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Des recherches analogues ont été pratiquées par RICCITELLI et Lozur. Les auteurs italiens notèrent, tout d’abord, que le taux de l’urée sanguine est assez souvent élevé chez les malades atteints d’affections encéphalo-méningées ; ils insisterent notamment sur une observation d’hyperazotémie chez un malade porteur d’une tumeur du vermis du cervelet comprimant le quatrième ventricule. Pensant qu’il existait à ce niveau un centre de la régulation des échanges azotés, RICCITELLI et LozL1 pratiquèrent chez des lapins la piqûre du quatrième ventricule, soit en suivant la technique de CLAUDE BERNARD, soit en passant par voie occipitale : la majorité de leurs animaux eurent, dans les jours qui suivirent la piqüre, une augmentation de l’urée et de acide urique sanguin. Ces auteurs, à titre de contrôle, traumatisèrent aussi des zones variées de l’encéphale ; ils eurent quelquefois des variations de l'urée sanguine, mais ils les interprétèrent comme des phénomènes d'irritation à distance du centre bulbaire.

Il ressort de ces recherches que l'excitation de certaines zones de la région bulbo-protubérantielle est capable de déterminer des troubles importants du métabolisme azoté. Il s’agit bien de troubles de cet ordre, car une hyperazotémie s’accompagnant d’une augmentation de l’azoturie ne saurait être la conséquence d’une inhibition de la fonction rénale. Elle ne peut être due qu’à un trouble général de la nutrition azotée tissulaire, ou à une excitation fonctionnelle du foie, appareil uréo et urico-formateur. Sans doute, les deux mécanismes sont-ils associés dans cette perturbation métabolique, tout comme les troubles homologues le sont dans les modifications du métabolisme glucidique. En somme, ces expériences tendent à prouver que les centres nerveux influent sur la fonction azotée du foie, ce qu’ils font vraisemblablement en partie par l'intermédiaire de l’innervation hépatique. Reste à voir si les interventions sur les nerfs qui se rendent au foie peuvent produire des phénomènes du même ordre.

Tout d’abord il convient de remarquer que diverses expériences prouvent que certaines voies utilisées dans la régulation nerveuse du métabolisme azoté passent par la moelle. FREUND et GRAFE (1922) observèrent une augmentation de l’azoturie après section médullaire. Le mécanisme de ce phénomène fut étudié par FREUND et LAUBENDER, qui dosèrent

l’azote total et l’azole non protidique du foie de cobayes et de rats, auxquels ils avaient sectionné la moelle cervicale ou dorsale haute. Ils constatèrent dans ces conditions une augmentation de l’azote non protidique. Par conséquent, la section médullaire avait pour résultat une exagération de la destruction des protides hépatiques et ce phénomène intervient pour une large part dans l'élévation de l’azote sanguin et de l’azoturie qui suit la section médullaire. FREUND et LaAU- BENDER Cconclurent que le foie est l’organe principal dans lequel s’opère la régulation nerveuse du métabolisme azoté.

Quant à la part du sympathique et du parasympathique dans la régulation du métabolisme azoté, elle a été étudiée par TASHIRO (1925-1926). Cet auteur constata que l'excitation du bout périphérique du pneumogaslrique produit une augmentation de l’urée sanguine et de l'azote non protidique, tandis que l’excitation du bout central produit leur diminution. D’autre part, il vit une augmentation de ces éléments par l’excitation du système parasympathique produite par la pilocarpine ou la choline et une diminution par l’excitation du système sympathique réalisée par l’adrénaline ou latropine. Ces expériences tendent donc à prouver que le système parasympathique excite la formation de lurée, tandis que le système sympathique inhibe cette formation. Analogues sont les constatations plus récentes de Sakar. Cet auteur a observé, chez le lapin, une élévation de Purée et de l’azote non protidique sanguin après injection de pilocarpine ; mais, pour SAKAI, l’atropine n’aurait que peu d’action et l’adrénaline serait totalement dépourvue d'influence.

Si intéressantes que soient ces expériences, il faut remarquer qu’elles étudient le métabolisme azoté en général et peuvent traduire aussi bien des modifications de l’utilisation des matières azotées par les tissus que des troubles de l’uréopoièse. Au contraire les expériences d’ASTANIN et RUBEL ont visé à étudier directement les modifications apportées à la fonction uréopoiétique du foie par l’excitation du sympathique et du pneumogastrique. Nous ne décrirons pas à nouveau leur dispositif expérimental : il est le même que celui que ces auteurs utilisèrent pour l’étude de la fonction glycosécrétrice. Il s’agit-d’expériences de perfusion de foie parfaitement isolé au point de vue circulatoire, n’ayant gardé que ses connexions nerveuses, chez des chiens dont le système

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nerveux est intact et dans des conditions de circulation normales. Dans cette partie de leurs expériences, les auteurs perfusèrent le foie avec une solution de Ringer à laquelle était ajouté un taux fixe de carbonate d’ammonium. Ils dosaient l’urée du liquide sortant du foie par les veines sus-hépatiques.

Chez trois animaux, chez lesquels ils pratiquèrent l’excitation du sympathique, la quantité d’urée se montra diminuée deux minutes après le début de lexcitation. Au contraire, au bout de deux heures, il notèrent toujours une augmentation de l’urée Les expériences d’excitation du pneumogastrique, pratiquées sur quatre chiens, donnèrent ioujours une augmentation, à plusieurs prélèvements effectués au cours de deux heures. Il semble donc que l'excitation du vague augmente la production d’urée par le foie, tandis que celle du sympathique la diminue d’abord, puis laugmente. A titre de contrôle ils pratiquèrent chez le même chien, à une demi-heure d’intervalle, une excitation du pneumogastrique puis du sympathique, en faisant les prélèvements chaque fois après deux minutes d’excitation : ils eurent la première fois une augmentation de 45 %, la deuxième fois une diminution de 10 %. Les auteurs se sont demandés si les changements de calibre des vaisseaux pouvaient être responsables des modifications produites; le caractère prolongé des perturbations sécrétrices obtenues leur fait éliminer cette hypothèse et les amène à conclure à une innervation trophique de la cellule hépatique.

Nous pouvons rapprocher des faits précédents les expériences pratiquées par divers auteurs japonais sur l’influence du système nerveux végétatif sur l’excrétion biliaire de l’urée et de l'acide urique. MATSUDA montra que la pilocarpine augmente l'acide urique biliaire, en même temps que s'élève luricémie. L’adrénaline, tandis qu’elle diminue la quantité de bile, augmente la quantité d’acide urique excrété par la bile, sans modifier l’uricémie. L'auteur conclut que l’action de la pilocarpine consiste essentiellement en une élévation de l’uricémie, l’élévation de l’excrétion urique n’en étant que la conséquence. Au contraire, l’adrénaline agit directement sur l’excrétion biliaire de l'acide urique. SakAr montra que la pilocarpine augmente l’azote uréique biliaire, en même temps

que la quantité de bile excrétée. L'adrénaline produit une augmentation considérable de l’azote uréique de la bile, tandis que la quantité de bile diminue. Il conelut que l’excrétion biliaire de l’urée est essentiellement sous la dépendance du système sympathique. Ces expériences montrent bien l’action élective des excitations nerveuses pour certaines fonctions et leur indépendance des phénomènes vaso-moteurs. Enfin SUGIHARA, IN et Ri constatèrent que, chez le lapin, la section du splanchnique diminue l'acide urique biliaire, tandis qu’elle augmente l’acide urique sanguin ; la vagotomie inversement augmente l’acide urique biliaire et diminue l'acide urique sanguin. Ces diverses expériences sont dans leur ensemble concordantes en montrant que l’excrétion biliaire des substances azotées est sous la dépendance du système sympathique qui tend à les exagérer.

Telles sont les quelques données, encore bien fragmentaires, que nous possédons sur l’action du système nerveux sur la fonction azotée du foie. On peut en conciure, tout au moins d’une façon provisoire, qu’il existe des centres nerveux situés dans les régions protubérantielles, qui règlent le métabolisme azoté et, en particulier, son étape hépatique. Les influx régulateurs de ce métabolisme semblent parvenir au foie par une double voie, sympathique et parasympathique ; mais, contrairement à ce qui se passe par la fonction sucrée, l’influx principal paraît venir des preumogastriques. Ces nerfs, en effet, tendent à augmenter la formation d’urée ; comme leur excitation a le même résultat que celle des centres bulboprotubérantiels, il est logique de penser que l’action de ces centres atteint le foie en passant par les pneumogastriques. Il apparaît évident qu’une telle action ne saurait s’expliquer par les simples modifications du régime circulatoire hépatique l’intensité même de ces troubles de l’uréopoièse élimine une telle interprétation.

L'action du sympathique est, au contraire, beaucoup moins évidente : elle semble surtout consister en une frénation de la fonction uréopoétique. Mais peut-être certaines fonctions lui sont propres, comme excitation de l’excrétion biliaire des substances azotées.

On peut concevoir, par conséquent, que, tandis que le vague accumule dans l’organisme les déchets azotés, le sympa-

thique tend à les éliminer. Cette conception s'accorde bien avec la notion générale de l’accélération des échanges par le sympathique et de leur ralentissement par le parasympathique. Cette même notion permet d'expliquer l’antagonisme qui existe entre la régulation de la fonction sucrée du foie et celle de la fonction azotée. La glyco-sécrétion qui représente la production d’une substance nécessaire à la combustion tissulaire, est excitée par le sympathique, système accélérateur du métabolisme général. L’uréo-sécrétion, qui constitue la transformation en une forme éliminable des déchets que n’a pas utilisés une autre combustion tissulaire, est, au contraire, excitée par le parasympathique, système frénateur du métabolisme général.

111. — ACTION DE L'INNERVATION HEPATIQUE SUR LA FONCTION BILIAIRE DU FOIE

S'il est une fonction du foie dont les modifications sont d’une étude facile en physiologie, c’est certainement la fonction biliaire, grâce à la pratique des fistules biliaires. Il semblerait donc que l’action du système nerveux sur cette fonction doive être connue d’une façon définitive et que l’on puisse conclure avec certitude sur son existence ou son absence, sur ses modalités, si elle existe. Il s’en faut pourtant qu'il en soit ainsi et la conclusion des travaux des physiologistes du siècle dernier, touchant les modifications apportées au flux biliaire par diverses interventions portant sur le système nerveux, a, dans l’ensemble, été décevante. Elle a été en effet, et c’est en particulier la conclusion de ROGER dans son traité de physiologie, que le système nerveux n’agit sur la sécrétion biliaire que par les modifications vaso-motrices qu'il est capable de déterminer. Des travaux plus récents, ayant étudié d’une façon plus précise les modifications biliaires, permettent, pensons-nous, d’être moins négatifs dans notre conclusion.

Les premières recherches physiologiques sur l’action du système nerveux sur la sécrétion biliaire paraissent avoir été

faites par VULPIAN, en 1861. Cet auteur constata après lésion du quatrième ventricule ou après section des pneumogastriques le passage de bilirubine dans l'urine ; il ne put évidemment rien conclure de net de ces expériences.

La première étude systématique sur ce sujet est due à HEIDENHAIN. Celui-ci, dans une série de recherches publiées à partir de 1863, étudia par fistule biliaire, chez le chien, les variations de la quantité de bile secrétée à la suite de diverses interventions sur le système nerveux. Il constata que la faradisation de la moelle cervicale produisait une augmentation du flux biliaire, bientôt suivie par une diminution ; les mêmes phénomènes étaient provoqués par l’excitation d’un nerf sensible, du sciatique par exemple. Il vit, d’autre part, que la section des pneumogastriques diminuait la sécrétion biliaire, tandis que leur excitation l’augmentait. HEIDENHAIN attribua les modifications qu’il avait obtenues à des variations de pression abdominale et surtout à des phénomènes vaso-moteurs. Des constatations analogues furent faites par, RÔHRIG par MUNK, par BOCHEFONTAINE. Au contraire, PFLÜGER n’observa aucune modification appréciable de la sécrétion biliaire par section du vague, du splanchnique, du phrénique ou des nerfs du pédicule hépatique, non plus que par l’excitation électrique de ces nerfs ; il conclut à l’absence de régulation de la sécrétion biliaire par le système nerveux central.

La question fut reprise, en 1881, par AFANASJEV qui constata que l'excitation du pneumogastrique produisait une courte diminution puis une augmentation de la sécrétion biliaire et que, d’autre part, la section préalable des nerfs du pédicule hépatique rendait ces modifications beaucoup moins nettes ; l’excitation du sympathique déterminait au contraire une simple diminution de la quantité de bile sécrétée. Cet auteur, lui aussi, attribua ces phénomènes à une action vaso-motrice.

ARTHAUD et BUTTE (1890) constatèrent que l’excitation du pneumogastrique dans sa continuité déterminait une augmentation de la sécrétion biliaire, l’excitation de son bout central une faible diminution, celle du bout périphérique une forte augmentation. Observant les mêmes phénomènes par faradisation au-dessous de l’émergeance des rameaux cardiaques, ils conclurent, contrairement aux auteurs précédents, à une action

nerveuse directement sécrétrice, conception qui avait déjà été soutenue, dès 1875, par VULPIAN, mais sans preuve experimentale.

Pour élucider le problème de la régulation nerveuse de la sécrétion biliaire, BECHTEREW fit effectuer de nouvelles recherches par son élève ViRSALADZE. Elles montrèrent que l'excitation du bulbe, tout comme celle des vagues, augmentait la sécrétion biliaire. La section de la moelle thoracique supérieure n’avait pas par elle-même d'influence sur cette sécrétion, mais favorisait l’hypersécrétion bulbaire, Au contraire, la section des vagues supprimait cette réaction.

De ces expériences, BECHTEREW conclut dans son traité des « fonctions des centres nerveux » (1908) que le cerveau influence de deux manières la sécrétion biliaire. D’une part, il agit indirectement, par l'intermédiaire des splanchniques, par modification de la pression sanguine, notamment de celle des vaisseaux mésentériques. D’autre part, il agirait directement par l'intermédiaire des pneumogastriques qui seraient de véritables nerfs sécréteurs de la bile. Quant aux centres cérébraux de cette sécrétion, BECHTEREW les place dans le bulbe, sans doute dans les noyaux des vagues.

Cette conception a été confirmée par E1iGEr (1915), qui observa lui aussi une augmentation de la sécrétion biliaire par excitation des pneumogastriques. EIGER pensa de même que ces nerfs agissaient directement sur les cellules hépatiques. Il considéra, d’autre part, que le sympathique agissait d’une façon antagoniste sur la fonction biliaire des cellules hépatiques.

En définitive, il apparaît de cet ensemble de recherches que les centres nerveux ont une certaine action régulatrice sur la sécrétion biliaire. Il semble que les pneumogastriques se comportent comme les véritables nerfs sécréteurs, alors que le rôle des splanchniques est moins évident. Nous allons maintenant compléter ces données déjà anciennes par celles de recherches plus récentes consacrées à l’action de l’énervation hépatique et à celle de substances à activité pharmacodynamique élective sur le système nerveux végétatif.

1° ACTION SUR LA SÉCRÉTION BILIAIRE DES INTERVENTIONS PORTANT SUR LES NERFS DU FOIE.

L'étude du rôle de l’innervation hépatique dans la sécrélion biliaire a été reprise dans ces dernières années par

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quelques auteurs qui ont étudié les modifications apportées à cette sécrétion par la section des nerfs qui se rendent au foie et spécialement par leur destruction aussi complète que possible. C’est le résultat de ces expériences d’énervation hépatique que nous allons maintenant envisager.

Nous voulons d’abord signaler celles qui font partie d’un ensemble de recherches effectuées en 1931 à la Fondation Mayo sur l’action de l’énervation hépatique. Nous avons déjà eu l’occasion, à propos de la fonction glycogénique du foie, de citer celles de DONALD ; nous avons vu qu’elles étaient négatives. Au point de vue de la sécrétion biliaire, les recherches de LUNDBERG et de HILLYARD qui font partie de cetle série d'expériences le sont également. LUNDBERG, ayant installé une fistule biliaire chez sept chiens, s’étant assuré que le rythme de sécrétion était constant, pratiqua sur eux l’énervation hépatique. Chez aucun de ces animaux, il ne constata de modifications appréciables de la quantité de bile sécrétée. LUNDBERG dosa les pigments de la bile recueillie et, sauf dans un cas, il ne vit aucune modification de la sécrétion pigmentaire. Quant à HizzyaRD, il étudia comparativement avant et après énervation hépatique l’augmentation de la quantité de bile produite par différents types de repas; lui non plus ne constata aucun changement appréciable. La conclusion des physiologistes américains est donc entièrement négative: ils considérèrent que l’innervation hépatique ne joue aucun rôle dans la sécrétion biliaire.

D’autres auteurs ont obtenu, au contraire, après énervation, des perturbations de la fonction biligénique du foie. Déjà LEONE ainsi que DE FERMO avaient fait des constatations indirectes qui permettaient de suspecter un tel trouble. LEONE nota chez les chiens ainsi opérés la présence de pigments biliaires dans les urines pendant une dizaine de jours, DE FERMO vit pendant un temps analogue (10 à 15 jours) une légère augmentation de l’indice biliaire plasmatique.

Mais ce sont surtout les expériences récentes de NAGAE qui ont pu démontrer l’action de l’énervation hépatique sur la sécrétion biliaire. Cet auteur, ayant pratiqué l’énervation du foie de ses animaux d’expérience, fit des prélèvements réguliers de bile grâce à une fistule préalablement installée et dosa la bilirubine contenue dans ces échantillons. Il fit des expériences de contrôle chez des chiens ayant subi toutes les

manipulations sauf l’énervation du foie. NAGAE constata que cette intervention ne produisait aucune modification dans la quantité de bile sécrétée, Par contre, la pe de soie bile en bilirubine subissait des modifications très appréclables : d’un chiffre moyen de 50 milligrammes, la bilirubine tombait à une moyenne de 6 milligrammes. Ces modifications étaient très nettes pendant les dix jours qui suivaient l’intervention, puis s’atténuaient progressivement. NAGAE rechercha, d’autre part, les modifications apportées à l’élimination par la bile de substances étrangères. Il utilisa pour cela le rouge Congo injecté par voie intra-veineuse et il put constater une diminution analogue à celle de la bilirubine. * Tandis qu'avant l’énervation hépatique, la quantité de colorant éliminée était en moyenne de 70 % de celle introduite, la proportion éliminée tombait après l'intervention à une moyenne de 32 %. Les expériences de NAGAE sont d’un grand intérêt. Tout d’abord la rigueur technique avec laquelle les a poursuivies l’auteur japonais les met à Vlabri des critiques. D’autre part, indiquant la dissociation entre l’invariabilité de la quantité de bile et les modifications considérables de la teneur de ses constituants, elles montrent à l’évidence que l’innervation hépatique a bien une action sécrétrice propre qui doit s’exercer sur la cellule hépatique. La conception suivant laquelle le système nerveux n’agirait sur le foie que par un mécanisme vaso-moteur ne peut plus guère être soutenue.

En regard des expériences de NAGAE, nous pouvons signaler celles de TakaNO qui a étudié les variations des mêmes éléments de la sécrétion biliaire, mais en sectionnant soit les pneumogastriques, soit les splanchniques. Il a constaté que la section du splanchnique amène une élévation du résidu sec et de l’excrétion des matières colorantes, tandis que celle du pneumogastrique produit l’effet inverse. De même, NEUBAUER avait observé une élévation du résidu sec de la bile après section du splanchnique.

Quant à la question de l'élimination de la cholestérine par la bile, elle a surtout été étudiée par GaissiNsKkY dont nous allons résumer les intéressantes expériences.

Dans une première communication (1928), GAISSINSKY rapporta le résultat de ses dosages de cholestérine chez des

chiens à qui il avait pratiqué la section des nerfs du foie. L’auteur étudiait la sécrétion de la bile par fistule biliaire. Il avait vérifié au préalable le rythme normal de la sécrétion de la cholestérine et vu que la quantité excrétée chaque jour était assez constante et que ses variations n’excédaient guere 5 milligrammes. Chez trois chiens, il pratiqua une section des nerfs du foie aussi complète que possible et il étudia leur cholestérine biliaire et sanguine. La courbe de cholestérine biliaire s’était complètement modifiée; elle était dans l’ensemble plus élevée et surtout beaucoup plus irrégulière, avec des variations d’un jour à l’autre de 15 à 20 milligrammes. D'autre part, en introduisant dans l’organisme de l’animal des quantités fixes de cholestérine, soit par la bouche, soit par injection dans la veine splénique, il vit une augmentation beaucoup plus grande de la cholestérine biliaire que chez les animaux normaux. Au contraire, chez un autre chien, Gaïs- SINSKY sectionna les deux pneumogastriques à leur entrée dans l’abdomen. Il vit chez cet animal une courbe de cholestérien biliaire un peu abaissée, mais surtout ayant des variations minimes. Dans ses diverses expériences, il ne nota pas de modifications nettes de la cholestérinémie. GAISSINSKY conclut que les nerfs du foie, notamment les nerfs sympathiques, agissent sur la sécrétion hépatique de la cholestérine ; il pensa qu’il existait dans le foie une sorte de barrière opposée au passage de la cholestérine dans la bile et que cette barrière était sous la dépendance du sympathique. 11 émit l'hypothèse que le sympathique agissant sur le taux de la cholestérine biliaire, devait jouer un rôle dans la pathogénèse des calculs biliaires cholestériniques.

Dans une seconde communication (1933), GAISSINSKY rapporta le résultat d'expériences fort curieuses effectuées dans le but de vérifier cette hypothèse. Chez six chiens, il pratiqua l’énervation hépatique ; puis il laissa ces animaux dans les mêmes conditions diététiques qu'auparavant. Les chiens furent sacrifiés dans des délais variant de 6 semaines à 8 mois : à l’examen du contenu de la vésicule biliaire, l’auteur trouva, dans les six cas, des calculs biliaires de taille variable, ayant parfois atteint 5 millimètres. GaissiINSKY fit, bien entendu, des expériences de contrôle et, sur 50 chiens, soit entièrement normaux, soit ayant subi des interventions diverses, soit enfin ayant eu une double vagotomie, il ne constata jamais de

calculs vésiculaires. Le physiologiste russe conclut que le système sympathique devait jouer un rôle dans la pathogénèse de certains calculs biliaires.

Les expériences que nous venons de résumer sont incontestablement d’un grand intérêt, mais demandent confirmation. D’ores et déjà, il apparaît certain toutefois que le sympathique doit jouer un rôle important dans les fonctions d’excrétion de la cellule hépatique, tant à l’égard des pigments biliaires que de la cholestérine.

Nous avons dit que GaAIssINsKY n’a jamais trouvé après énervation hépatique de modification bien nette de la cholestérinémie. Il nous faut, à ce point de vue, signaler les expériences des physiologistes ilaliens qui se sont aussi occupés de cette question. DE FERMO, en effet, observa après énervation hépatique chez le chien une augmentation de la cholestérinémie qui atteignit son maximum entre le dixième et le vingtième jour. À ce moment, la valeur moyenne était montée, des environs de 1 gr. jusqu’à 1 gr. 70. Puis au bout d’un mois, la valeur redevint normale. Des résultats tout à fait semblables ont été obtenus par DONATI et CAVAZZA.

Des diverses expériences que nous venons de résumer, il ressort que l’énervation hépatique produit des modifications certaines de la sécrétion biliaire. Il ne saurait s’agir de simples modifications causées par les troubles vaso-moteurs. Les fonctions spéciales comme celle qui permet l’excrétion des pigments biliaires, de la cholestérine, des matières colorantes paraissent électivement modifiées.