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le vague a une action inhibitrice sur la transformation du glycogène hépatique en glucose. Cette constatation entrait dans le cadre général de la conception de rôle frénateur attribué à ce système d’innervation.

Les physiologistes de lécole de STEFANI s'étaient posé la question de la valeur même de leurs expériences. Ils s'étaient demandé si cette action inhibitrice du vague, dont ils venaient de démontrer l'existence, agissait bien directement sur le foie lui-même ou si, au contraire, elle s’opérait par l'intermédiaire de mécanismes hormonaux, pancréatiques notamment. À cet effet, RONCATO fit en 1915 d’ingénieuses expériences. Après avoir tué des lapins par section de la carotide, il ouvrait immédiatement la cavité abdominale et coupait un morceau de foie qu’il laissait libre dans cette cavité. Puis, l’abdomen refermé, il excitait électriquement le pneumogastrique au cou pendant une demi-heure à une heure et demie. Il dosait ensuite le glycogène du foie resté en place el celui du fragment de cet organe privé de toute connexion. Dans ce dernier, il obtint un taux moyen de glycogène de 0,824 %, tandis que, dans le foie laissé en place, il trouvait une moyenne de 1,074 %. Chez des animaux témoins, au contraire, chez lesquels toutes les interventions avaient été faites, hors l’excitation du vague, il trouva sensiblement les mêmes chiffres dans les deux parties du foie. Considérant que, dans ces expériences pratiquées sur des animaux qui venaient d’être tués, l’action du pneumogastrique n'avait pu se faire par l’intermédiaire de réactions vaso-motrices ou de modifications dans la quantité d'hormones arrivant au foie, RONCATO conclut qu'il avait démontré la possibilité d’une action inhibitrice directe du vague sur la glycogénèse hépatique. Il pensa que le mécanisme nerveux et le mécanisme humoral devaient tous deux exister dans l’organisme, qu'ils étaient capables d’additionner leur effet ou de se suppléer.

Cette conception du rôle direct du vague sur la glycogénèse hépatique, brillamment soutenue par les physiologistes italiens, ne devait pas prévaloir. Avec la découverte de l'insuline, l'attention s’est concentrée sur cette hormone et sur les incrétions d'action analogue. L'influence du système nerveux dans la décharge glycémique a paru s’opérer essentiellement à titre de régulation des sécrétions hormonales. On doit en particulier à ZuNz et LA BARRE d’avoir montré le rôle insu-

lino-sécréleur du pneumogastrique. Certes, leur conception a été attaquée, notamment par GAYET qui a établi que l’influx nerveux n’est pas nécessaire à l’insulino-sécrétion. Qu'on accorde à ce phénomène un rôle essentiel ou, au contraire, très limité, il n’en reste pas moins que le vague est susceptible d'agir sur la glycémie et qu’il est capable de modifier la sécrétion insulaire. Il est donc naturel de penser que l’action hypoglycémiante du pneumogastrique doit se faire, au moins en grande partie, par l'intermédiaire des ilots de Langerhans.

Ce qu’il est plus difficile d'affirmer, et c’est le point qui nous intéresse ici, c’est que le vague est susceptible d’agir directement, sans intermédiaire hormonal, sur la glycogénèse hépatique. Pour répondre à cette question, il était naturel d’expérimenter l’action de l’excitation du pneumogastrique sur un foie dont toutes les connexions endocriniennes auraient eté supprimées. Celà fut tenté, dès 1923, par SNYDER, WELLS et CULLEY, dans leurs expériences de perfusion de foie de tortue. Ces auteurs conslatèrent dans ces conditions que l’excitation électrique du bout périphérique du pneumogastrique produit une diminution de la quantité de sucre sortant du foie. Ils furent incapables de trancher le problème de savoir s’il s’agit d’un phénomène vaso-moteur ou d’une action directe sur la cellule hépatique.

Mais les recherches les plus intéressantes sur la mise en évidence de l’action directe du vague sur le foie sont certainement celles d’ASTANIN et RUBEL. Nous avons déjà décrit la technique d’expérimentation utilisée par les auteurs russes à propos de l’action du sympathique ; nous n’y reviendrons pas. Ils pratiquèrent l'excitation du bout périphérique du pneumogastrique sur neuf chiens, en répétant l’expérience à deux ou trois reprises avec un repos d’une heure entre chacune d’elles. An total 21 expériences furent faites. Dans 10 de celles-ci, ils constatèrent que l’excitation vagale entraîne une diminution du sucre, cinq fois ils n’obtinrent pas de modification, six fois ils virent, au contraire, une augmentation. La variation moyenne obtenue fut une diminution de 1,7 %. Cette partie des expériences d’ASTANIN et RUBEL est, par conséquent, peut-être un peu moins démonstrative que celle qui a trait à l’excitation du sympathique. Elle tend tout de même à montrer que le vague a une action inhibitrice sur la production de sucre par ie foie.

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Il nous paraît difficile d’être très nets, après la revue que nous venons de faire, sur l’action directe du pneumogastrique sur la fonction glycogénique du foie. Si l’action indirecte, par l'intermédiaire d'hormones, est certaine, l’action directe, se faisant par les nerfs du foie eux-mêmes, est seulement probable. Il est vraisemblable que le pneumogastrique envoie au foie des fibres inhibitrices de la glycogénolyse. Peut-être même lui envoie-t-il aussi des fibres à fonction inverse. Cette question demande incontestablement de nouvelles recherches pour être résolue.

4° ACTION SUR LE MÉTABOLISME HYDROCARBONÉ DES INTERVENTIONS DIRECTES SUR LES NERFS DU FOIE

Il ressort de l’étude critique que nous venons de faire que l’action sur le métabolisme hydrocarboné exercée par des interventions en des points variables du système nerveux se fait pour une part par l'intermédiaire des nerfs du foie. II était naturel, par conséquent, d'étudier l’influence des intervéntions sur ces nerfs eux-mêmes. Certes, de telles expériences sont aveugles, puisque la nature des différents nerfs qui passent dans le pédicule hépatique n’est pas unique et que, sans doute, leurs fonctions ne sont pas identiques ; mais il est néanmoins intéressant de voir quelle peut être la somme de ces excitations. Ces expériences peuvent, en effet, apporter une contribution capitale au problème si controversé de la nature nerveuse ou humorale de la régulation du métabolisme hydrocarboné.

Cette étude fut autrefois amorcée par MACLEOD qui montra que lexcitation du plexus hépatique, comme celle du plexus solaire, était suivie d’une prompte libération de glucose par le foie. Le physiologiste américain crut devoir conclure que l’action glycosécrétrice du sympathique se faisait directement sur le foie et non par l’intermédiaire des surrénales.

Mais c’est pratiquement dans ces dix dernières années que le problème a été abordé dans toute son ampleur par un certain nombre de physiologistes et de chirurgiens, qui ont minutieusement étudié l’action de l’énervation du foie. Nous allons essayer de dégager de ces travaux des conclusions au point de vue de la fonction glycogénique du foie. Avant de les

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analyser, il nous faut remarquer d’ailleurs que le but poursuivi dans ces recherches a été assez différent suivant les cas : la plupart sont d'inspiration purement physiologique, tandis que les autres sont orientées d’une façon nettement chirurgicale, visant à mettre au point un procédé de cure radicale du diabète sucré.

Les expériences dont nous allons confronter les résultats ont toutes été pratiquées sur des chiens. Mais la technique d’énervation utilisée n’a pas été toujours la même. Si certains auteurs ont pratiqué une énervation aussi complète que possible, supprimant non seulement les nerfs du pédicule hépatique, mais aussi les branches qui abordent le foie en traversant la partie haute du petit épiploon, d’autres se sont contentés de faire une sympathectomie péri-artérielle ou encore péri-veineuse. Cette sympathectomie, elle-même, a été, suivant les cas, mécanique ou chimique. On conçoit que ces variations de technique puissent expliquer certaines divergences dans les résultats.

Il faut distinguer deux points très différents dans linfluence de l’énervation hépatique sur le métabolisme hydrocarboné : la modification de la glycémie à jeûn, d’une part, et, d'autre part, celle de la tolérance aux hydrates de carbone, c’est-à-dire la modification de la courbe d’hyperglycémie provoquée. Les résultats obtenus à ce second point de vue sont beaucoup plus nets que ceux relatifs aux premiers.

Le premier auteur qui étudia l’influence de l’énervation hépatique sur la fonction sucrée du foie, CHIANELLO, obtient des modifications considérables de la glycémie. Dans deux premières communications (1927-1929), il envisagea les modifications de la glycémie produites par sympathectomie de l’artère hépatique : il obtint dans ces conditions une chute transitoire de la glycémie, tombant dans certains cas à la moitié de la valeur initiale, le retour au chiffre de départ se faisant au bout de 30 à 56 jours. Dans une troisième communication, il étudia au contraire l’action de la sympathectomie péri-portale : il obtint alors une hyperglycémie atteignant et dépassant même parfois le double de la valeur initiale, ce taux maximum étant atteint au bout de 24 à 72 heures. Cette réaction hyperglycémique est essentiellement transitoire : elle est terminée entre le quatrième et le huitième

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jour ; une certaine hypoglycémie lui fait souvent suite. CHIA- NELLO n’observa pas de différence entre les modifications produites par sympathectomie chirurgicale ou chimique.

Les résultats si nets obtenus par CHIANELLO n’ont pas été confirmés par tous les auteurs qui ont repris cette étude. Il semble toutefois qu’il faille distinguer ceux qui ont pratiqué la sympathectomie de l'artère hépatique et ceux qui ont tenté de réaliser une énervation totale du foie. Les premiers, c’està-dire DE FERMO et, plus récemment, DONATI et CAVAzzA, ont obtenu, comme CHIANELLO, une hypoglycémie transitoire. DE FERMO, opérant sur six chiens, observa une hypoglycémie de 35 à 50 % au-dessous de la valeur initiale, ce chiffre étant atteint entre le dixième et le vingtième jour ; puis la glycémie remontait pour retrouver son taux pré-opératoire au bout de un à deux mois. DONATI et CAVAZZA, enfin, constatèrent sur cinq chiens qu’ils opérèrent, une hypoglycémie transitoire plus discrète, de l’ordre de 10 à 20 % de la valeur initiale ; son maximum fut observé au bout d’un mois et le taux initial était rejoint vers le deuxième mois.

Au contraire, les auteurs qui ont pratiqué une énervation aussi complète que possible du foie, n’ont, dans l’ensemble, observé aucune modification de la glycémie à jeûn. Telles sont les conclusions de CONTI, de DEPISCH, HASENOHRL et SCHÔNBAUER, de DONALD, de DE TAKATS et CUTHBERT, de DE- MANT, de KomarTsu. Les résultats obtenus par ce dernier ont une valeur toute spéciale en raison de l'énorme matériel expérimental accumulé par l’auteur japonais. Un peu différente est la conclusion de ESTELLA Y BERMUDEZ DE CASTRO qui, faisant l’opération chez deux chiens, obtint une hyperglycémie de 5 et de 10 %. Les recherches de cet auteur sont trop limitées pour qu’elles puissent infirmer l’ensemble des résultats obtenus.

Il apparaît par conséquent que l’énervation du foie n’a pas d'influence nette sur la glycémie. C’est à peine si on peut retenir la possibilité d’une certaine hypoglycémie dans les jours qui suivent l’intervention et celà peut-être surtout à la suite de la simple sympathectomie de l’artère hépatique : il est vraisemblable que les phénomènes vaso-moteurs, qui suivent cette dernière opération, en sont, pour une part, responsables. À la réflexion, d’ailleurs, le caractère négatif de ces

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résultats ne surprend pas. La régulation des hydrates de carbone peut se faire par des moyens multiples : en détruisant les nerfs du foie, on supprime un de ces moyens ; il est facile aux autres de le suppléer très rapidement.

Au contraire, l’énervation du foie semble avoir une action très nette sur la lolérance de l’organisme aux hydrates de carbone. C’est là un fait qui se dégage avec beaucoup de netteté des expériences que nous confrontons. A lexception de CHIANELLO, tous les auteurs que nous avons cités pratiquèrent chez leurs chiens des épreuves d’hyperglycémie alimentaire : presque tous constatèrent une modification de Ja courbe glycémique.

Seuls DONALD, d’une part, DE TAKATS et CUTHBERT, d’autre part, ne virent aucun changement dans celle-ci. DONALD injecta à des chiens, par voie intra-veineuse 0 gr. 38 de glucose par kilog de poids corporel pendant la période allant du dixième jour au quatrième mois après l’énervation hépatique: il ne constata aucune modification de la courbe d’hyperglycémie. DE TakaATrs et CUTHBERT explorèrent, sur deux chiens pendant sept mois après l’énervation du foie, l’effet de l’injection de 2 gr. de dextrose : ils n’observèrent de même aucune modification appréciable de la courbe. Les résultats négatifs obtenus par les auteurs américains vont à l’encontre des constatations faites par tous les autres physiologistes, ce qui peut s’expliquer, d’ailleurs, par la différence dans la voie d'introduction du sucre.

Parmi les expériences positives que nous allons maintenant envisager, une placé à part revient à celles de ConTI. Cet auteur explora l’hyperglycémie alimentaire de cinq chiens, 15 jours après lPénervation hépatique ; il eut recours à l’ingestion de 1 gr. de glucose par kilog. Il obtint dans ces conditions un net aplatissement de la courbe d’hyperglycémie. Nous aurons à revenir sur les expériences de CONTI à propos du rôle de l’innervation hépatique dans l’hyperglycémie alimentaire ; cet auteur, en effet, s’est appliqué à élucider ce dernier problème et non l’action même de l’énervation hépatique.

Quant à la communication de DEMANT, qui est basée sur un seul chien et une seule épreuve après énervation, et à celle de ESTELLA Y BERMUDEZ DE CASTRO, reposant sur deux chiens et une seule épreuve, elles ne sauraient avoir qu’une valeur

de contrôle. Elles confirment, d’ailleurs, entièrement les résultats obtenus par les autres auteurs, c’est-à-dire l’aplatissement de la courbe d’hyperglycémie.

L'étude poursuivie par DE FERMO avait été déjà plus complète. Basée sur six chiens, elle avait conclu à un aplatissement transitoire de la courbe d’hyperglycémie, l'épreuve redevenant normale au bout de 1 à 2 mois. Les expériences de DonarTi et CAvazza sont analogues : elles ont été faites sur cinq chiens et conduisent à des résultats identiques. DEPISCH, HASENOHRL el SCHÔNBAUER pratiquèrent chez trois chiens une énervation plus complète du foie : ils constatèrent un aplatissement de la courbe hyperglycémique obtenue par ingestion de 2 gr. de glucose par kilog ; ils virent, d'autre part, la diminution ou même l'absence de la phase hypoglycémique. Contrairement à ce qui fut observé par les auteurs italiens, ces modifications persistèrent au bout de 2, 4 et 5 mois.

Mais l’étude vraiment systématique du comportement à l'introduction de glucose des chiens ayant subi l’énervation hépatique a été faite par KomaTsu. L'auteur japonais pratiqua un nombre considérable d'épreuves de glycémie alimentaire chez quatre chiens sur lesquels il avait réalisé une énervation hépatique aussi complète que possible, tandis que deux chiens n’ayant subi qu’une laparotomie, servaient de contrôle. Aucune modification ne fut observée chez ces derniers. Au contraire, les animaux d’expérience montrèrent une modification des plus nettes de leur courbe de glycémie alimentaire. Il y eut toujours un aplatissement de la courbe hyperglycémique. Chez l’un des chiens, l'expérience fut arrêtée au bout de 10 semaines, alors que la modification était encore très intense. Chez les trois autres, l’expérience poursuivie beaucoup plus longtemps est vraiment démonstrative : chez deux d’entre eux, la modification s’atténua et la courbe était redevenue normale au bout de 10 et 16 semaines ; chez le troisième, au contraire, 63 semaines après le début de l’expérience la courbe hyperglycémique restait nettement aplatie. D'autre part, la partie hypoglycémique de la courbe tend à augmenter de netteté après énervation ; cette dernière modification s’atténue, elle aussi, au bout de quelques mois. Si nous faisons abstraction des changements légers, de sens variable et d'interprétation délicate, apportés à la partie hypoglycémique de la courbe, nous voyons que les expériences de