LENS

Le magnésium a été proposé en 1907, par Dubard, puis Reding et Delbet ; ces auteurs utilisaient le magnésium sous forme de sels halogènes. Pour Delbet, le terrain cancéreux présenterait une certaine carence de ces sels magnésiens, dont il résulterait un véritable état de réceptivité pour le cancer ; d’autre part le magnésium aurait une action freinatrice sur la multiplication des cellules, et remédierait à certaines anomalies humérales telles que l'alcalose. Cependant Brumpt (1936) après une expérimentation minutieuse sur la souris, n’attache pas une grande valeur à cette thérapeutique.

Le calcium a été également préconisé, puisque le milieu humoral des cancéreux est en hypocalcie ; il atténuerait de plus les douleurs ; mais les divers travaux entrepris n’ont pas abouti à des conclusions positives.

Le potassium aurait une action freinatrice, sous forme d’iodure ou de bromures, bien que les iodures aient eu Her la réputation d’activer le processus cancéreux.

Enfin d'autres mélaux el mélalloïdes ont été utilisés, tel le soufre, le sélénium, le bismuth, le baryumi, les résultats obtenus ont été très inégaux et ces diverses méthodes abandonnées, bien que l’une d'elles, l'emploi du bismuth ait donné des améliorations encourageantes voire de véritables guérisons sur des nodules cancéreux développés sur des foyers syphilitiques.

Les sels de radium, de thorium et de mésathorium ont été également abandonnés, parce qu'ils se sont révélés d’un maniement dangereux.

Les substances organiques ont à leur tour fait leur apparition dans les essais thérapeutiques.

Le rouge trypan et le bleu trypan (Munck, 1928) ont sembléavoir une certaine action inhibitrice voire même un eftet karioclasique sur les tumeurs greffées de la souris. Ces résultats n’ont pas été confirmés chez l’homme, d'autant plus qu’il faut un traitement prolongé qui n’est pas sans inconvénient pour l’organisme,

La trypaflavine après ses heureux effets sur un certain nombre d'infections (trypanosomiases, infections graves) a été expérimentée par Dustin puis Lewin en 1920. Ces auteurs ont cons-

k | — 15 — ; taté une action destructrice sur le noyau des cellules cancéreuses mais une étude plus approfondie a révélé que ce colorant

n'avait guère d'effet que sur les infections surajoutées des cancers ulcérés.

Le rouge congo et le rouge écarlale R n’ont pas conduit à des conclusions plus heureuses.

L’éosinale de sélénium fut utilisé en rg11 par Wassermann sur des souris cancéreuses. Il obtint des résultats intéressants qui eurent un certain retentissement mais l’application du traitement chez l’homme devait encore échouer.

Le bleu de méthylène, utilisé par voie intraveineuse par Rossi, n'eut pas une destinée plus glorieuse.

Enfin d’amtres colorants : le vert de Scleele et de Schweinfurt (sel double de cuivre et d’arsenic), le bleu isamine VIB, ne se sont pas montrés plus actifs.

La vilamine C a donné des résultats encourageants sur des tumeurs de la langue, de l’amygdale, de l'estomac ou de l’utérus. Les expériences avec cette substance seule n’ont pas été poursuivies, mais comme nous le verrons plüs loin, l’acide ascorbique a fait l’objet de travaux tout récents, associés à d’autres corps chimiques.

La chlorophylle, utilisée en pâte ou par voie intraveineuse par David Galatz, Dupont, Duhamel, aurait ralenti le développement de certaines néoplasies malignes, avec atténuation des douleurs et amélioration de l’état général.

On voit par cette longue énumération, la diversité des substances que la chimiothérapie anticancéreuse a utilisées. Aucune n’a pu se montrer suffisamment active pour enrayer l'évolution d’une RUE maligne.

Devañt ces échecs, d’autres chercheurs se sont orientés vers les modifications humorales des cancéreux : c'est ainsi que Warburg, remarquant le métabolisme spécial de la cellule cancéreuse qui consomme trop de glucose et pas assez d'oxygène, propose de paralyser la glycolyse par le bleu de méthylène ou le vert de méthyle, d'augmenter la fonction réductrice par des catalyseurs d’oxydation, d'augmenter l’oxygénation, de donner À ces malades de l’insuline. Il proposait enfin une sympathec-

— 16 Gers s tomie périartérielle. Les tentatives de traitement n’ont pas confirmé ces hypothèses.

! L'opornérapie (3) a été envisagée aussi dans ce but de traiter la cause provocatrice de l’anarchie cellulaire. | En 1936, James Murphy constatait que les extraits de placenta, de peau, de glandes mammaires, d’embryon pouvaient inhiber certaines greffes cancéreuses chez la souris ; mais il s’aperçut rapidement que cette organothérapie pouvait aussi accélérer l'évolution tumorale. Il s’est par suite avéré que l’action d’une telle médication ne pouvait être constante. Il y a eu cependant des résultats partiels intéressants. . Brown-Séquard donnait des extraits orchitiques aux cancé-— reux.

Scheffer ajoutait aux glandes sexuelles de l'extrait thyroïdien. Le thymus semble avoir une action destructrice sur les cellules cancéreuses et l’atrophie de cet organe pourrait expliquer, pour une part, la plus grande fréquence des cancers chez les sujets âgés.

La rate, la thyroïde, le foie, les surrénales, l’antéhypophyse, l'intestin ont été tour à tour proposés.

Enfin, l’organothérapie chirurgicale a été envisagée après que Loeb eût constaté que les souris castrées ne devenaient pas can- céreuses, de même que la grossesse chez la femme et les injections de folliculine chez la souris semblent avoir un rôle freinateur sur les tumeurs. C’est ainsi que l’on a proposé la castration pour le traitement du cancer du sein et le cancer de la prostate comme nous le verrons plus loin. Ainsi l’opothérapie a donné des résullats intéressants, certains très encourageants, maïs on a encore l'impression que les extraits d'organes n’ont pas une action constante, ceci très probablement à cause des variations qui existent entre les animaux qui fournissent le médicament.

CERTAINES SUBSTANCES TOXIQUES Ont été essayées, les unes sans résultat, telle que la trypsine ou le ferment protéolytique de Van Leyden.

Les venins ont été expérimentés depuis que Calmette, en 1902 , , mordu par un cobra, ressentit une anesthésie dänsla région de

la morsure. Dans la même période, un auteur américain remarqua l’affaissement puis la disparition d'une tumeur d'un cancéreux qui avait été mordu par un serpent.

En 1933, Laignel-Lavastine et Koressias constatent que des doses élevées de venin de cobra produisent une exagération des douleurs chez les cancéreux, suivie bientôt d’une accalmie. En plus de l’analgésie ainsi provoquée, on note une amélioration de l’état général, un retard de l’évolution vers la cachexie. Calmette, reprenant ses expériences en 1933, constate un arrêt de l’accroissement, un ramollissement puis une nécrose du carcinome de la souris sous l'influence du venin de cobra.

L'action antialgique s’explique par les neuro-toxines qui entrent en combinaison avec certains phosphatides (lécithine)

de la cellule nerveuse et forment ainsi un complexe qui sup-

prime la sensibilité à la douleur. *

Malgré les statistiques de Laignel-Lavasline et Monaelesser, de Villard, de Fracassini, de Kobler... d’autres auteurs obtiennent des résultats plus douteux. Les uns trouvent une action analogue à celle de la morphine, d’autres n’accordent

aucune valeur au traitement. Il s'agit donc là encore d’une

méthode palliative et très incertaine.

La BACTÉRIOTHÉRAPIE fut proposée par Celey. L'on avait remarqué depuis longtemps l’action salutaire de certaines infections et en particulier de l’érysipèle sur le cancer. L'apparition d’un érysipèle chez certains cancéreux déterminant une amélioration considérable parfois une véritable rémission, en 1934, Coley utilise des cultures de streptocoques tués par la chaleur, auxquels il ajoute du bacillus prodigiosus. Injectant cette toxine à des animaux sarcomateux, il a obtenu de véritables guérisons mais, par contre, il n’a observé aucune action sur les épithéliomas, ni sur les tumeurs à myéloplaxes.

Dans un même ordre de faits, on peut placer les essais qui ont été faits avec les filtrats bactériens donnant lieu à réaclion d'allergie hémorragique de Schwarlzmann |

En 1932, Gratien et Linz ont remarqué Îles AtipAIS de culture capables de donner celte réaction d'allergie hémor agique, déterminant une néerose hémorragique des tumeurs malignes du cobaye. Mais c’est là une thérapeutique dangereuse, risquant

PPMAOES

de provoquer des phénomènes toxiques généraux et pouvant

amener la mort. Contre cet inconvénient certains auteurs ont tenté d'ajouter au filtrat de culture « l’antisérum » homologue du microbe. Mais les possibilités de cette méthode restent très limitées, quoique l’on ait enregistré des observations de guérison.

LA SÉROTHÉRAPIE ET LA VACCINOTHÉRAPIE enfin ont eu également leur vogue, à la suite des travaux de Pasteur.

Paul Gibier, en 1893, puis Héricourt et Richet, en 1895, ont essayé le sérum d’animal imprégné de broyat ou de filtrat de tumeur maligne.

En 1927, Botello (4) a proposé un sérum de cheval sur lequel des greffes hétérogènes avaient été pratiquées. Ce traitement sérologique a été essayé dans le service du Pr Hartmann, mais la diversité des résultats suivant la provenance chevaline du sérum a fait abandonner cette méthode par son auteur. À ce moment, à la suite des études physico-chimiques faites à propos de sa réaction sérologique (5) (réaction de Botello), Botello a été amené à concevoir une méthode chimiothérapique qui fera l’objet de la grande partie de cette thèse.

Ces temps derniers, un certain nombre de traitements du

cancer ont encore été proposés et sont actuellement en cours d'essai :

La perturbation du métabolisme hydrocarboné chez le cancéreux a conduit certains auteurs à envisager un TRAITEMENT PAR L'INSULINE. En effet, le néoplasme se procure son énergie vitale par fermentation et non par oxydation du glucose, d’où une forte production d’acide lactique.

Un certain nombre d’expériences ont prouvé ces faits : Warburg en 1923 a établi l'hyperactivité du métabolisme des glucides dans le cancer. En 1928, Joltrain, Revesz et Wolff (Presse médicale, 1928) montrent que l’absorption du glucose qui provoque une élévation du quotient respiratoire chez le sujet normal, n’a pas cette action chez le cancéreux. En 1923, Gloessner montre que l'injection intraveineuse de glucose ne fait apparaître l’acide lactique que dans les urines des cancéreux et non

LPS #5 ? ; RU SA t y Des . CAPES NN k j

dans celles des sujets normaux. En 1929, Silberstein, Freud, Revesz essaient l’insulinothérapie dans le cancer humain. En 1931, Gomez da Costa (de Lisbonne) utilise une pommade à l'insuline pour le traitement local des carcinomes cutanés ulcérés. Enfin, s'appuyant sur les expériences de Rosenstein et . Kohler qui pensent que la moelle osseuse des animaux jeunes contient un facteur régulateur de la croissance, des auteurs modernes ont essayé une association d'insuline et d'extrait de moelle osseuse diaphysaire.

Une autre méthode moderne est celle d’Estripeaut qui emploie le 816 : association de ‘nickel colloïdal, avec de l’iode organique, de la chlorophylle, des métalloïdes, des végétaux et des extraits de différentes glandes. Cet auteur pense que l’éclosion et l'évolution du cancer sont favorisés par une carence en oxygène de l'organisme. Cette carence oblige les cellules à assimiler davantage de gaz carbonique : il s’ensuit une dégénérescence avec production d’acide oxalique qui, sous l’action des déshydratants, se décompose en oxyde de carbone et gaz carbonique (Loeper trouve 18 % d’oxyde de carbone dans le tissu cancéreux). Ces phénomènes d’anoxie entraînent un trouble du métabolisme du calcium qui se fixe anormalement en certains points où naîtrait ensuite le néoplasme. Le traitement d’Estripeaut vise donc à détruire l'excès d’oxyde de carbone et à restituer au sang un facteur oxydant. 65

LES DÉRIVÉS DE LA QuinoLéiNE. — Le Professeur Loeper avait déjà utilisé l’action sédative de l’acide phénylcinéhoninique pour le traitement de l’asthme. En 1939 (28), continuant ses recherches sur ce médicament, il constate une action bienfaisante sur les douleurs dues aux tumeurs osseuses. C’est ainsi qu'il a traité des malades souffrant de douleurs très pénibles en relation avec des métastases osseuses de cancer du sein en particulier (2 métastases de l'humérus, 2 de la clavicule, 1 métastase vertébrale et un cas de séminome du testicule gauche entraînantune compression radiculaire). Loeper utilisait l'acide quinoléine carbonique en injections intraveineuses sous forme de composés sodiques ou lithinés, à la dose de o gr. 20 dilué dans Go cc. de sérum glucosé isotonique, l'injection étant faite len-

D tement en 1 heure à r heure 1/2.

Dans une observation, le malade est soulagé dès la première injection et presque définitivement à la 8€.

Dans une autre, c’est après la seconde injection que les douleurs s’apaisent et le sommeil redevient normal lorsque 5 gr. du médicament ont été administrés. Dans tous les cas, les doses d’opiacés auxquelles ces malades étaient habitués ont pu être diminuées, voire supprimées. Cependant l’auteur lui-même fait

remarquer que ce médicament peut provoquer des accidents :

— dans un cas il a observé un choc après les injections ; -

— dans un autre, une hématurie;

— enfin, danr un troisième, après avoir été très amélioré, le malade a présenté de l’intolérance à cette substance chimique.

Quoi qu’il en soit, ce traitement amène une sédation des douleurs.

Les effets pharmacodynamiques en sont: de la bradycardie, de l’hypotension, de la vasodilatation, des sueurs, une sensation générale de chaleur. C’est un vagotonique (dont les effets sont contrariés par l’atropine). Il peut provoquer des nausées, des bourdonnements d'oreilles, des hématuries, des ictères et aug menter le tonus intestinal. C’est de plus un puissant cholérétique dont il faut se méfier pour les hépatiques.

Fait intéressant, il augmente l’excrétion d’acide urique {il agit par conséquent dans la goutte) ; il est sédatif par son action antiphlogistique et anti-inflammatoire. Il se combine à la cholestérine, il fait baisser le taux du cholestérol sanguin (et c’est là sans doute une des causes de son effet sédatif).

Des essais in vitro ont été faits pour tenter d'expliquer le mécanisme d'action du médicament: la mise en présénce de cholestérine et de sulfate de quinoléine donne un complexe soluble dans l'huile et qui agit un peu comme la morphine.

L'action de lacide quinoléinicarbonique sur les tumeurs osseuses est antiphlogistique, locale et générale; elle se manifeste sur :

— la circulation du membre œdématié par la compression ; — la gêne respiratoire due à une tumeur médiastinale :

, . . Lu Le ».' — l'aspect radiologique des os atteints qui tend à reprendre un aspect normal ;

RER LEP TO PSE TL OR ec NER VS. È $ : . : *

jo RO 2

— fa sensibilité de la tumeur :; — l’anémie ;

— le poids du malade ;

— l’état général.

Loeper pense. que ce médicament ralentit le développement des tumeurs osseuses, comme la radiothérapie. Cette action. serait due : soit à la formation avec la cholestérine du complexe, dont les propriétés ressemblent à celles de la morphine (celle-ci ralentit en effet un peu l’évolution tumorale), soit au blocage dans la tumeur des stérines cancéreuses, responsables de la prolifération,

En 1944, Loeper propose d'utiliser la quinoléineelle-même (29) non pas à l’état pur, mais sous forme d’oxyquinoléine qui a été employée pour un grand nombre d'usages thérapeutiques (antiparasitaire, antihelminthique, antimicrobien) mais pas pour le traitement des douleurs. Pour éviter les inconvénients du médicament (malaises, diarrhées, nausées), c'est un éther sulfurique d’oxyquinoléine qui a été utilisé. Il est alors dépourvu de toute toxicité tout en ayant gardé les propriétés analgésiques remar— quées cinq ans plus tôt au cours des essais avec l’acide quinoléine carbonique. Loeper l’injecte par voie veineuse à la dose de 0,25 à 0,50 dans 8o ou 100 cc. de sérum glucosé ou salé. L’action sur les douleurs est indéniable, aussi bien dans les cancers généralisés du sein que dans ceux du corps thyroïde (retours du sommeil, suppression de la morphine). Dans un cas de néoplasme d’origine thyroïdienne, l’action du traitement sur l’état général a été considérable :

Une femme de 45 ans, opérée d’un cancer thyroïdien en 1939, fait en 1942 deux métastases osseuses, frontale et claviculaire. Cette malade ébauchait un syndrome de Basedow. En 15 jours de traitement, l’insomnie disparaît, le métabolisme basal revient à la normale, la tachycardie cède et le poids augmente.

Dans ce cas la quinoléine doit avoir agi non seulement sur l'élément douleur, mais aussi et surtout sur l’hyperfonctionnement thyroïdien. Ceci montre que le traitement médical d'un cancer peut poser deux problèmes ? celui du traitement de l'anarchie cellulaire et celui d’un dysfonctionnement orga-

ons /

nique. C’est semble-t-il un problème de ce genre qu'ont pu essayer de résoudre les tentatives du traitement du cancer par le Distilbène.

Le Di-rruyr-srisorsrror (Distilbène),itrès voisin de la folliculine est préconisé par Van den Brouden (de Bruxelles) pour le traitement du cancer de la prostate. Comme tous les œstrogènes, ce corps provoque une atrophie des organes génitaux mâles (6) injecté par voie intramusculaire à raison de 0,005 mgr. par kilogramme, ce médicament ferait fondre le carcinome prostatique et les métastases osseuses.

Huggins adjoint à ce traitement la castration chirurgicale

(Science 97, 1943). Des essais ont été faits à la consultation d’Urologie de Necker : sur cinq malades entrepris, quatre n’ont présenté aucun changement après avoir reçu douze injections de Distilbène ; le cinquième a eu une transformation complète de sa prostate, mais le diagnostic du cancer ne peut être affirmé.

Morel, Arloing, Josserand (7) ont proposé tout récemment les injections intraveineuses d’Oxy-ferri-scorbone sodique. Cette méthode est basée sur une longue étude dont:le début remonte à 1933. À ce moment on a remarqué que l’action freinatrice des glandes surrénales sur l’épithélioma greffé de la souris, devait être rattachée pour une grande part à la présence d’oxyde ferrique et d'acide ascorbique ; mais pour que cette action ait bien lieu, il est nécessaire que l’acide ascorbique ait été transformé en acide déshydro-ascorbique par une oxydation et que le métal, incorporé sous la forme d'un sel ferrico-sodique, reste trivalent. En 1939, des essais ont permis d'espérer pouvoir rendre opérables certaines tumeurs en réduisant le volume, l’extension et l'infection, différer la gastrectomie dans le cancer de l’œsophage ; permettre la reprise de l’alimentation dans les cas de cancer de la langue, du plancher buccal et des cancers gastriques non artificiels ; rendre plus accessibles aux agents physiques les cancérs, en diminuant l’élément inflammatoire ; enfin soulager les algies.

Cette activité n’est pas due à la vitamine, mais à ses propriétés oxydantes ou deshydrogénantes. La cytolyse des cellules néo-

op

plasiques déverse dans le tissu péritumoral, puis dans tout l'organisme des substances qui y produisent linfiltration et entraînent des phénomènes de sensibilisation, des chocs humoraux, des modifications de perméabilité des membranes, d’hémolyse, de cytolyse, conditionnant les troubles du métabolisme des cancéreux : anémie, amaigrissement, œdèmes.. Ces substances sont des protides. et surtout des globulines (8) (Loeper et Tonnet) et des polypeptides ainsi que des lipides. L'oxyferriscorbone sodique a une action de déshydrogénation sur ces protides et une action inhibitrice sur l’activité des protéases intracellulaires. Et d’ailleurs, si ces substances réductrices activent la protéolyse dans les cancers, on doit s’attendre à ce que l'oxydation ait une action inverse (Rondoni et Pozzi) ; l'addition d’eau oxygénée provoque une inhibition de la protéolyse. Le tissu péritumoral et l'organisme cancéreux sont encombrés par les produits de cette protéolyse, parce que les déshydrases (ferments de déshydrogénation des amino-acides résultant de la protéolyse), sont rendues incapables d'accomplir leur fonction habituelle car elles ne peuvent se débarrasser de l'hydrogène qu’elles ont “arraché. Chez les sujets normaux, elles passent cet hydrogène aux « cytochromes de Keilin», puis l'hydrogène s’unit à l'oxygène de la respiration et s’élimine sous forme d’eau... Or, chez les cancéreux, ces cytochromes sont très diminués (Van Eulen, Elliot, Junovic et Hogness, Elmer Stotz). Et l’oxyferriscorbone se substituerait aux cytochromes insuffisants. - De plus, le taux du sucre protéidique du sang, dont l’élévation anormale est un signe de l’évolution cancéreuse (9) (Arthur Vernes) diminue sous l'influence de l’oxyferriscorbone sodique. De même, cette substance a une action inhibitrice sur les phosphatases qui catalysent un des phénomènes importants de l’autolyse tumorale. Par contre, on constate un renforcement de l’activité des ferments de défense en vue de débarrasser l'organisme des produits de cytolÿse tumorale :

— l’arginase élimine l’arginine et est transporteur d’azote, — les lipases qui sont à un taux très bas par rapport au chiffre des lipides dans le cancer.

LA COLGHIGINE, préconisée par Peyron, Poumeau-Delille et Lafay (10), en 1937, pour le traitement du cancer est à nou-

veau remis en honneur. Dustin (11) (de Bruxelles) avait montré auparavant, l’action excitatrice suivie d’une action inhibitrice sur les cinèses. D'autre part, la colchicine en injection provoque une leucopénie suivie d’une leucocytose. Si les travaux de Dustin en 1935 n’aboutirent pas à des résultats satisfaisants, la stérilisation d'une tumeur maligne n'ayant jamais pu être obtenue par cette méthode ; par contre Peyron, Poumeau-Delille et Lafay obtiennent chez le lapin la régression de la tumeur de Shop avec la colchicine soit en injections, soit par application locale ; mais ces tumeurs étaient encore bénignes (non encore arrivées au stade d’épithélioma) chez l’homme des essais ont été faits per os et localement. Il semble que la colchicine puisse être utile surtout pour préparer le cancer à l’action des Rayons X ou du radium, en HABIEATE les cellules cancéreuses.

Arthur Vernes (12) à la suite de ses travaux sur la syphilis et la tuberculose, en arrive à trouver aussi chez le cancéreux un vice du milieu humoral. L’acétate de cuivre détermine dans le sérum des cancéreux une opacité visible au photomètre et plus marquée que chez le sujet normal. Celle-ci provient d’un excès de «corps réducteur dissimulés du sang » (9). Pour lutter contre cette anomalie, l’auteur préconise l’injection intraveineuse quotidienne de doses très faibles de sels de métaux, en faisant varier souvent le sel injecté pour éviter l’accoutumance au médicament. C'est ainsi qu’il utilise‘: le sulfate de cuivre, le chlorure de rhodium, l’acétate de plomb, le tétrachlorure de platine, l’anhydride sélenieux, le nitrate d’uranyle, le borate de sodium, le chlorure de magnésium et un sel organique de sodium. La dose injectée chaque jour est de 6/100€ de mmg. dissous dans 3 cc. d’eau isotonisée. Au cours du traitement il fait régulièrement des examens sérologiques afin de constater si le taux des «corps réducteurs dissimulés » s'abaisse sous l'influence du traitement, ce qui permet de déterminer quel est celui des médicaments essayés qui convient le mieux au malade. La substance qui agit le mieux sur un cancéreux semble, d’après l'auteur, dépendre moins de la nature de son cancer que du terrain sur lequel il évolue.

Ainsi cette méthode a semblé donner des résultats sur une série de malades, avoir ralenti l'évolution néoplasique, diminué les algies, relevé l’état général. Ajoutons qu’au traitement médicamenteux, M. Vernes ajoute un régime fait de viande crue, prise au début des repas, d’huîtres et de moules si possible qui apportent les différents sèls contenus dans l'eau de mer.

Il paraît donc possible, après l'étude rapide de toutes les méthodes déjà proposées, que l’avenir de la chimiothérapie anticancéreuse soit des plus brillants et d’autant plus si l’on admet, comme les dernières données de la science le laissent entrevoir, que le milieu humoral des néoplasiques soit modifié par un corps chimique. "

Cette modification chimique du milieu humoral est, comme on le pense maintenant, la conséquence d’une transformation des sels biliaires à noyau cholestérol en un corps cancérigène (le méthylcholanthrène) (1), transformation qui se ferait d’après certains auteurs sous l'influence d’un colibacille. Le produit cancérigène ainsi obtenu, le méthylcholanthrène dont les propriétés cancérigènes sont d’autant plus reconnues qu’elles sont utilisées journellement dans les laboratoires pour la cancérisation expérimentale des animaux est un des produits cancérigènes obtenus par synthèse en Angleterre (Cook) dont l’action génératrice de cancer est la plus marquée (13).

‘P. Pichon

Traitement par les solutions iodo-iodurées acides. $ K

(MÉérHoDEe DE BoTELHo)

Ce traitement auquel nous allons nous arrêter longuement et qui a fait l’objet d’une communication (15) à la Société de Chirurgie lors de la Séance du 2 février 1944, a été conçu par Botelho à la suite de l'étude des phénomènes physico-chimi- | ques de sa réaction sérologique pour le diagnostic du cancer (Réaction de Botelho (16)).

En 1927, Botelho étudiait dans le laboratoire qu'il ire tente au Centre anticancéreux de l’Hôtel-Dieu dans le Service du:

. Professeur Hartmann, les phénomènes physico-chimiques qui.

président à la précipitation différentielle des sérums cancéreux. et non cancéreux, en vue d'établir une réaction sérologique pour le séro-diagnostic du cancer qui devait devenir plus tard: la Réaction de Botelho (17). De cette étude, l’auteur est arrivé à la conclusion que c'était à la précipitation élective des glo— bulines du sérum cancéreux en présence d’une solution iodo-

iodurée acide (iode, acide citrique ou azotique, iodure de potas-

sium) employée suivant une technique spéciale qu’il fallait attribuer cette précipitation différentielle (précipité pour le sérum cancéreux, pas de précipité pour les sérums normaux ou pour ceux de la plupart des états pathologiques ; la réaction se vérifiant dans 75 à 80 % des cas : cf. Thèses de Mme Tedesco- Polak, de Guillerot, inspirées par M. Bothelho).

La globuline circulant dans le sang des cancéreux se trouveen excès par rapport au taux normal (inversion du rapport sérine/globuline) d’après les travaux de certains auteurs (8) (Loeper, Tonnet, Forestier). D'autre part, la parenté de ces albumines en excès dans le sérum des cancéreux avec l’albuminede la tumeur a été prouvée par Loeper et ses collaborateurs et.

se par les expériences de choc ie chez le cobaye sensibilisé à cet effet.

Si les réactifs de la réaction Botelho Re iodo-iodurée acide) ont la propriété de précipiter électivement, comme nous l'avons vu, les globulines circulant en excès dans le sérum des cancéreux et que ces globulines soient les homologues des albumines tumorales, il a paru logique à Botelho d'essayer de compromettre par des solutions iodo-iodurées acides, plus ou moins modifiées par la suite et adaptées à cet effet, l’albumine du cytoplasme de la cellule cancéreuse, d’où la genèse de la méthode. -

Le bien-fondé de cette hypothèse s’est trouvé une première fois vérifié dans les expériences de Botelho de cytolyse in vitro (14). En effet, des parcelles de tumeurs néoplasiques de types divers, histologiquement contrôlées, mises en contact direct in vitro avec des solutions iodo-iodurées acides*dans les limites d’un pH donné (pH identique ou très voisin de celui servant à la précipitation du sérum cancéreux in viro en tant que diagnostic pH : 5), sont nettement lysées macroscopiquement et microscopiquement (14)!

Ces expériences de laboratoire ont conduit l’auteur à tenter d’abord (à l’Hôtel-Dieu dans le Service du Professeur Hartmann), un traitement local, palliatif du cancer ulcéré de l’homme par ces solutions plus ou moins modifiées pour les circonstances et appliqué au moyen de compresses constamment imbibées de la solution aux fins de vérification de la destruction des cellules in vivo. Les résultats de ces tentatives thérapeutiques ont été assez encourageants et ont fait l’objet de la thèse de Chuche dans laquelle figurent dix observations de malades ainsi traités localement et palliativement (19), ce sont : Ù

Un épithélioma gingivo-buccal.

Un épithélioma baso-cellulaire du cou.

Un cancer du corps utérin.

Un cancer du col utérin.

Un cancer vaginal, après hystérectomie pour fibrome.

Un cancer ulcéré du sein.

Un épithélioma sous-claviculaire ulcéré.

Un épithélioma de la peau, sur une cicatrice d’anus iliaque.

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Un épithélioma ano-rectal.

Un épithélioma dé la face.

Un cancer de la joue.

Tous ces malades, hospitalisés pour la plupart au Service Curiethérapique de l’Hôtel-Dieu, étaient inopérables et arrivés au stade ultime de l’évolution tumorale et déjà en état de cachexie ; dans tous les cas, une grande amélioration a .été obtenue localement, avec assouplissement de la région envahie, réduction de la tumeur, arrêt des hémorragies, désodorisation de la plaie et relèvement de l’état général. Les photographies présentées dans la thèse de Chuche montrent clairement l’action cytolytique obtenue. Bien entendu, par la suite, la maladie continue à évoluer par ailleurs.

ESSAIS CHIMIOTHÉRAPIQUES PAR VOIE PARENTÉRALE . SUR LES ANIMAUX DE LABORATOIRE.

Après ces tentatives locales, les expériences sur le cancer expérimental des animaux ont dû être tentées aux fins de vérification de l’action possible du médicament sur les tumeurs en. utilisant la voie parentérale : le sarcome fuso-cellulaire du rat (tumeur de Jensen), le sarcome du poulet {Peyton-Rouss), l'adénocarcinome greffé de la souris, puis les tumeurs produites par les hydrocarbures cancérigènes (goudron de houille, benzopyrène, méthylcholanthrène...) enfin, la tumeur spontanée de la souris que l’évolution de la cancérologie expérimentale a prouvé depuis être le test de plus grande valeur dans. ce genre d'expérience.

L'administration du médicament par voie parentérale a poséde grandes difficultés. La voie sous-cutanée et la voie intra-musculaire ont dû être rejetées car elles étaient très douloureuses et produisaient des escarres ; la voie orale essayée comme possible semblait se montrer insuffisante ; restait la voie intraveineuse qui paraissait la plûs tentante. Mais par le pH de la solution, son action coagulante énergique et thrombosante, ce mode d'administration ne pouvait être tenté qu’à la suite d’une” série de recherches sur les animaux de laboratoire. L'animal de choix pour essayer de rendre inoffensives ces injections intra-

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veineuses a été le lapin, que la veine marginale de l'oreille et la résistance vitale rendaient propice à ce genre d’expérience. L’auteur est parvenu, après plusieurs années de recherches ininterrompues à rendre ce traitement chimiothérapique utilisable chez l’homme par la voie veineuse et à lui conférer une innocuité absolue.

La solution, dont la composition a permis l'administration endoveineuse chez le lapin est composée comme suit :

PORTA ALIIQUE ER IANE are LE Te 0,05

POMUEENA POLASSAUNE AS REA Lie 2 gr.

ADI de CHRIS Dee LEE 0,20

Eau physiologique à 7 °/00:.......... 100 ce.

Cette «solution mère» est ensuite diluée à 10% dans de V eau physiologique à 7° /00.