirées de l’étude de la maladie fibrokystique de Recklinghausen.

Parathyroïdes et glandes endocrines.

HYPoPHYSE. — Nous étudierons tout d’abord ies corrélations parathyroïdo-hypophysaires qui sont de la plus haute importance.

En 1920, Smith remarqua chez les rats hypophysectomisés une atrophie parathyroïdienne. Cette expérience fut confirmée par Koster et Geesnik, puis par Houssay Biasotti et Gonzalez, enfin par Houssay et Sanmartino qui, chez le chien, constatèrent une