ENTREE

expériences récentes ont été faites par Diétrich (1925), Læœwy (1931), puis Leriche et Jung (1935).

En quelques semaines on constate un ramollissement osseux et, au bout de trois mois, surviennent des fractures spontanées. Les os présentent une forte fibrose. La décalcification s'opère par halistérèse, sans intervention des ostéoclastes, ce qui la différencie de la maladie fibrokystique de Recklinghausen. Les os les plus touchés sont les côtes, les vertèbres, les os plats, le fémur (Lœwy). Il n’y a pas d’hypercalcémie. Enfin les parathyroïdes sont hypertrophiées. :

Ce fait, signalé par Diétrich, qui n’en a pas tiré de conclusion pathogénique, fut repris par LœwYy, qui émit l’explication suivante : sous l'influence d’une perte de chaux par les selles, il se produit un déséquilibre des substances minérales du sérum causant une stimulation des parathyroïdes. Celles-ci s’hyperplasient et provoquent de la décalcificaiton. Cette hyperparathyroïdie cesse trois semaines après la réimplantation du cholédoque (Leriche et Jung).

Exemples cliniques d’hyperplasies parathyroïdiennes secondaires à des affections osseuses.

En clinique, l’on connaît des hyperplasies parathyroïdiennes causées par le rachitisme (Pappenheimer et Minor) et l’ostéomalacie (Snapper), mais elles sont inconstantes et la part individuelle est manifeste.

Dans ces cas on constate de l’hypophosphatémie,

rip

mais rarement de lhypercalcémie comme dans l’ostéite fibrokystique. Dans l’ostéomalacie, le taux du calcium sanguin est souvent abaissé.

Dans le rachitisme ou le nanisme rénal, causé par une néphrite chronique, avec souvent anomalies des uretères et des bassinets, l’on constate une hyperphosphatémie déterminant de lacidose, celle-ci provoquant à son tour une décalcification souvent importante (Snapper).

Cette déperdition de calcium a déterminé dans un cas connu (Schelling et Remsen) une hyperplasie de toutes les parathyroïdes. Ces auteurs pensent que cet hyperfonctionnement peut être expliqué par une hyperphosphatémie observée dans leur cas. Is émettent l'hypothèse que la fonction des parathyroïdes consiste à maintenir le taux normal des phosphates sanguins. La régulation du métabolisme du calcium serait accessoire. Nous reviendrons sur cette théorie.

BOYER

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et REP MURS

Interprétation des faits

Après cette rapide étude physiologique des parathyroïdes qui nous a paru nécessaire, nous allons essayer d'expliquer ces phénomènes glandulaires constatés dans l'ostéose cancéreuse diffuse.

Tout d'abord une question se pose : s'agit-il d’une coïncidence ?

Nous ne le pensons pas. En effet à la mort de notre malade nous ne connaissions que le cas de Klemperer, et nous pouvions hésiter. Mais, depuis, d’autres observations analogues ont été connues. D'ailleurs, tout ce que nous avons exposé sur la physiologie des parathyroïdes nous montre le rapport de ces glandes avec les os et nous permettent de penser que dans les énormes décalcifications rencontrées dans les métastases osseuses, ces glandes doivent jouer un rôle.

Il ne s’agit donc pas de coïncidence. D’ailleurs tous les auteurs qui ont publié les observations d’ostéose cancéreuse avec réaction parathyroïdienne partagent cet avis.

Dans notre cas on pouvait, toutefois, soulever une

autre hypothèse : L’ostéoporose sénile. C’est ce qu’a

fait Decourt dans la discussion qui a suivi notre communication.

Mais nous pouvons répondre que si notre malade était âgée, elle ne présentait pas d’ostéoporose. En effet les radios des extrémités du squelette indemnes de cancer écartent cette hypothèse. Bien plus nous avons tenu à confirmer notre impression par un examen macroscopique et histologique des rares régions du squelette épargnées par les métastases, et nous n’avons constaté aucune anomalie osseuse.

D'ailleurs dans les observations analogues à la nôtre, l’âge des malades était de 49, 46, 40 et 38 ans : l’ostéoporose sénile n’était donc pas en cause, et l’on ne pouvait pas expliquer ainsi les hyperplasies parathyroïdiennes.

Nous concluons donc avec tous les autres auteurs que les lésions parathyroïdiennes rencontrées dans l’ostéose cancéreuse diffuse ne sont pas dues à une coïncidence.

Il y a donc une relation de cause à effet entre les troubles osseux et glandulaires. Dans quel sens s’opère-t-elle ?

L’hyperplasie parathyroïdienne est-elle primitive?

Nous avons longuement envisagé cette hypothèse avant la publication de notre cas. En effet, on est frappé par l’absence totale de métastase ganglionnaire et viscérale. Il s’agit d’une ostéose cancéreuse diffuse isolée, et l’on pouvait se demander si une hyperplasie parathyroïdienne primitive déterminant

une décalcification du squelette n’aurait pas créé un « locus minoris resistentiæ » plus volontiers envahi par les cellules cancéreuses.

Dans la discussion qui suivit notre communication Decourt formula l'hypothèse suivante : l’ostéoporose qu’il supposait aurait favorisé le développement des métastases osseuses. Il remarqua en effet que les localisations de ces deux affections étaient identiques. Cette hypothèse pourtant séduisante ne nous semble pas correspondre aux faits.

D'abord nous n’avons pas constaté d’ostéoporose dans notre cas. Ensuite dans les autres observations analogues à la nôtre que nous avons résumées, l’âge des malades était en moyenne de 43 ans. Il n’y avait donc pas de raréfaction osseuse primitive. Enfin la localisation des métastases squelettiques était la méme dans notre cas que dans les autres ostéoses cancéreuses diffuses, avec ou sans hyperplasie parathyroïdienne.

La localisation des métastases dépend donc du néoplasme lui-même et non de l’ostéoporose préexistante, ni de l’hyperparathyroïdie. D’ailleurs il existe, nous l’avons vu, plusieurs cas d’ostéose cancéreuse diffuse où la topographie des lésions est analogue à la nôtre, où l’absence totale de métastase viscérale et ganglionnaire est aussi frappante et où lhyperplasie parathyroïdienne n’a pas été signalée. Nous en avons cité des exemples.

Ces cas ont été jusqu'ici expliqués par une affinité osseuse des cellules néoplasiques, et par une

immunité relative des autres tissus. C’est, nous le pensons, l'explication la plus vraisemblable dans l’état actuel de nos connaissances. En tout cas, nous pensons avec tous les auteurs qui ont rapporté des cas analogues au nôtre que cet hyperfonctionaement parathyroïdien n’a pas précédé l'apparition des métastases osseuses, mais qu’il a été secondaire aux altérations squelettiques généralisées.

Mais une objection vient à l’esprit : pourquoi certains cas seulement s’accompagnent de réaction parathyroïdienne ? En effet, ce fait est rarement signalé dans les observations d’ostéose cancéreuse diffuse. Nous avons vu qu’il est probablement plus fréquent que ne le pensent certains. Néanmoins les hyperplasies parathyroïdiennes sont très inconstantes, c’est indiscutable. Pour les expliquer nous n’aurons qu’à rappeler les expériences physiologiques que nous avons étudiées dans ce but.

Nous avons vu qu'Oberling et Guérin, dans leurs travaux sur les poules en cage, constatèrent l’inconstance des réactions parathyroïdiennes, qu’'Hellner remarqua que certains singes en cage (et non tous) présentaient des troubles parathyroïdiens.

Et qu’enfin chez l’homme, Russel, Wilder, Llevelyn, trouvèrent dans les avitaminoses D et les carences en ultra-violets des hyperparathyroïdies inconstantes. L’on sait aussi depuis longtemps que dans le rachitisme et l’ostéomalacie humaine l’en peut constater

des hyperplasies parathyroïdiennes, mais non dans tous les cas.

Tous ces faits montrent le caractère individuel des réactions parathyroïdiennes, et Pinconstance de ces hyperplasies dans l’ostéose cancéreuse ne doit donc pas nous étonner.

Nous aboutissons donc à cette conclusion que les hypertrophies parathyroïdiennes constatées dans l’ostéose cancéreuse diffuse sont réactionnelles.

Cette hyperplasie détermine-t-elle un hyperfonctionnement glandulaire ?

Klemperer, devant les difficultés d’interprétation, soulève l'hypothèse que l’adénome représenterait un hypo-fonctionnement. En réalité, il ne pouvait conclure justement, car son cas est de 1923, c’est-à-dire antérieur à la découverte de la parathormone et à l’opération de Mandl. Au contraire, tous les auteurs qui depuis ont constaté des cas comparables, ont considéré lhyperplasie glandulaire comme un hyperfonctionnement.

En effet, il existe, nous l’avons vu, des analogies frappantes avec les altérations parathyroïdiennes de la maladie de Recklinghausen. Certes, dans cette affection, les adénomes ou les hyperplasies sont énormes, mais dans l’ostéose cancéreuse l’on peut constater d’une part l’augmentation des parathyroïdes et d’autre part des caractères histologiques analogues à ceux rencontrés dans l’ostéite fibro-kystique.

Ainsi nous pensons qu’il s’agit d’un hyperfonction-

NT es

nement généralement léger et beaucoup moins considérable que dans la maladie de Recklinghausen.

L'hyperparathyroïdie, dans l’ostéose cancéreuse diffuse est-elle sous la dépendance directe des troubles osseux (décalcification) ou bien est-elle déterminée par un autre trouble glandulaire ?

Si nous avons exposé les corrélations hypophysoparathyroïdiennes, c’est que dans un cas (Klemperer) l’hypophyse était atteinte, mais dans son lobe postérieur; le lobe antérieur paraissait indemne. Néanmoins l’on peut envisager l'hypothèse de son irritation par des lésions voisines, avec production exagérée de parathyroïdostimuline et hyperplasie parathyroïdienne secondaire. L’on sait en effet que la maladie fibro-kystique de Recklinghausen peut dans certains cas être due à un trouble hypophysaire. Nous en avons cité des cas. On trouve alors généralement une hyperplasie des quatre parathyroïdes plutôt qu'un adénome unique.

Dans le cas de Klemperer il s'agissait de l’hyperplasie d’une seule parathyroïde., Néanmoins celle-ci était énorme, de l’ordre de grandeur de celles constatées dans les maladies de Recklinghausen. Au conlraire, dans les autres observations d’ostéose cancéreuse diffuse que nous avons citées, les parathyroïdes ne sont hyperplasiées que légèrement et aucun trouble hypophysaire n’a été signalé.

Est-ce à dire que l'atteinte hypophysaire doit expliquer certainement l’importante tumeur parathy-

roïdienne constatée par Klemperer ? Nous ne le croyons pas. Nous ne faisons que remarquer que dans le seul cas où les parathyroïdes étaient énormes on a trouvé une lésion hypophysaire. D’ailleurs bien des arguments tendent à détruire dans cette observation les corrélations entre les deux glandes : d'une part histologiquement le lobe antérieur était respecté; d'autre part, aucun trouble antéhypophysaire n’a été constaté par l’auteur. C’est pourquoi il est impossible de conclure. En tout cas, dans les autres observations, cette glande ne semble pas avoir causé lPhyperparathyroïdie puisque cliniquement aucun hyperfonctionnement de son lobe antérieur n’a été constaté et qu’anatomiquement aucune anomalie hypophysaire n’a été signalée.

Quant aux autres glandes endocrines, elles ne nous paraissent pas à lorigine des hyperplasies parathyroïdiennes constatées dans les différentes observations.

En définitive si l’on accepte l'observation de Klemplerer où l’on ne peut conclure. les réactions parathyroïdiennes ne semblent pas commandées par un mécanisme glandulaire. C’est donc Fénorme trouble osseux qui en paraît la cause. C’est. en effet, la première idée qui vient à Flesprit quand on connaît l'importance des parathyroïdes dans le métabolisme du calcium. C’est d’ailleurs lexplication qui à été admise par tous les auteurs.

Nous avons vu que depuis Erdheim on sait que dans certaines maladies s’accompagnant de décalcifi-

cation osseuse (ostéomalacie, rachitisme) ïl existe parfois une réaction parathyroïdienne modérée. Dans ces maladies, où le tissu osseux est lui-même en partie décalcifié, l’on doit s'étonner de constater ces réactions parathyroïdiennes.

Que va provoquer en effet l’hyperparathyroïdie dans ces maladies osseuses ? Elle déterminera les troubles que l’on constate chez l’animal par l’injection de parathormone : elle va donc accroître la décalcification; tendre à augmenter le calcium sanguin et urinaire, ainsi que le phosphore urinaire, tandis que la phosphorémie baissera.

Son effet semble donc nocif comme le remarquent Barr et Bulger. Il paraît également illogique selon l'expression de Decourt.

En effet, comme le fait remarquer si justement cet auteur, il ne s’agit pas d’un processus de défense destiné à combattre la décalcification osseuse, comme le prétendait Erdheim. C’est tout le contraire qui se passe, puisque la déperdition calcique tend à être augmentée.

Toutefois, sauf dans le cas de Klemperer, cet effet doit être minime, car les hyperplasies constatées sont faibles. L’on sait qu’il faut une dose forte et répétée de parathormone pour provoquer une décalcification notable; dailleurs dans la maladie de Recklinghausen, l’adénome est énorme et d’autre part l’évolution lente.

Nous pensons donc que, sauf dans le cas de Klem-

perer, les hyperplasies parathyroïdiennes constatées

dans les ostéoses cancéreuses sont trop faibles pour décalcifier de façon notable l'os sain; d’ailleurs les examens radiologiques et histologiques des zones épargnées le prouvent. Néanmoins l’excès de parathormone peut accentuer l’action ostéolytique des cellules cancéreuses.

Pourquoi les parathyroïdes s’hypertrophient-elles ?

Nous touchons là à un problème qui semble insoluble dans l’état actuel de nos connaissances. L'on ignore en effet le mécanisme qui régit la sécrétion de la parathormone.

Pour Oberling, Guérin et Lièvre, c’est la calcémie qui la conditionne.

Les auteurs se basent, pour soutenir cette théorie très séduisante, sur leurs expériences que nous avons étudiées. Néanmoins dans le dosage de calcium qu’ils ont effectué, ils ont trouvé de l’hypercalcémie; il faudrait donc admettre que la réaction parathyroïdienne avait largement dépassé son but et était devenue néfaste puisqu'elle accentue encore plus la décalcification.

Dans les cas d’ostéose cancéreuse diffuse cette théorie n’est pas applicable car lon constate très souvent du fait de la décalcification une nette augmentation de la calcémie, et l’hyperparathyroïdie ne fait qu’en augmenter le taux.

Pour Schelling et Remsen, au contraire, c’est la phosphatémie qui conditionnerait la sécrétion glandulaire. C’est, nous l’avons vu, un cas de nanisme

rénal qui a conduit les auteurs à cette opinion. Dans le cas d’ostéose cancéreuse diffuse, la décalcification produit de l’hyperphosphatémie que l'excès de parathormone diminuerait. Cette hypothèse permet donc d'expliquer les faits. On sait d’ailleurs que lhyperphosphatémie semble, à beaucoup d’auteurs, jouer le rôle initial dans la tétanie; l’hypocalcémie ne serait qu’une conséquence. Néanmoins, en clinique, dans la maladie de Recklinghausen, la phosphatémie passe au second plan et n’est pas toujours diminuée. Certes l’excrétion rénale semble jouer un rôle dans ces anomalies, mais bien des auteurs considèrent le taux de phosphore comme secondaire.

D'ailleurs, l’on peut trouver étrange que les parathyroïdes régularisent avant tout le phosphore sanguin et accessoirement le calcium, alors qu’il existe des accidents graves d’hypocalcémie. Néanmoins quelques auteurs avec Albright, considèrent que, dans lhyperparathyroïdie, les modifications calciques sont secondaires aux phosphatiques.

Que conclure de cette longue discussion ?

Nous pensons qu’encore bien des problèmes restent obscurs, en particulier celui du mécanisme de la sécrétion des parathyroïdés. La physiologie de ces glandes est de découverte récente, et, en dehors de constatations expérimentales solidement établies, sur lesquelles nous nous sommes basés, il existe de nombreuses théories qui tentent d’enchaîner les faits.

Nous avons préféré ne pas prendre parti et avouer notre impossibilité d'expliquer ce phénomène, qui, à