SORA

ils pratiquèrent chez eux l’'énervation du foie ; ils étudièrent alors de nouveau leur tolérance. DEPISCH et ses collaborateurs virent de cette façon, dans un cas, les troubles de la glycorégulation s’amender totalement et d’une façon persistante. Dans un autre cas, l’énervation du foie n’ayant que peu amélioré la tolérance, ils pratiquèrent une sympathectomie des quatre membres ; cette tolérance devint alors normale.

Ces résultats étaient trop fragmentaires. Aussi KOMATSU reprit-il la question sur une échelle beaucoup plus étendue. Ayant minutieusement étudié le résultat des extirpations partielles de pancréas, il pratiqua l’énervation du foie. De ses nombreuses expériences, on peut conclure que l’énervation hépatiques peut améliorer les troubles glyco-régulateurs d'un diabète pancréatique bénin, mais est sans action sur un diabète grave. Ces recherches préliminaires ont, par conséquent, été dans l’ensemble, assez décevantes. Il n’est pas étonnant qu’elles n’aient pas franchi le domaine de l’expérimentation.

Des expériences que nous venons d’analyser, nous pouvons déduire que l’énervation du foie entraîne des troubles dans le métabolisme hydrocarboné. Certes, elle ne modifie pas la glycémie et celà s’explique aisément par l’action régulatrice des facteurs humoraux qui sont entièrement conservés, mais elle peut abaïsser le glycogène hépatique, comme l’a vu DEMANT. Surtout, elle modifie, au moins d’une facon transitoire, les réactions de l’organisme à l'introduction d’hydrates de carbone : la courbe d’hyperglycémie alimentaire s’aplatit. Les expériences d’énervation hépatique prouvent, par conséquent, que les nerfs du foie ont une action glyco-sécrétrice certaine.

5° ROLE DE L’'INNERVATION HÉPATIQUE DANS LES RÉACTIONS GLYCÉMIQUES ALIMENTAIRES

On sait que l’ingestion d’une certaine quantité d’hydrates de carbone, de glucose par exemple, produit dans l'organisme qui la reçoit une modification transitoire importante de la glycémie. La réaction essentielle ainsi produite est constituée par une hyperglycémie, qui débute quelques minutes après l’introduction de sucre, atteint son maximum au bout d’une demi-heure à une heure et est ordinairement terminée à la deuxième heure. Il s’y ajoute habituellement d’autres réactions,

REËG, Ce

notamment une hypoglycémie secondaire plus ou moins importante. L’hyperglycémie alimentaire, mise en évidence par GILBERT et BAUDOIN, a reçu des applications cliniques d’un grand intérêt : on doit en particulier aux travaux de MARCEL LABBÉ la démonstration de sa valeur séméiologique dans les maladies du foie.

Malgré les utilisations pratiques qu'ont reçues les réactions. glycémiques alimentaires, l’accord est loin d’être fait sur le mécanisme de ces phénomènes. Certes, celui de l’hypoglycémie secondaire et celui de l’hyperglycémie tardive quelquefois constatée semblent actuellement élucidés : la première paraît consécutive à une décharge d'insuline, l’autre probablement à une décharge d’adrénaline. Au contraire, la réaction principale hyperglycémique reste d’une interprétation discutée.

On admet ordinairement que l’hyperglycémie alimentaire est due au passage à travers le foie du sucre ingéré. Devant l’arrivée massive d’hydrates de carbone, le foie ne peut en transformer qu’une partie en glycogène, le reste franchissant sans modifications le filtre hépatique ; d’où l'apparition de l’hyperglycémie. Cette dernière se termine lorsque le sucre circulant est fixé par le foie ainsi que par les tissus, vraisemblablement sous l’action d’une décharge insulinique qui, comme nous l’avons dit, dépasse souvent le but à atteindre. Selon cette conception classique, ordinairement admise en France, l'intensité de l’hyperglycémie alimentaire mesure la valeur de la cellule hépatique elle-même dans sa fonction glycopexique.

Pourtant, des objections furent soulevées contre cette conception et EISNER et FORSTER, en 1921, STAUB, en 1922, se demandèrent si l’hyperglycémie alimentaire ne serait pas due à une excitation de la fonction glycogénolytique du foie par un réflexe nerveux créé au niveau du tube digestif par larrivée du repas hydrocarboné. Mais c’est surtout UMBER, en 1925, qui donna corps à cette théorie. La même conception était défendue l’année suivante par CONDORELLI.

Pour appuyer cette interprétation, ces auteurs se sont basés sur un certain nombre de particularités de la réaction hyperglycémique. La première de celles-ci est sa précocité parfois extrême. L’hyperglycémie, en effet, est souvent déjà nette au bout d’une dizaine de minutes. MAHLER et RISCHAWY, introduisant le glucose par sonde duodénale, ont constaté une

hyperglycémie dès la troisième minute. Un deuxième argument est l'indépendance de l’intensité de la réaction vis-à-vis de la dose ingérée. Si on pratique l'épreuve avec des quantités croissantes d’hydrates de carbone, on constate, en effet. que l’hyperglycémie n’augmente pas dans les mêmes proportions et ne dépasse pas un maximum. Certains auteurs ont même considéré son intensité comme parfaitement fixe : HaN- SEN, par exemple, a obtenu une hyperglycémie d’égale importance avec des doses variant de 20 à 400 gr. II semble même que les réponses hyperglycémiques puissent excéder la quantité d’hydrates de carbone ingérée. D’autre part, on pouvait s'étonner de voir la réaction hyperglycémique se produire aussi bien pour l’ingestion de glucose que pour celle daliments d'absorption intestinale plus difficile, tels que le pain, de la voir apparaître après ingestion de protéines et en tout cas de constater qu’elle est favorisée par un repas mixte.

Enfin, à ces considérations, CONDORELLI ajouta des arguments cliniques : pour lui, l’augmentation de l’hyperglycémie alimentaire ne se verrait pas chez les insuffisants hépatiques, mais chez les sujets atteints de déséquilibre neuro-végétatif comme les basedowiens. De même, pensa REDNIK, se basant sur l’aplatissement de la courbe hyperglycémique observée chez l’homme après traitement par le chlorure de calcium.

Nous ne nous arrêterons pas à ces derniers arguments : ils ont été réduits à leur véritable proportion par de nombreuses études cliniques, notamment par celles de MARCEL LABBÉ. Il n’en reste pas moins que les objections faites à la théorie classique doivent être prises en considération. Elles ont eu le mérite de mettre en lumière la complexité du phénomène de l’hyperglycémie alimentaire. L'action des phéncmènes digestifs est considérable. en particulier celle de la sécrétion gastrique et surtout celle de la sécrétion pancréatique comme l’ont montré les recherches de MARTINO.

La conception de l’hyperglycémie réflexe d'UMBER, si séduisante pour expliquer certaines anomalies de la réaction. a donné lieu à de nombreuses critiques. La valeur de l’argument tiré de la rapidité de l’hyperglycémie a été bien diminuée par POLLAK qui rappela les expériences de Corr et de WooDpyaTr sur la vitesse d'absorption intestinale du glucose. D'autre part, comme PorLax le fait remarquer, Phyperglycémie alimentaire est très élevée chez le lapin dont toutes

les réserves de glycogène ont été épuisées par intoxication phosphorée (FRANK el Isaac) ou par le jeûne (GRUNKE et HESSsE).

Divers auteurs ont entrepris de résoudre le problème par lexpérimentation. On pouvait tenter de le faire, tout d’abord, en comparant les glycémies porte et sus-hépatique pendant la réaction. GIGON trouva la glycémie porte légèrement inférieure à la glycémie sus-hépatique, mais il a attribué cette différence à l’absorption lymphatique. BORODULIN, reprenant ces expériences, pensa avoir apporté la démonstration de la théorie classique. Il vit, en effet, les deux glycémies rester d’abord parallèles, puis la glycémie sus-hépatique baisser plus que la porte : dans la première phase, tout le sucre passerait à travers le foie, dans la seconde, il serait partiellement fixé par cet organe. Mais CoNTI objecta que les animaux de BORODULIN avaient été anesthésiés à la morphine et qu’il faudrait tenir compte de l’hyperglycémie morphinique.

On a essayé de trancher le problème en supprimant le réflexe, s’il existe, par des poisons végétatifs. Un grand nombre de recherches ont été faites, notamment par GRUNKE, par POLLAK, par HETENYI et POGANY, en paralysant les terminaisons nerveuses, soit par l’ergotamine seule, soit par l’ergotamine associée à l’atropine. Elles ont montré, dans l’ensemble, que ces substances diminuent l'intensité de la réaction hyperglycémique lorsque le glucose est introduit par voie digestive, alors qu’elles sont sans effet lorsqu'il est administré par voie veineuse. Mais ces expériences, effectuées sur l'animal ou sur l’homme, ne sont pas toujours nettes et CONTi, qui les a répétées, n’a guère obtenu que des résultats négatifs. D'autre part, même si on admet qu’elles sont dans l’ensemble positives, elles ne peuvent que prouver l’existence de facteurs nerveux, sans préciser si les réflexes déclenchés aboutissent au foie ou à des glandes endocrines comme le pancréas ou les surrénales.

Il était donc naturel, pour se mettre à l’abri de ces causes d'erreur, d’examiner les modifications de l’hyperglycémie alimentaire produites par l’énervation hépatique. C’est ce que fit ConTi : il vit que la hauteur de la réaction hyperglycémique était très nettement diminuée par cette intervention. Comme nous l’avons vu, les résultats obtenus par l’auteur italien ont été confirmés par une longue série d’expériences,

en particulier par celles de DEPISCH, HASENOHRL et SCHÔN- BAUER, de Komarsu. D'autre part, ConrTi réfuta l’objection qui pouvait lui être faite, selon laquelle la modification de la réaction hyperglycémique serait due aux troubles apportés dans le régime circulatoire intra-hépatique par l’énervation de l'organe : il pratiqua l’injection de glucose dans une racine de la veine porte et n’observa alors aucune altération de la courbe hyperglycémique. La modification précédente était donc bien due à un réflexe issu de la paroi digestive.

Il découle de ces diverses recherches qu’on ne peut guère nier l’existence d’un facteur réflexe entéro-hépatique dans Île mécanisme de l’hyperglycémie alimentaire. MAHLER et RiscHAWY, en introduisant par une sonde le glucose à des niveaux différents de l'intestin supérieur, localisèrent son point de départ à la partie haute du jéjunum. Ajoutons que SCHEL- LONG et KRAMER considérèrent que ce réflexe agissait par production de glycémine. Les critiques ont été trop accumulées contre la théorie de LOEWI pour que nous ayons à discuter cette conception.

Il ressort de l'exposé que nous venons de faire que l’innervation hépatique joue un rôle certain dans le mécanisme de lhyperglycémie alimentaire. Il apparaît que l’arrivée de certaines substances au contact de la muqueuse de l'intestin supérieur déclenche un réflexe de nature vraisemblablement sympathique, qui aboutit au foie où il active la glycogénolyse, et par conséquent, élève la glycémie.

Mais le réflexe décrit par UMBER ne saurait rendre compte de la réaction d’une façon exclusive. Le passage direct du sucre à travers le foie existe sans doute et il reste certain, au point de vue clinique, que des troubles graves de cette réaction témoignent d’une altération de la fonction glycogénique des cellules hépatiques. Si on excluait cette possibilité, on ne comprendrait pas que l’énervation hépatique ne supprime pas complètement la réaction hyperglycémique. Il est certain, de même, que les phénomènes hormonaux, tant insulaires que surrénaux, jouent un rôle important.

C’est donc surtout la part exacte des divers mécanismes qu'il est difficile de préciser. Comme le fait remarquer PoL- LAK, tant qu'on ne saura pas reconnaître chimiquement le

glucose endogène d’origine hépatique du glucose exogène, un doute subsistera dans la solution de ce problème.

Ce que nous avons seulement voulu montrer ici, c’est que l'étude critique du mécanisme de l’hyperglycémie alimentaire fournit un argument de plus en faveur de l’action de l’innervation hépatique sur la fonction hydrocarbonée du foie.

6° ROLE DE L’INNERVATION DANS LES RÉACTIONS GLYCÉMIQUES MÉDICAMENTEUSES

Puisque, comme nous l’avons vu, la fonction hydrocarbonée du foie est, dans une certaine mesure, sous la dépendance du système nerveux hépatique, il est normal que l'introduction de susbstances à action élective neuro-végétative influe sur cette fonction hépatique. Le problème, en réalité, est plus complexe. L'action du système nerveux peut, en effet, s’exercer tant sur les tissus utilisateurs des hydrocarbones et sur les organes produeteurs de sécrétions internes que sur le foie. D'autre part, certaines de ces substances ont une nature véritablement hormonale ou sont des équivalents hormonaux qui semblent agir essentiellement sur la fonction tissulaire d’utilisation des hydrates de carbone. On conçoit combien il sera difficile de déterminer le rôle joué par l’innervation hépatique dans les perturbations produites dans le métabolisme des hydro-carbones par l’introduction de produits pharmaceutiques.

Parmi les substances dont l’administration est capable d’influer sur la régulation glycémique, une place toute spéciale revient à l’insuline. Non seulement son injection produit de l’hypoglycémie, mais normalement c’est cette hormone pancréatique qui joue certainement le rôle principal dans la décharge glycémique. Le mécanisme intime d’une telle action a fait l’objet de multiples travaux. On pouvait se demander, en effet, si l’insuline agissait en freinant la glycogénolyse hépatique ou en favorisant la glycogénopexie hépatique. Des résultats contradictoires ont été obtenus par les expérimentateurs et, d’ailleurs, l’action directe de l’insuline sur le glycogène hépatique apparaît minime et accessoire.

Son rôle essentiel semble être la régulation de la combustion des glucides au niveau des tissus. Sur le glycogène hépa-

tique lui-même, l’action de l’insuline est, peut-être, moindre que celle d'hormones pancréatiques plus récemment isolées, comme la vagotonine.

L’insuline est donc une hormone dont la présence règle l’utilisation des glucides. Il semble que cette action régulatrice s’observe à des points différents du cycle du métabolisme hydrocarboné. Mais, à ces divers niveaux, l’action de l'insuline paraît bien être directe et ne pas s’opérer par l’intermédiaire du système neuro-végétatif. L’innervation hépatique ne semble jouer aucun rôle dans l’action de l'insuline sur les hydrates de carbone. Ces conceptions générales se trouvent confirmées par les expériences de DONALD et de DE TA- KATS et CUTHBERT qui n’ont vu aucune modification de la courbe d’hyperglycémie insulinique à la suite d’énervation hépatique. Il est vrai que les résultats globalement négatifs des expériences d’énervation hépatique de ces auteurs rendent leurs conclusions moins démonstratives.

Si nous envisageons maintenant les substances à action pharmacodynamique élective sur le système neuro-végétatif, nous constatons qu’elles agissent toutes sur le métabolisme hydrocarboné et, en particulier, sur les élapes de ce métabolisme qui s’effectuent au niveau du foie. Leur injection constitue une épreuve d’un grand intérêt pour l’étude de l’action du système nerveux hépatique sur le métabolisme des glucides. Malheureusement, l’interprétation des résultats obtenus est souvent d’une grande complexité.

L’adrénaline a été la première substance étudiée à ce point de vue. C’est BLUM qui mit le premier en évidence son action hyperglycémiante et, depuis, les modalités et ke mécanisme de l’action de l’adrénaline ont fait l’objet de multiples travaux. On peut conclure de cet ensemble de recherches que l’adrénaline agit essentiellement en excitant la glycogénolyse hépatique. On constate, en effet, que l'injection d’adrénaline est suivie d’une diminution du glycogène hépatique, qui a été précisée par les Cor et BucHwaLp. D'autre part, les expériences de perfusion de foie isolé ont montré que l’adrénaline augmente la quantité de glucose sortant du foie (SNYy- DER, WELLS et CULLEY). Enfin, SATo, -dosant la glycémie à la fois dans l’artère hépatique, dans la veine porte et dans la veine sus-hépatique, constata une augmentation élective de la glycémie sus-hépatique après injection d’adrénaline.