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de globules blancs et d’autres éléments cellulaires} elles provoquent, après deux à trois heures, une élévation graduelle de la chaleur du corps et la température dépasse la normale de un degré à un degré et demi. Au bout de cinq à neuf heures, la défervescence est complète. L’infusion des tissus préalablement nécrosés ou la résorption rapide d'une simple extravasion sanguine témoignent d’une propriété pyrétogène très marquée (Arkhangelsky). On peut juger de l’énergie fébrigène de la substance contenue dans le testicule mortifié après le bistournage, par l'expérience suivante : un centimètre cube d’une solution glycéro-aqueuse. représentant la quatre millième partie de l’infusion de 180 grammes du testicule, injecté sous la peau d’un lapin provoque une élévation de un degré au bout de deux heures; elle n’agit qu’au bout de deux heures et demie chez le mouton, de quatre heures chez le cobaye, et de six heures chez le chien (Gangolphe et Courmont). Les injections de pepsine, de trypsine, de diastase, d’émulsine, d invertine, et d’une manière générale des autres ferments, — et en particulier de la levure de bière, sur laquelle on a, dans un but thérapeutique, beaucoup attiré l’attention (de Backer, Doyen) — doivent leur pouvoir pyrétogène aux peptones et aux albumoses qui accompagnent ces ferments, et quelquefois aux microbes développés dans les solutions de ces substances.

La démonstration de l’origine cellulaire des fièvres aseptiques permet d’envisager sous un jour nouveau nombre d’observations cliniques, restées pendant longtemps inexpliquées. Tels sont les cas de fièvre aseptique consécutive à des ecchymoses étendues, à des contusions, à des fractures, en dehors de toute solution de continuité des téguments externes et de toute intervention microbienne. On rattachait autrefois ces accès fébriles tantôt à l’intoxication du sang par le fibrin-ferment. tantôt il la fièvre nerveuse; parfois toute explication faisait défaut. Il est bien évident que le degré d'hyperthermie dépend, dans une certaine mesure, de la faculté de résorption de la cavité dans laquelle s est lait 1 épanchement sanguin et du nombre plus ou moins considérable de leucocytes et autres éléments cellulaires en voie île désagrégation. Les pyrexies amicrobiennes les plus intenses se développent au cours deseilusions sanguines dans les grandes cavités séreuses du péritoine et des articulations.

Que les produits de la macération des tisssus normaux ou de leur décomposition aseptique, injectés a un animal sain, soient capables d élever la température, le fait n est plus discuté aujourd hui. Quant au nombre de ces substances, à leurs propriétés physiques et chimiques, à leur filiation intime, la question est encore à 1 éludé. D après (rangolphe et Courmont, la substance thermogène du testicule nécrobiose est insoluble dans 1 alcool, soluble au contraire dans ce liquide d'après

ÉTIOLOGIE DE LA FIÈVRE

Roux. Bouchard a isolé de l'urine normale une substance hypothermisante, tandis que Binet a retiré du même milieu un corps, analogue à un ferment, soluble dans la glycérine et précipitable par l'alcool qui, injecté au cobaye, provoque une hyperthermie de un à deux degrés.

On s’accorde en général à penser que les substances pyrétogènes sont solubles dans la glycérine et dans l’eau, insolubles dans l’alcool et assez semblables aux ferments.

Roger et Cadiot ont dit que l’injection dans les vaisseaux des animaux (lapins) de sang veineux, provenant d un animal de meme race, entraîne une élévation de la température de six dixièmes de degré, tandis que l’injection de la même quantité de sang artériel ne provoquerait au contraire qu’une légère hypothermie. Le sang défibriné, d’après les expériences des mêmes auteurs, élève toujours la température de un demi à un degré, quelle que soit son origine, veineuse ou artérielle. 11 semble que, pendant la défibrination du sang, des leucocytes se détruisant, une petite quantité de nucléoalbumine, ainsi mise en liberté agisse à la façon dune matière hyperthermisante.

Les substances pyrétogènes d’origine infectieuse ou microbienne (septique d’après la terminologie ancienne) sont mieux connues que celles du groupe précédent. Produits de la vie cellulaire végétale, elles tirent leur origine aussi bien des simples saprophytes que des miciobes pathogènes. Le pouvoir d’élaborer une matière pyrétogène appartient aux microbes d’origine végétale (bactéries, champignons inférieurs) et d’origine animale (sporozoaires, germes du paludisme, coccidies du lapin, sarcosporidies des brebis, etc.) Le même rôle fébrigène est dévolu aux produits de sécrétion de certains grands parasites. Dans la tiichinose, la fièvre est presque constante, l’hypertliermie peut atteindre et dépasser 4o° et la courbe thermique rappelle celle de la lièvre typhoïde.

Les fièvres provoquées par la présence de bactéries, ou plutôt de leurs produits toxiques s’accompagnent des phénomènes les plus graves. Elles ont fait l’objet d’études nombreuses et quelques-unes des substances qui les produisent ont été isolées à 1 état de pureté et soumises à un examen approfondi. Parmi ces toxines pyrétogènes, celles qui proviennent de la décomposition cadavérique et de la putrélaction, dites pour cela ptomaïnes, celles qui sont élaborées par les bactéries de la tuberculose, de la morve, du tétanos, par les germes pyogènes., etc. tuberculine, malléine, toxines proprement dites, diphtéritique, tétanique, typhique, pesteuse, pyocyanique, etc.) ont été étudiées avec le plus de

soin.

Des observations multiples faites sur les animaux et sur l’homme au sujet des phénomènes morbides qui surviennent dans l’organisme après l’injection hypodermique ou intravasculaire de quantités très laibles de quelques-unes de ces toxines (un centigr. et même un milligr.) per-

FIE VUE

mettent d’affirmer que la réaction fébrile apparue au cours des maladies infectieuses (frisson, hyperthermie, troubles des systèmes vasomoteurs, lésions du système nerveux, etc.) est due à la résorption par le sang des toxines engendrées dans les foyers de multiplication des bactéries pathogènes. La pénétration d’un seul coup d’une petite dose de toxine, provoque un accès fébrile isolé qui dure plusieurs heures et se compose de périodes plus ou moins longues dites d’ascension, d’état, et de défervescence, tandis que la température atteint 4o° et davantage. Au contraire dans une maladie infectieuse en voie d’évolution (tuberculose, diphtérie, fièvre typhoïde, fièvre récurrente, etc.), les toxines résorbées dans les organes envahis par les bactéries pénètrent dans le sang graduellement, presque sans interruption pendant des jours, des semaines et même des mois; les phénomènes fébriles se manifestent alors sous forme de paroxysmes isolés ou de fièvre continue.

Les expériences où l'on a produit de la fièvre chez les animaux par 1 injection de cultures filtrées de divers microbes (streptocoques, bacille pyocyanique, bacille de la fièvre typhoïde, pneumocoque de Friedlander, bacilles de la tuberculose, bactéries de la putréfaction, etc.) ne se comptent plus aujourd’hui. Quelques-unes des ptomaïnes septiques, comme par exemple la mydaline, sont éminemment pyrétogènes; d’autres comme la cadavérine, etc., ne le sont point. On ne peut donc considérer que tous les produits de l’activité vitale des microbes septiques et des germes pathogènes engendrent nécessairement de llivperthermie: une telle propriété n’est l’apanage que de quelques-uns d’entre eux. Il est des toxines qui troublent la régulation thermique dans un sens précisément contraire et font naître de l’hypothermie. Telles sont par exemple les toxines élaborées par les bacilles en virgule, qui ont des points de ressemblance entre elles : le bacille virgule de Koch, le vibrion de Finkler-Prior et le vibrio. Metchnikovii. On pourrait comme 1 a proposé Roussy, appeler ces substances frigorigènes ou algogènes ( frigus , aLyoç, froid). Le fait clinique bien connu de l’abaissement très marqué de la température chez les malades atteints de choléra trouve sa confirmation dans les recherches de Pfeiffer sur la toxine cholérique ; déjà au bout d une heure et demie à deux heures après l’injection intrapéritonéale, chez le cobaye, d’une culture stérilisée par la chaleur de vibrions cholériques, de bactéries de Finkler-Prior, du vibrion de Metch ni ko (F, survient une hypothermie, qui en quelques heures peut abaisser a 34° et même 32°, lechilfre de la température 38°, 6 avant l'injection. Rodet et Courmont ont réussi à isoler d'une culture de staphylocoque pyogène plusieurs toxines dont une provoquait chez les animaux le refroidissement.

ETIOLOGIE DE LA FIEVRE

Il est cependant nécessaire de s'entendre sur la question de dose, quand on parle de l’influence hyperthermisante ou hypothermisantc des toxines. Par exemple, injectée à un animal, une forte dose de toxine typhique soluble provoque un abaissement de température, une faible dose, une élévation (Chantemesse). La toxine cholérique soluble de Metehnikoff, Roux et Salimbeni, qui est du groupe des substances toxiques hypothermisantes, provoque, inoculée à faible dose chez le cheval, une fièvre très vive.

L'un de nous (Clmnteinesse) a étudié avec Courtade l'action de la toxine typhoïde soluble, extraite par filtration d’une culture vieille de six jours, sur le système neuromusculaire de la grenouille, sur la respiration du chien, sur la pression sanguine et sur le nombre et la force des battements cardiaques.

Un ou deux centimètres cubes de toxine soluble, injectés sous la peau ou dans le péritoine de la grenouille, produisent des effets qui se montrent en quelques minutes si la toxine est très active, ou en vingt-cinq ou trente minutes, si elle est plus faible. C’est d'abord une paresse générale, qui gêne la marche et le saut. Les mouvements deviennent de plus en plus difficiles et l'animal ne répond à aucune excitation sensitive. Si l’on ouvre le thorax on voit le cœur battre très lentement, puis s arrêter en diastole. La mort est la terminaison habituelle ; cependant, même après une période d'immobilité complète, la grenouille peut revenir à la vie.

Pendant la durée de la paralysie, les muscles répondent très bien aux excitations faradiques. Si, avant l'injection, on isole les nerfs lombaires et que par une ligature on serre les parties molles de manière à empêcher toute circulation dans les membres inférieurs, l’excitabilité musculaire persiste pendant 1 état paralytique. Donc la toxine typhique n’agit pas à la manière du curare. Elle n agit pas non plus sur les filets nerveux, car dans l’état paralytique, 1 excitation du sciatique par le courant amène, comme à 1 ordinaire, pour la même intensité, la contraction du gastioenémien.

La cause de 1 impotence musculaire réside dans 1 alteration des centres ner\eux. On sait que la section de la tête d'une grenouille augmente l'irritabilité réflexe de la moelle. Si l’on pratique cette section sur la grenouille intoxiquée, on voit que 1 initabilité réflexe a disparu, et cependant, à ce moment même, 1 excitation électrique de la moelle, par action des cordons blancs, détermine encore des contractions très fortes dans les membres. Les centres cérébraux ne sont paralysés qu après que l'excitabilité réflexe médullaire n'existe plus.

La faiblesse et la diminution de fréquence des battements cardiaques peuvent être attribuées à la paralysie des ganglions du cœur. Alors même que cet organe est arrêté en diastole, on peut par des excitations, soit mécaniques, soit électriques, déterminer des contractions. Cette paralysie ganglionnaire est tardive et 11e se montre qu’après que les centres médullaires et cérébraux sont atteints. La médecine expérimentale confirme donc la justesse des vues de Liebermeister sur la valeur pronostique de l’état du pouls dans la fièvre typhoïde.

L injection de G à 7 centimètres cubes de toxine dans la veine du chien amène, au bout de dix à quinze minutes, des modifications profondes dans 1 état de la circulation et de la respiration. Le cœur précipite ses battements; le pouls devient rapide et n’est plus influencé par les mouvements respiratoires. La pression s abaisse

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peu à peu jusqu'à 4 ou 5 centimètres de mercure. La respiration devient plus rapide, moins ample ; elle peut doubler et même tripler de fréquence.

Ces phénomènes ne sont pas dus à l’hyperthermie, car iis surviennent bien avant que température ne s’élève. Ils débutent pendant la première heure, et augmentent pendant la seconde heure. C’est à ce moment que la température commence à s'élever. Pendant cette ascension, on voit la pression devenir plus forte graduellement et monter de plusieurs centimètres de mercure, mais elle n’atteint pas la hauteur primitive. Pendant celte élévation thermique, le pouls reste toujours fréquent et petit, et la respiration n’augmente pas d’étendue et ne diminue pas de fréquence.

Les vomissements surviennent habituellement pendant la première heure; ils peuvent se répéter plusieurs fois pendant le cours de l’expérience. Ces vomissements paraissent très pénibles et sont précédés d’agitation de l'animal en expérience ; la respiration devient irrégulière et le cœur se ralentit. Le tracé de la pression présente alors de grandes oscillations.

On voit, en résumé, que les premiers effets de la toxine secrétée par le bacille d’Eberth se font sentir sur les centres nerveux, d’abord sur la moelle, ensuite sur le cerveau et en dernier lieu sur les centres bulbaires et cardiaques.

Soluble, cette toxine diffère du poison obtenu par Sanareili, en ce sens qu'elle est fabriquée rapidement dans le milieu de culture et que rapidement aussi elle en disparaît, sous l’influence de l’oxygène atmosphérique. On l'obtient en semant un bacille typhique très virulent (pris dans un sac de collodion enfoui dans le péritoine d’un cobaye) et à forte dose, dans un bouillon fabriqué par la digestion d'une rate dans un milieu acide à l'aide de la pepsine d’un estomac de porc. Au bout de cinq ou six jours on extrait une toxine soluble, très active, dont la toxicité disparait presque au bout de quinze à vingt jours sous 1 influence de l’oxygène atmosphérique. En effet, le contact de l air altère rapidement cette toxine, tandis que le chauffage à 5a° pendant une heure ne semble pas diminuer beaucoup son activité; le chauffage à ioo° pendant un instant la dépouille de la majeure partie de son pouvoir vénéneux. Il suffit d'acidifier avec l'acide tartrique une dose mortelle pour affaiblir sa puissance; celle-ci reparaît, si l'on redonne au milieu sa réaction alcaline primitive.

Roussy a isolé delà levure de bière une substance particulière analogue aux ferments, la pyrétogénine. Introduite dans l'estomac à très faible dose elle provoque chez les chiens un véritable accès de fièvre, allant jusqu'à 4i0,". Cette élévation de la température s accompagne d’une accélération du pouls et de la respiration, de frissons, de faiblesse générale et de tous les autres phénomènes fébriles. C'est un produit de secrétion des cellules de levure, que l'on trouve dans les eaux de lavage d’où elle est précipitée par l’alcool. On peut l’obtenir dans le vide, sur l’acide sulfurique, sous forme d'une niasse blanche, brillante, porcelanisée. A l'air elle s'hydrate rapidement, se liquéfie et prend un aspect brunâtre et une consistance sirupeuse. Sa réaction est neutre; vis-à-vis des acides elle se comporte comme une base et a tendance à donner avec eux, ainsi qu’avec le chlorure d argent et le chlorure de platine un précipité cristallisé; ce précipité est surtout abondant dans les combinaisons de pyrétogénine avec l’acide phosphomolybdique.