LARGES

La cystéine par son groupement sulfhydryle détruit rapidement la pénicilline. Cette propriété est utilisée pour inhiber l’antibiotique dans les cultures de liquides biologiques d'individus suivant un traitement pénicilliné (Atkinson, Stanley).

Le caoutchouc synthétique surtout a une action destructrice. On pense qu’elle serait due au soufre qui entre dans sa préparation.

STRUCTURE. — Dès 1940 les chimistes anglais puis les Américains entreprirent d’élucider la constitution chimique de la pénicilline. À l’heure actuelle le problème peut être considéré comme résolu. Ils établirent que la pénicilline ordinaire était constituée par le mélange de quatre pénicillines voisines l’une de l’autre : F ou I, G ou II, X ou'III, K ou IV.

Ces pénicillines sont des mono-acides forts dont la formule doit comprendre un groupement azolactone ou B lactame sur lequel se fixe un radical différent pour chaque pénicilline.

La formule moléculaire développée est la suivante :

LACER R - CO - NH - CH - CH GICER SE CR O = C—N———CH-COOH dans laquelle R signifie :

CH, - CH, - CH = CH, (pentémyl) pour F C; H, - CH, (benzyl) pour G CH, - C;H, - OH pour X (CH,)6 - CH, pour K

SYNTHÈSE. — Parallèlement aux recherches sur la

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constitution chimique, les chercheurs anglais et américains ont poursuivi activement leurs travaux sur la synthèse.

L’Ecole d'Oxford et les savans des laboratoires Merck la réalisèrent en unissant la pénicilline avec l'oxazoione. s

Mais en 1946 Du Vigneaud et ses collaborateurs mirent au point une nouvelle technique. Elle consiste en la condensation du chlorhydrate de LL d.

et du 2 benzyl, 4 méthyoxyméthylène, 5 oxazolone dans la pyridine en présence de triéthylamine. Le produit est ensuite activé par chauffage dans la pyridine en présence de clorurs de pyridinium et par des élutions successives à travers des liquides non miscibles tels que le chloroforme, l’éther, l'acétone d’une part et l’eau tamponnée a divers pH d’autre part. On obtient une solution dans laquelle on cristallise du triéthylammonium de benzyl pénicilline qui titrerait jusqu’à 275 U/mg.

Toutefois la production synthétique est si infime que son prix de revient ne paraît pas pouvoir concurrencer celui de la pénicilline biologique.

PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES - Activité antibactérienne. — Cette activité antimicrobienne est à l’origine de sa découverte. Sa mesure se confond avec les méthodes de dosage que nous verrons plus loin.

I! est curieux de constater que les germes sensibles sont représentés par le groupe ‘presque complet des micro organismes prenant le Gram, alors que les deux plus sensibles « in vitro » sont des Gram négatifs: le sonocoque et le méningocoque.

La nomenclature détaillée des germes sensibles a été présentée dans de très nombreux ouvrages. D'autre part

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nous avons déjà signalé, dans un chapitre précédent, la sensibilité des germes qui nous intéressaient plus particulièremnt; nous nous permettons de ne pas y revenir.

Sensibilité des germes - Notion de résistance. — Comme nous venons de le voir, les germes ont une sensibilité différente à l'égard de la pénicilline. Les uns sont sensibles, les autres non. Ceci n’est pas exclusif. Il y a des degrés suivant les différents germes et les différentes variétés de ces germes (Kee, Rake, Mensel). Le staphycoloque, le streptocoque, l’actinomyces et bien d’autres ont une sensibilité variable selon les souches, il en est même de pénicillo-résistants.

Quels seraient donc les facteurs susceptibles de faire varier cette sensibilité ?-

Certains germes manifestent une résistance naturelle : c’est le cas de la plupart des Gram négatifs. Abraham et Chain ont découvert en 1940 que certaines bactéries contiennent un enzyme, la pénicillinase, qui détruit la pénicilline. Harper a montré que celle du bacillus paracolon était très active, de même celle du bacillus subtilis qui est extracellulaire, mais dans ce cas la production de l’antipénicilline, est liée aux conditions de culture, en particulier à son abondance et à l’importance du voile (M*° Grumbach, Sureau, Boyer). Nous pensons donc avec Verge que la pénicillino-résistance naturelle est due à l’élaboration de cette antipénicilline. Selon son importance et selon que le milieu de culture est plus ou moins favorable à sa sécrétion nous aurons des germes plus ou moins résistants à l’antibiotique. Ce mécanisme est en somme une forme d’antagonisme microbien.

Mais comment les germes primitivement sensibles acquièrent leur résistance ?

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Florey a fait remarquer que des souches de staphylocoques peuvent à la suite d’un traitement insuffisant, se convertir en souches résistantes ou voir tout au moins leur sensibilité diminuer. Rammelkamp et Maxon ont réalisé « in vitro » des souches de staphylocoques résistant en les cultivant sur des milieux contenant de faibles concentrations de pénicilline. De même Tood, Turner et Daw ont réussi à habituer la souche H du staphylocoque standard d'Oxford à tolérer des concentrations de pénicilline 3.000 fois plus grandes.

Cette pénicillino-résistance est donc due à des phénomènes d’accoutumance. Ce caractère acquis deviendrait fixe pour Martin, Nitti Sureau, Berrod et se transmettrait dans les cultures en série. Pourtant Tood, Turner et Daw signalent que la souche H du staphylocoque reperd sa résistance par cultures répétées sur des milieux sans pénicilline. Vowreka montre qu’en cultivant une souche résistante avec une souche non résistante celle-là recouvre sa sensibilité au contact de celle-ci.

En conséquence si les phénomènes d’accoutumance paraissent bien établis il n’en est pas de même de.leur transmission, puisque pour certains ils seraient héréditaires et que pour les autres leur disparition s’opèrerait dans les mêmes conditions que leur apparition.

Quel est le déterminisme de cette accoutumance ?

D’après Kirky les souches pénicillino-résistantes du staphylocoque doré élaboreraient de la pénicillinase. Le

mécanisme de défense serait identique à celui des germes à pénicillino-résistance naturelle.

Cependant il semble que d’autres facteurs soient susceptibles de faire varier la sensibilité des germes.

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Faguet étudiant toujours le staphylocoque doré a montré que le nucléinate de soude secrété a une action antipénicilline non négligeable.

A côté de ces deux facteurs intrinsèques, d’autres facteurs extrinsèques, paraissent jouer un rôle important. Le bacille de Schmorl très sensible « in vivo » l’est peu « in vitro ». Vélu et Bouffanais pensent que cette opposition pourrait être due au facteur antidotique de Ramon ou au facteur d’exaltation des Américains.

Cet aperçu encore incomplet sur le problème de la sensibilité des germes à la pénicilline, nous permet d’entrevoir sa complexité. Un fait important reste : c’est l'élaboration de pénicillinase par la plupart des germes résistants. Cependant il nous semble que divers facteurs secondaires entrent en jeu et sont susceptibles de provoquer des variations notables de la sensibilité de divers germes.

Toutes ces considérations, en nous fixant sur les indications et la conduite du traitemnt pénicilliné, nous permettent en même temps d’en prévoir les aléas et les difficultés.

Mode d'action. — La pénicilline amène des troubles profonds dans l'aspect et dans la vie des germes très sensibles aussi bien que chez ceux qui le sont peu et nécessitent de plus fortes doses d’antibiotique (colibacille).

On a parlé d’une action bactériostatique, bactéricide et même bactériolytique. Voyons ce qu'il faut en penser.

Les Anglo-Américains lui ont attribué une action bactériostatique, la destruction des germes étant l’apanage des défenses de l'organisme. Par analogie avec la bactériophagie cette action ne se manifeste pas dès le premier

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contact avec le germe sensible, une pousse initiale est indispensable. Cependant à l'inverse des sulfamides elle est identique sur un nombre fort ou faible de germes.

Par ailleurs Nitti et ses collaborateurs ont pu montrer avec l’électrophomètre à enregistrement continu de Faguet que in vitro la pénicilline lyse progressivement le staphylocoque et ls pneumocoque à condition que la concentration du produit soit assez élevée. Cependant il est difficile de se prononcer sur cette action lytique de la pénicilline car le staphylocoque et le pnsumocoque ont üñe tendance naturelle à l’antolyse. On peut donc penser qu'ils ont subi ce phénomène en présence de pénicilline sans attribuer à celle-ci une’ action lytique, spécifique. Pourtant Levaditi et Vaisman ont précisé le mécanisme de cette Iyse en employant les techniques de coloration du staphylocoque et du colibacille. La pénicilline agit sur la membrane limitante dont elle atténue où supprime l’argyrophilie. Le blocage des enzymes présidant à la division cellulaire provoque l'hypertrophie du corps bactérien dès la phafe prélytique dti phénomète. Cette activité de l’antibiotique a pour conséquences des modifications de la perméabilité de la membrane peut-être en rapport avec le point isoélectrique de la pénicilline, car son activité est plus intense à pH = 5,5 qu'à pH = 7 (Foster). D'autre part Boivin, Tulasme, Vendrely, et Minck ont montré que la pénicilline provoque : une répartition inégale de l'acide ribonucleique cytoplasmique et le freinage de la multiplication portant surtout sur une entrave aux divisions cellulaires. II *en résuite, chez le colibacille, la production de formes filamenteuses géantes contenant des centaines de noyaux, ou même de formes monstrueuses, par la suite le staphylocoque et le colibacille finissent par se lyser.

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Nous signalerons dans le même ordre d’idées que Machebœuf et Gros ont aussi attribué le blocage de la divison cellulaire à une interruption dans la chaîne du métabolisme nucléique.

En résumé, il y aurait d’une part lyse des germes en voie de division, d'autre part bactériostase des germes persistants avec maintien de leur potentiel respiratoire et modifications morphologiques (Abraham et Chain). Ces germes ainsi modifiés seraient la proie des phagocytes.

TOXICITÉ. — Après avoir examiné l'activité antimicrobienne de la pénicilline il est nécessaire d’étudi:r son comportement vis-à-vis des cellules, des tissus et des humeurs de l'organisme. La toxicité d’un médicament est uns qualité indispensable.

La pénicilline et en particulier la pénicilline G est parfaitement tolérée par l’organisme. Au contraire des sulfamides elle n’a pas d’action nocive sur le rein. Elle n’entraîne pas de modifications de la formule sanguine, ni anémie, ni diminution du ombre de globules blancs. Les tissus et en particulier les tissus nerveux et la moelle osseuse ne sont pas altérés par son contact.

Welsch et Coll étudiant sept sels de pénicilline établirent comparativement leur différente toxicité pour la souris. Ils trouvent par ordre de sensibilité décroissante : les sels de K, Mg, Ca, Sr, NH, Li, Na.

En pratique on pense actuellement que la pénicilline pure est extrêmement peu toxique. Les quelques accidents que nous relaterons dans un paragraphe ultérieur sont dus en général à des impurétés.

Avec la pénicilline nous avons donc entre les mains un produit remarquablement efficace et très bien toléré. C'est là les qualités que l’on demande à un bon antiseptique.