I. — LA DEGENERESCENCE HEPATO-LENTICULAIRE

Sous le nom de dégénérescence hépato-lenticulaire, HALL a réuni, en 1921, la maladie de Wilson, la pseudo-sclérose de Westphal-Strümpell et certains cas de dystonie lenticulaire progressive. Malgré les discussions qu’a suscitées ce groupement, il est aujourd’hui admis que ces trois affections sont extrêmement voisines et que leurs frontières sont souvent peu nettes. Du point de vue pathogénique, qui seul nous occupe, il est évident que la réunion de leur étude s’impose.

1” Historique

Avant que WiLsoON ait décrit l’affection qui porte son nom, certains cliniciens avaient déjà publié quelques curieuses observations qui purent rétrospectivement être incorporées dans le cadre nosologique tracé par le neurologiste anglais. Telle est l’observation de « démence choréo-athétosique avec hyperplasie nodulaire du foie » publiée par ANTON en 1895, celle de « chorée tétanoïde associée à une cirrhose nodulaire du foie » rapportée par GOWERS, en 1906.

Mais l’individualisation de l'affection fut faite en 1912 par WILSON, qui en donna, sous le nom de « dégénération lenticulaire progressive », une description clinique et anatomique, à iaquelle on n’a guère apporté depuis de modifications. WILSON vit en particulier la constance de la cirrhose du foie dont il fixa les caractères anatomiques particuliers. Seule, peut-on dire, la conception pathogénique envisagée par cet auteur a élé l’objet de critiques.

L’affection ainsi décrite prit très vite droit de cité et, dès 1912, le premier cas français fut publié par LHERMITTE.

En même temps que s’édifiait la connaissance de la dégénération lenticulaire progressive, un autre syndrome neuro-hépa-

tique s’individualisait, mais l'attention des auteurs qui l’étudièrent se porta plus sur l'interprétation de ses symptômes neurologiques que sur le problème posé par cette association morbide hépato-striée. En 1883, WESTPHAL décrivit sous le nom de « pseudo-sclérose » une affection neurologique simulant la sclérose en plaques, mais dans laquelle il ne trouvait pas Îes classiques plaques de sclérose. En 1898 et 1899, STRÜMPELL en rapportait de nouvelles observations et, pour la première fois, signalait l’association d’une cirrhose du foie. Un nouveau symptôme, la coloration verte de la cornée, était ajouté au tableau de l'affection par KaysEer, en 1902, et par FLEISCHER, en 1903, Ce dernier en 1909 reprenait la description du syndrome dont la cirrhose à grosses nodosités, cliniquement latente, constituait un des éléments. Enfin, l'individualité de l'affection était complétée, en 1912, par l’étude anatomique qu’en firent HôSSLIN et ALZHEIMER ; On y trouvait, en particulier la description des cellules qui portent le nom de ce dernier auteur.

Les rapports existant entre la dégénération lenticulaire

progressive et la pseudo-sclérose n'avaient pas échappé à certains auteurs, comme STOECKER, POLLOCK, SPIELMEYER. Mais c’est HALL, en 1921, qui établit d’une façon nette et définitive la parenté étroite qui unit la maladie de Wilson et la pseudosclérose. Il les réunit sous le nom de « dégénérescence hépatolenticulaire ». Il fit entrer dans le même cadre certains faits de spasme de torsion (dystonie lenticulaire progressive). THO- MALLA (1918), WIMMER (1921) avaient, en effet, à l’autopsie de deux malades morts de cette dernière affection, trouvé une cirrhose à gros noyaux et n'avaient pas manqué de rapprocher ces constatations de ce qu’on observe dans la maladie de Wilson et dans la pseudo-sclérose.

… Ainsi s’est édifiée la notion d’une entité morbide spéciale, la dégénérescence hépato-lenticulaire. Depuis cette époque, en dehors des discussions pathogéniques sur lesquelles nous reviendrons plus spécialement, les recherches auxquelles elle a donné lieu ont surtout porté sur la description de formes cliniques spéciales, de formes de transition. Une intéressante synthèse en a élé faite, en 1931, par LüTay. Un point a plus spécialement été étudié par les auteurs allemands, c’est la nature du pigment cornéen, dont, malgré les belles études de VOGT, de FLEISCHER, nous n’avons pas encore une interprétation certaine.

2° Schématisation anatomo-clinique

La dégénérescence hépato-lenticulaire représente l’association de deux éléments : une lésion nerveuse, frappant surtout le noyau lenticulaire ; une lésion hépatique, à type de cirrhose nodulaire. Nous allons rapidement envisager leurs caractères.

a) La lésion nerveuse

Les symptômes neurologiques constatés dans la dégénérescence hépato-lenticulaire sont essentiellement des signes moteurs. Il s’agit surtout d’une hypertonie extra-pyramidale, à laquelle s’ajoutent en proportion variable des spasmes et du tremblement.

Dans la maladie de Wilson, l’hypertonie est très marquée. C’est une contracture plastique, permanente, augmentant la consistance des muscles à la palpation, fixant les attitudes en frappant à la fois les agonistes et les antagonistes. Il s’y ajoute un tremblement d’action, de grande amplitude, et quelquefois des mouvements choréo-athétosiques. Mais ce sont surtout les spasmes qui sont l’élément caractéristique de la maladie de Wilson : ce sont des mouvements involontaires, apparaissant au moment de l’action et frappant surtout les muscles antagonistes ; Ces spasmes soni souvent très marqués à la face où ils donnent au faciès un aspect grimaçant, caracteristique du wilsonien. Il s’y ajoute parfois de la dysarthrie et de la dysphagie. L

Dans la pseudo-sclérose, l’hypertonie est moins marquée, les spasmes sont généralement absents. Il en résulte qu’on ne voit pas dans cette affection l’akinésie, les troubles de la démarche, l’aspect grimaçant du visage, qui sont si caractéristiques de la maladie de Wilson. C’est le tremblement qui domine la scène : là encore, c’est un tremblement d’action, rappelant celui de la sclérose en plaques et frappant surtout le segment proximal.

Deux caractères importants de la dégénérescence hépatolenticulaire sont l’absence de signes pyramidaux et l’absence

de troubles sensitifs. Mais on y note quelquefois des perturbations vaso-motrices et surtout des troubles psychiques, consistant en un affaiblissement intellectuel, auquel s'ajoutent parfois, surtout dans la pseudo-sclérose, des bouffées délirantes.

Quant au liquide céphalo-rachidien, il est en règle normal.

A côté des troubles neurologiques proprement dits, on peut placer les troubles pigmentaires, consistant essentiellement dans l’anneau cornéen de Kayser-Fleischer. Décrit dans la pseudo-sclérose, considéré un moment comme caractéristique de cette affection, cet anneau a, depuis, été fréquemment observé dans la maladie de Wilson. On ne peut donc qu’en faire un signe de dégénérescence hépato-lenticulaire, ayant seulement une certaine prédilection pour la pseudo-sclérose. Il consiste en une bande circulaire, occupant la périphérie de la cornée ; la coloration verdâtre varie du vert-brun au vertpré ; il est en règle bilatéral. Anatomiquement le dépôt pigmentaire est situé dans la partie la plus profonde de Ia cornée, dans la membrane de Descemet. Longtemps considéré comme de nature argentique (FLEISCHER, RUMPEL), il a été interprété par de nouvelles recherches comme de nature cuivrique (VOGT, ROHRSCHNEIDER). Des taches pigmentaires peuvent, d'autre part, atteindre des territoires cutanés variés.

A ces signes neurologiques de la dégénérescence hépatolenticulaire correspondent, au point de vue anatomique, des lésions graves du striatum. Mais elles sont, au premier abord, d’un type bien différent dans la maladie de Wilson et dans la pseudo-sclérose.

Dans la première, en effet, les lésions sont énormes, évidentes macroscopiquement. Les noyaux lenticulaires et caudés sont diminués de volume et, surtout, on constate dans le putamen et le noyau caudé des cavités anfractueuses, à contours polycycliques, au milieu desquelles des vaisseaux restent reconnaissables. Parfois les noyaux du striatum sont transformés en vastes cavités. Ce processus cavitaire s'étend quelquefois sur le globus pallidus, la capsule interne et la couche optique, de même que sur la capsule externe et l’avant-mur.

Les examens histologiques montrent le caractère bien particulier de ces altérations. Il ne s’agit ni de processus inflammatoire, ni de nécrobiose consécutive à des oblitérations vas-

culaires. La paroi des cavités est faite de tissu nerveux en voie de désagrégation. Selon la description de WILsoON, il n’y aurait que peu d’hyperplasie névroglique. Mais, surtout, on constate que, tandis que les vaisseaux eux-mêmes ne sont nullement altérés, l’espace péri-advenlitiel est élargi. On admet que l’origine de la formation des cavités est là, dans la dilatation des espaces péri-vasculaires de His et de Virchow-Robin. Signalons enfin une dégénérescence secondaire des faisceaux afférents des noyaux lenticulo-caudés.

À ce tableau anatomique, on serait tenté d’opposer celui de la pseudo-sclérose. Dans la maladie de Westphal-Strümpell, en effet, on n’aperçoit, à l'examen macroscopique aucune altération évidente. C’est l’élude histologique qui montre lexistence d’un double processus pathologique, qui a été décrit d’une façon définitive par HÔôssLiN et ALZHEIMER. Il s’agit, d’une part, d’une dégénérescence du parenchyme noble, cellules et fibres, des noyaux lenticulo-caudés. D’autre part, il existe une hyperplasie névroglique d’un iype très particulier, abouissant à la formation de cellules volumineuses, dépourvues de fibrilles névrogliques, contenant un ou plusieurs noyaux vésiculeux, bosselés, parfois bourgeonnants, les « cellules d’A]zheimer ». Ces éléments hyperplasiés ont un siège assez diffus; on les observe surtout dans les noyaux gris centraux, l'écorce cérébrale et le noyau dentelé du cervelet.

En réalité, comme l’ont moniré les travaux qui ont succédé à ces premières descriptions, l'opposition n’est qu’apparente. Les lésions de la maladie de Wilson sont plus diffuses qu’on ne l’avait cru. Des phénomènes de dégénérescence cellulaire peuvent s’observer loin des noyaux lenticulo-caudés et même dans le cortex (LHERMITTE, HALL). Mais surtout, l’hyperplasie diffuse de la névroglie avec formation de cellules d'Alzheimer a été retrouvée dans la maladie de Wilson par STOECKER, par PoLLOCK, par SPIELMEYER, par HALL. Il n’est plus question aujourd’hui de faire des cellules d'Alzheimer un élément de différenciation entre la pseudo-sclérose et Ia maladie de Wilson. L'identité du processus anatomo-pathologique des deux affections est reconnue,

Dans le cadre de la dégénérescence hépato-lenticulaire, on fait entrer, depuis HALL, certains cas, au moins, de spasme de torsion. Cliniquement, les symptômes neurologiques sont

constitués par des mouvements involontaires et des spasmes, qui frappent les membres et la colonne vertébrale. Ils n’apparaissent qu’à l’occasion d’un mouvement volontaire et, à la marche en particulier, ils aboutissent à des torsions du tronc bien particulières. Ils respectent la face et les membres céphahiques. On constate, d'autre part, des troubles du tonus musculaire, qui très exagéré dans les muscles atteints de spasmes, est au contraire diminué dans les museles au repos.

La nature striée de l'affection, dont les descriptions premières de ZIEHEN et d'OPPENHEIM avaient été purement cliniques, fut reconnue grâce aux autopsies de THOMALLA et de WimmEr. C’est sur elles que repose l’anatomie pathologique de cette « dystonie lenticulaire progressive ». Les lésions consistent en une dégénérescence, pouvant aller jusqu’à la nécrose, des cellules et des fibres nerveuses du strialum. Dans le cas de WIMMER, il y avait, d'autre part, une hyperplasie névroglique diffuse aboutissant à la formation de cellules d’Alzheimer.

On voit combien les lésions sont semblables à celles de la maladie de Wilson et de la pseudo-sclérose et, si on se rappelle que, dans les deux autopsies que nous mentionnons, s’associait une cirrhose de type wilsonien, on ne peut être étonné que HALL n'ait pas hésité à ranger l’affection dans le cadre de la dégénérescence hépato-lenticulaire.

b) La lésion hépatique

Aux lésions nerveuses, s'associent dans la dégénérescence hépato-lenticulaire des altérations hépatiques à type de cirrhose nodulaire.

Un des caractères les plus remarquables de cette cirrhose est sa latence clinique qui en fait bien souvent une trouvaille d’autopsie. Il s’en faut pourtant que ce mutisme séméiologique soit constant et, si on dépouille la littérature consacrée à l'affection, on s'aperçoit qu'il n’est guère de signe de cirrhose qui n’ait jamais été observé.

L’ascite est tout à fait exceptionnelle et HALL attribua son absence à la richesse de la vascularisation du parenchyme hépatique qui expliquerait l'absence d’hypertension portale,

Elle avait pourtant été notée par SÔDERBERGH. Elle fut retrouvée par RYSTEDT, accompagnée de circulation veineuse collalérale, par SYLLABA, par BARNES et HURST, par ROTTER. Chez un malade de LARUELLE, l’ascite fut même le premier signe et fit penser à une péritonite tuberculeuse. Enfin, récemment WILLOCX a rapporté un cas de maladie de Wilson dont l’ascite volumineuse était le signe majeur de la maladie, le seul dont se plaignait le malade. Cette observation lui fit isoler une forme portale de la dégénérescence hépato-lenticulaire.

De même, l’ictère n’a été que très rarement constaté. WiL-

SON rapporta une observation dans laquelle les phénomènes nerveux avaient été précédés, cinq ans auparavant, par un ictère bénin et passager. RYSTEDT rapporta un fait du même ordre, de même que BRÜCKNER, que BARNES et HURST. Il s’agit là de constatations exceptionnelles, ayant surtout un intérêt pathogénique.

: Dans quelques cas, l'attention avait été attirée sur le foie par des douleurs de l’hypocondre droit (POLLOCK, HALL), par des troubles digestifs (BOSTROEM et CPPENHEIM). Quelquefois des hémorragies se sont produites : un malade de RYSTEDT eut ainsi neuf hématémèses, un autre de SYLLABA présenta des suffusions hémorragiques nombreuses sur ses téguments, ainsi que des saignements des gencives, un, enfin, de BARNES et HURST eut des épistaxis et des hématémèses.

Quant au volume du foie, il est ordinairement diminué, de sorte que l’organe n’est pas palpable. Il existe pourtant quelques observations dues à SÔDERBERGH, à SCHITTENHELM, à BRÜCKNER, à BARNES et HURST, à LHERMITTE et MUNCIE, dans lesquelles le foie, débordait nettement le rebord costal et où la palpation le sentait gros, noduleux.

Enfin, la splénomégalie constitue également un symptôme rarement net. Dans certains cas, pourtant, comme celui de BRÜCKNER et celui de RYSTEDT, elle fut assez importante pour faire poser d’abord le diagnostic de maladie de Banti. Signalons enfin l’observation de LHERMITTE et MUNCIE, où elle fut volumineuse, mais tardive, ayant été précédée par l’hépatomégalie.

Par conséquent, si, dans la majorité des cas, l’assertion de WiLsoN et de HALL, d’après laquelle l’affection hépatique est latente dans la dégénérescence hépato-lenticulaire, reste exacte, il s’en faut qu’elle s’applique à l’unanimité des cas.

TI es

De Lis, en 1929, s'élevait contre celle réputalion de latence de l’hépatopathie wilsonienne, Depuis, quelques observations démonstralives ont été publiées, dans lesquelles les signes hépatiques dominent le tableau clinique. Elles ont fait décrire par LHERMITTE et MUNGIE une forme hépatique, par WILLOCX une forme portale de la maladie, Récemment encore ABELY el Guyor rapportaient une observation dans laquelle les signes d'insuffisance hépatique étaient intenses el prédominants.

Dans les cas où l'atteinte hépatique est muette, il est rare d’ailleurs que l’exploralion des fonctions hépaliques ne montre pas quelques perturbations : glycosurie alimentaire (POL- LOCK, HALL), lévulosurie provoquée (SCHITTENHELM, SYLLABA), glvcosurie permanente (LHERMITTE et MUNCGIE), augmentation du coefficient de Maillard (PELNAR, DE List), rétention du rose Bengale (CATHALA et OLIVIER), hémoclasie digestive (PELNAR).

En définitive, on peut considérer que l'atteinte hépatique peut presque toujours être mise en évidence par la clinique dans la dégénérescence hépato-lenticulaire.

D'ailleurs, si l'atteinte hépatique n'avait pu être démontrée cliniquement, l'examen analomique en apporterait la preuve.

Quelle que soit la forme de la dégénérescence hépato-lenticulaire, on trouve en effet une cirrhose du foie qui, contrairement à l'opinion de SCHMINCKE qui pensa que rien ne la dislinguait d’une cirrhose ordinaire, a des caractères bien particuliers.

Le foie, qui est ordinairement atrophié et très dur, a un aspect bien spécial, sa surface étant irrégulièrement formée de grosses nodosités. Cet aspect se retrouve sur les coupes de l'organe, où l’on constate des masses arrondies encerelées par d’épais anneaux de tissu conjonctif.

Histologiquement, les masses arrondies correspondent à des zones de parenchyme plus ou moins altéré. Les dégénérescences cellulaires souvent graisseuses s'accompagnent, en effet, d'hyperplasie parfois importante, Les zones dégénérées sont ordinairement de siège centro-lobulaire. Quant aux anneaux de sclérose, ils entourent ces amas ; leur point de départ est l'espace porto-biliaire : ils sont faits de tissu conjonctif infiltré de fibroblastes.

Un point bien spécial, sur lequel HALL a insisté, est l’extréê-

me richesse de la vascularisation du parenchyme hépatique : les capillaires gorgés de globules rouges écartent les travées hépatiques.

La rate, ordinairement grosse, est le siège d’une sclérose pulpaire avancée (LHERMITTE, DE Lisi).

De même, LHERMITTE, TSCHUGUNOFF ont constaté une sclérose interstitielle du pancréas ; les îlots de Langerhans sont parfois hyperplasiés.

Tel est l’aspect anatomique des organes abdominaux dans la dégénérescence hépato-lenticulaire. I1 faut reconnaître qu’il donne en règle l'impression d’un processus hépatique évoluant déjà depuis une période assez longue.

3° Place nosologique

Nous avons étudié jusqu'ici les caractères anatomo-cliniques des lésions nerveuses et hépatiques de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Mais il est nécessaire pour préciser la place nosologique de l’affection d’envisager également les caractéristiques étiologiques et évolutives, de discuter l’interprétation qu’on peut donner aux lésions anatomiques.

Un caractère général de la dégénérescence hépato-lenticulaire est qu’elle frappe des sujets jeunes. La maladie de Wilson débute, en règle, dans l’enfance ou l’adolescencec, tandis que la pseudo-sclérose survient déjà plus tardivement, apparaïissant ordinairement chez un adulte jeune.

La maladie, une fois installée, a une évolution progressive, bien que des rémissions puissent s’observer. Sa durée est très variable. Il est des formes très rapides de maladie de Wilson, amenant la mort au bout de quelques mois. Mais, le plus souvent, la maladie dure quelques années. Il est même des formes prolongées, et le fait s’observe surtout dans la pseudo-sclérose, qui ont une évolution dont la durée atteint plusieurs décades.

Mais l’élément étiologique le plus important de la dégénérescence hépato-lenticulaire est son caractère familial et héréditaire. Il a été lumineusement mis en évidence par HALL, qui a constaté que l’affection obéissait aux lois mendeliennes. Il a été retrouvé par les auteurs qui ont pu faire une étude gé-

néalogique assez approfondie, comme BARNES et HURST, comme pe Lisi. Bien entendu, cette transmission héréditaire de la maladie est loin de trancher son problème étiologique. Il peut s’agir seulement de la transmission d’une prédisposition, d'une vulnérabilité à l’égard de la cause inconnue de la maladie.

Quant aux recherches étiologiques faites en vue de découvrir cette cause inconnue, elles ont été dans l’ensemble complètement infructueuses. On pouvait se demander si l’atteinte hépato-striée n’était pas d’origine endocrinienne. BARKMAN nola, dans quelques cas, une hypoplasie génitale. CHASANOW, surtout, défendit l’origine endocrinienne de l’affection, en donnant à l’appui de cette conception une observation de pseudosclérose développée après double ovariectomie. Mais ces faits sont l’exception et rien n’autorise à admettre une telle étiologie.

En fait, c’est surtout une origine infectieuse ou toxique qu’on a cherché à mettre en évidence. La syphilis avait été invoquée par quelques auteurs, mais HALL montra qu’elle ne saurait être retenue. La possibilité d’une étiologie syphilitique de la maladie fut un moment reprise par NAyYRAC, mais dans une seconde publication, devant l'examen anatomique de son cas, cet auteur abandonna lui-même cette hypothèse. Elle est aujourd’hui unanimement rejetée.

En réalité, il n’y a vraiment qu’une étiologie infectieuse qui ait été soutenue dans la dégénérescence hépato-lenticulaire, c’est l’encéphalite épidémique. L'hypothèse de l’origine encéphalitique de la maladie de Wilson et de la pseudo-sclérose a été envisagée, dès 1922, par WESTPHAL et SIOLI, puis par KLEINE. Mais c’est PÉLISSIER, en 1924, qui donna vraiment du corps à cette conception. Elle fut encore soutenue par Papa- DATO, par ROSSI, par SELETZKY, par PARACHU. Malgré ces intéressantes observations, l’origine encéphalitique de la dégénérescence hépato-lenticulaire n’a pas été retenue et on considère ordinairement qu’il s’agissait de syndromes encéphalitiques ressemblant à la maladie de Wilson ou à la pseudosclérose, sans entrer dans le cadre de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Nous reviendrons sur ces faits anatomo-cliniques.

D’autres auteurs ont cherché dans les antécédents des malades une intoxication capable d’expliquer la maladie. Devant

les résultats des examens spectro-chimiques de l’anneau cornéen, certains auteurs ont émis l'hypothèse d’un argyrisme et ont lenté d'appuyer cette hypothèse sur des dosages d’arsent dans divers viscères. Mais l’enquête étiologique n’a jamais rien donné de net à ce point de vue. L’intoxication chronique par le manganèse a également été invoquée, notamment par GAYLE et surtout par CHARLES, qui ont observé chez des ouvriers en contact quotidien avec le manganèse des manifestalions pathologiques qu’ils rattachèrent à la dégénérescence hépato-lenticulaire. Signalons enfin qu’INSABATO invoqua une intoxication par le thallium; cet auteur avait également envisagé l’alcoolisme comme étiologie possible.

En réalité, ces causes toxiques exogènes n’ont guère été relenues et les auteurs qui ont envisagé une origine toxique de la maladie ont surtout pensé à une action sur le système nerveux de produits toxiques endogènes que laisserait passer an foie déjà malade. Nous envisagerons ces théories à propos des rapports du foie et du système nerveux dans l'affection.

On voit, par conséquent, combien est stérile l'enquête étiologique dans la dégénérescence hépato-lenticulaire. Le seul point qui reste acquis, c’est la nature familiale de l’affection, ou plutôt, vraisemblablement, de la prédisposition à l’affection.

L'enquête étiologique étant peu concluante, on pouvait se demander si l’analyse des caractères anatomiques des lésions cérébrales et hépatiques pouvait permettre de fixer la place nosologique de la dégénérescence hépato-lenticulaire.

Les lésions cérébrales de l’affection ont été diversement interprétées. Nous avons dit qu’il ne saurait être question d’une origine vasculaire. De même on ne peut guère supposer une nature infectieuse du processus : les éléments inflammatoires font totalement défaut dans cette affection, alors qu’ils restent bien reconnaissables dans des infections cérébrales très chroniques, comme certaines formes d’encéphalite épidémique.

Au contraire, certains auteurs ont vu dans les lésions nerveuses de la dégénérescence hépato-lenticulaire un trouble du développement tissulaire. HALL pensa à un manque de capacité vitale, à une « abiotrophie ». BIELSCHOWSKY, se basant sur les cellules d'Alzheimer de la pseudo-sclérose, attri-

bua aux lésions une origine nettement dysembryoplastique et il vit dans ces cellules une « prolifération blastomateuse ».

Cette conception n’a pas prévalu et on considère ordinairement que l’élément primordial de la lésion nerveuse de la maladie est une dégénérescence parenchymateuse ; celle-ci entraîne une réaction gliale génératrice d’éléments atypiques. Selon que prédominerait la dégénérescence parenchymateuse ou la prolifération névroglique, le cerveau se rapprocherait du type Wilson ou du type pseudo-sclérose. Mais la nature même de cette dégénérescence est totalement inconnue ; on ne peut formuler à son sujet que des hypothèses. Peut-être s'agit-il d’une atteinte toxique frappant des éléments constitutionnellement vulnérables.

Quant à l’analvse des caractères anatomiques des lésions hépatiques, elle n’a guère permis de préciser le cadre nosologique de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Un certain nombre d’auteurs ont pensé à une origine congénitale de la lésion hépatique, qu’il s'agisse de séquelle d’une hépatite fœtale (SCHNEIDER), ou d’un trouble de développement (MEYER). Si la plupart des auteurs admettent une origine toxique de la lésion hépatique, ils reconnaissent que l’abondance de vascularisation du foie tendrait à faire admettre un facteur prédisposant héréditaire.

En somme, l'analyse de ces diverses données est peu instructive pour la compréhension de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Ni l’enquête étiologique, ni l’analyse des caractères anatomiques ne permettent d’assigner une place nosologique précise à l’affection. Il en résulte que la pathogénie de la maladie est entièrement mystérieuse et est réduite à reposer sur des arguments indirects, bien fragiles eux aussi.

4 Pathogénie

Elucider le problème pathogénique que pose la dégénérescence hépato-lenticulaire, c’est en somme établir quels rapports lient la lésion hépatique et la lésion striée : c’est, en effet, dans l’association de ces deux sortes de lésions que réside le côté essentiellement mystérieux de l'affection. Résoudre

ce problème a été la préoccupation des auteurs qui se sont occupés de la pathogénie de la maladie. C’est lui que nous désirons surtout envisager, afin de déterminer si les lésions hépatiques de la dégénérescence hépato-lenticulaire peuvent être considérés comme le résultat d’une action nerveuse exercée sur le foie par une lésion préalable des noyaux gris centraux. Dans ce cas, en effet, l'hépatite wilsonienne entrerait dans le cadre de la « pathologie de l’innervation hépatique ».

Les auteurs, qui ont envisagé le problème des relations pathogéniques unissant le foie et le cerveau dans la dégénérescence hépato-lenticulaire, se sont appuyés sur trois ordres d'arguments : des conceptions théoriques, des données cliniques, des résultats expérimentaux. Ils ont abouti à des conclusions très diverses qu’on peut classer en trois groupes : pour certains, la lésion hépatique et la lésion cérébrale seraient indépendantes et causées par un facteur commun ; pour la plupart, l’atteinte cérébrale serait secondaire à la lésion hépatique; enfin, pour quelques-uns, c’est cette dernière qui serait la conséquence d’une altération nerveuse préalable.

Nous allons envisager sur quels arguments s'appuient ces diverses théories. Nous ne nous arrêterons guère à la théorie de l’indépendance des lésions hépatiques et nerveuses : elle a surtout été soutenue par HALL, qui vit dans toutes deux le résultat d’un processus abiotrophique. Cette conception a été depuis défendue par quelques auteurs. WELTMANN, en 1927, inclinait à l’admettre. Mais c’est surtout Læœvy qui, en 1931, la soutint à nouveau, en reprenant les arguments de HALL et “en y ajoutant le fait qu’on peut observer tous les groupements possibles entre les trois éléments, cérébral, hépatique et cornéen, de la dégénérescecnce hépato-lenticulaire.

Il n’en reste pas moins que, du moins pour ce qui est des lésions cérébrales et hépatiques, l’association est la règle. D'autre part, il est difficile de concevoir pour quelles raisons cette abiotrophie frapperait seulement le foie et le corps strié. Aussi cette théorie n’a guère été retenue et la grande majorité des auteurs, qui ont envisagé le problème pathogénique de la maladie, ont admis comme évident que des rapports de causalité devaient unir les lésions du foie et celles du cerveau. Aussi n’envisagerons-nous vraiment que les deux théories qui admettent cette interdépendance.

Ut

a) Théorie de la précession des lésions hépatiques

Cette conception fut celle de Wizsox. Décrivant la dégénération lenticulaire progressive, le neurologiste anglais pensa que les lésions cérébrales étaient produites par une toxine hépatique, résultat d’une atteinte préalable du foie. Bien que l'existence de l’hypothétique « toxine hépatique » ait été fortement mise en doute, c’est cette conception de la priorité des altérations hépatiques qui a rallié la majorité des suffrages. C’est vers elle qu’inclinent des auteurs comme LHERMITTE, DE List, qui se sont longtemps occupés de la dégénérescence hépato-lenticulaire.

Un des arguments cliniques mis en avant par les défenseurs de cette théorie est que, dans certaines observations, les signes hépatiques ont semblé précéder les symptômes nerveux. Il existe, en effet, un certain nombre de cas de maladies de Wilson qui ont été précédées, quelques années auparavant, par un ictère (WILSON, RYSTEDT, BRÜCKNER, BARNES et HURST). D’autres fois, des troubles digestifs, des hémorragies ont constitué le début de l’histoire clinique. Evidemment, la notion d’un ictère passager survenu quatre ou cinq ans avant le début de la maladie n’est pas très démonstrative. Les cas n’en sont pas assez nombreux pour qu’on puisse éliminer la coïncidence. Plus impressionnants sont les cas dans lesquels des signes aussi indiscutables qu’une hépato-splénomégalie ont précédé de plusieurs mois les symptômes neurologiques. On trouve une telle constatation dans quelques rares observations : dans celle de BRÜCKNER et celle de RYSTEDT, l’hépatosplénomégalie fit faire d’abord le diagnostic de maladie de Banti ; l’observation plus récente de LHERMITTE et MUNCIE permit à ces auteurs d’individualiser une forme hépatique de la maladie. :

Comme le font remarquer ces derniers, il est parfois possible de faire le diagnostic de dégénérescence hépato-lenticulaire, en l’absence de tout phénomène nerveux, par la constatation de l’anneau de Kayser-Fleischer. Il existe, en effet, quelques observations dans lesquelles l’élément hépatique et l'élément cornéen sont seuls constatés, en l’absence de toute

atteinte striée. Tels sont le cas classique de VON DZIEMBOWSKI et également une observation de KRAUPA et une de BARNES et Hursr. D’autres fois, l'anneau cornéen manque lui aussi et ne permet pas de faire un diagnostic de certitude. C’est alors sur des arguments héréditaires qu’on est appelé à faire le diagnostic de « maladie de Wilson abdominale », selon l’expression de KEHRER. Les observations familiales de ROTTER, de BARNES et HURST, de LHERMITTE et MUNCIE sont spécialement représentatives à cet égard : elles concernent des frères de wilsoniens atteints eux-mêmes de cirrhose hépatique d’un type analogue, mais sans symptôme ni altération anatomique nerveuse.

Il semble bien, par conséquent, que, dans certains cas, la symplomatologie de la dégénérescence hépato-lenticulaire ait d’abord été hépatique. Il semble également que certaines affections hépatiques puissent entrer dans ce cadre, bien qu’on ne trouve point de lésion du syslème nerveux.

A ces arguments cliniques, les partisans de l’origine hépatique ont ajouté des arguments anatomiques. Ils ont fait remarquer, en effet, que, dans beaucoup d’autopsies on ne pouvait manquer d’être frappé par le contraste entre l’aspect jeune des lésions cérébrales et celui déjà ancien des lésions hépatiques. Même dans les cas où la maladie a eu une évolution très rapide, comme dans ceux de VON DZIEMBOWSKi, de von ECONOMO, de HOWARD et ROYCE, de TSCHUGUNOFF, on trouvait un foie parcouru par d’épaisses bandes de sclérose, dont on concevrait mal la constitution en quelques mois.

Quelle que soit la valeur d’une telle argumentation, il est certain qu’elle ne peut emporter la conviction d’une façon absolue. Rien ne prouve que la date d’apparition des symptômes neurologiques soit celle de la constitution de la lésion striée. D'autre part, il est toujours bien difficile d’affirmer l'intégrité anatomique d’un cerveau. Enfin, et l’objection est d’un poids considérable, si une lésion hépatique est capable, par les toxines qu’elle sécrète, ou plutôt celles qu’elle laisse passer, de produire une dégénérescence des cellules lenticulaires, on peut se demander pourquoi on ne trouve pas de telles lésions dans toute cirrhose, dans toute insuffisance hépatique.

On comprend, par conséquent, que divers anatomo-pathologistes aient recherché si, au cours de cirrhoses ou d’affec-

tions hépatiques apparemment sans rapport avec la dégénérescence hépato-lenticulaire, on ne pouvait mettre en évidence des modifications histologiques analogues des centres nerveux. Dans deux observations de cirrhose du foie vraisemblablement alcoolique publiées par VAN WOERKOM en 1914, de même que dans deux semblables rapportées par DEMOLE et REDALIÉ en 1922, des signes extra-pyramidaux étaient survenus d’une façon terminale. A l’autopsie, les auteurs avaient trouvé une dégénérescence cellulaire du corps strié et une prolifération névroglique. Il semble qu’on doive faire entrer de telles observations dans les formes aujourd’hui mieux connues de dégénérescence hépato-lenticulaire à début clinique hépatique. Elles ne peuvent guère être démonstratives. -

Plus impressionnantes sont celles publiées en 1927 par BoRBERG et par POoLLak. La malade de BORBERG était une femme atteinte de cancer du pancréas avec métastase hépatique ; quelques signes neurologiques avaient précédé sa mort et à l’autopsie on trouva une dégénérescence vacuolaire des noyaux lenticulaires, ainsi d’ailleurs que d’autres régions du cerveau. Un des malades de POLLAK avait aussi un cancer du pancréas avec métastase hépatique ; l’autopsie montra, outre quelques:altérations des cellules nerveuses, des modifications importantes de la névroglie avec formation de cellules d'Alzheimer ; ces dernières, bien qu’assez diffuses, prédominaient dans le striatum. Un autre de ses malades était mort d’adéno-cancer du foie avec cirrhose, un troisième succomba de « coma hépatique » ; dans les deux cas, il trouva une modification de la névroglie avec cellules du type Alzhe:imer. POLLAK en conclut que les cellules d'Alzheimer étaient produites par une loxine hépatique et que les lésions cérébrales de la dégénérescence hépato-lenticulaire étaient d’origine hépatique. Il rejoignit la conclusion d’INSABATO, qui avait vu dans ces cellules le résultat d’une action hépatotoxique produite par une cirrhose, qu’il considérait, dans la maladie de Wilson, comme d’origine alcoolique.

Il existe de même des constatations dues à KIRSCHBAUM, à SPaaR, d’altérations cérébrales au cours d’atrophies jaunes aiguës du foie. Ces auteurs observèrent une dégénérescence cellulaire prédominant sur la corticalité et frappant en second lieu les noyaux gris centraux et enfin le cervelet, I] S'y associait un certain degré de prolifération névroglique.

Enfin GOLDSTEIN publia, en 1931, l'observation d’une femme qui mourut après six ans d'évolution d’une cirrhose ascitique avec grosse splénomégalie et importante circulation collatérale. Dans les derniers mois de la maladie, était apparue de la rigidité. L’autopsie montra une endo phlébite oblitérante sus-hépatique et une dégénérescence cellulaire du striatum. L'auteur pensa que ces altérations des noyaux gris centraux étaient de date récente et qu'elles avaient élé produites par l’affection hépatique.

Ces observations restaient isolées. Au contraire, récemment (1933), SCHERER fit une étude anatomique systématique des cerveaux de sujets morts d’affections hépatiques caractérisées. Son étude repose sur 41 cas composés surtout de cirrhoses atrophiques du foie et d’atrophies jaunes aiguës, avec quelques cas de cancers du foie de types divers, de cirrhoses graisseuses et de cirrhoses pigmentaires. Il constata, avec une fréquence très grande (dans 90 Z des cas), une altération particulière de la macroglie avec de véritables cellules d'Alzheimer et aussi diverses formes de transition. Mais, en aucun cas, il n’observa de dégénérescence cellulaire véritable des noyaux gris centraux, comme on en voit dans la maladie de Wilson. SCHERER fit une élude comparative de cerveaux de sujets normaux et, sauf au cours des premiers mois de la vie, il ne vit jamais de telles altérations de la névroglie. Il en conclut que la prolifération névroglique qui s’observe dans la dégénérescence hépato-lenticulaire est une modification réactionnelle causée par une affection hépatique dont la nature est indifférente. Analogue est la conclusion d’un travail tout récent de STADLER qui, étudiant 70 cas de maladies hépatiques diverses, trouva dans 64 % des cas, des altérations névrogliques pouvant aller jusqu’à la formation de cellules d'Alzheimer. Il est vrai que les études de VON LEHOCZKY tendent à diminuer la valeur de ces éléments cellulaires, puisque cet auteur y voit le résultat d’une perturbation du métabolisme des lipoïdes en rapport avec des altérations de nombreux organes.

Un autre argument en faveur de la précession hépatique dans la dégénérescence hépato-lenticulaire serait donné par l’ictère nucléaire, le « Kernikterus » des auteurs allemands. On sait que cette affection décrite par SCHMORL, en 1903, et

par BENEKE, en 1907, a fait depuis j’objet de diverses publications, presque toutes de langue germanique, dues à HART, à DE LANGE, à ZIMMERMAN et YANNET, à BURGHARD et SCHLEUSsiNG. Cet ictère nucléaire constitue une variété d’ictère du nouveau-né, qui s'accompagne de convulsions et de signes nerveux divers et se termine le plus souvent par la mort. À l’aulopsie, on trouve une infiltration de bilirubine, accompagnée de dégénérescence, dans les cellules des noyaux lenticulaires, de la corne d’Ammon, du noyau dentelé du cervelet et des olives bulbaires. Dès la coupe du cerveau, d’ailleurs, cette imprégnation pigmentaire est manifeste : les noyaux gris centraux tranchent sur le reste du cerveau par leur coloration jaunâtre ou verdâtre.

WiLsoN s'appuya sur Victère nucléaire pour démontrer l’origine hépatique des lésions cérébrales de la dégénérescence lenticulaire progressive. Il considéra, en effet, que, puisque la bilirubine se fixe électivement sur les cellules lenticulaires, on peut admettre par analogie qu’une toxine d’origine hépatique agisse spécialement sur ces mêmes cellules. HALL attaqua ce raisonnement en faisant remarquer que lictère nucléaire est une affection bien spéciäle qui se rapproche notablement de la dégénérescence hépato-lenticulaire et doit, sans doute, être rangée dans les maladies familiales. D’ailleurs la nature secondaire des lésions des noyaux gris centraux n’y est point prouvée. De leur observation, où les lésions cérébrales étaient spécialement intenses, puisque les cellules pyramidales de la corne d’Ammon étaient remplacées par des granulations grasses gliogènes, BURGHARD et SCHLEUSSING conclurent qu'à l’action toxique sur ces cellules, que produit inhibition biliaire, il faudrait sans doute ajouter des altérations congénitales préalables de ces cellules. En somme, on ne peul tirer de l’ictère nucléaire argument ni dans un sens, ni dans l’autre. Il était bon pourtant de rappeler son existence comme nouvel exemple des corrélations pathologiques hépato-striées.

Les défenseurs de la théorie de la précession hépatique dans la dégénérescence hépato-lenticulaire ont tenté d’apporter des preuves expérimentales. On peut classer en trois groupes les expériences faites dans ce but.

Certaines ont cherché à montrer que les lésions hépatiques

augmentent la perméabilité de la barrière hémo-méningée. Ils pensèrent en effet que c’est grâce à cette augmentation de perméabilité que les toxiques pourraient parvenir aux centres nerveux et y produire les lésions striées. Tel est le thème des expériences qui furent faites par LEWANTOVSKY (1930). Cet auteur constata qu'après une lésion grave du foie, comme celle causée par lintoxication phosphorée ou linstitution d’une fistule d’'Eck, une substance, comme le rouge neutre, introduite dans la circulation est retrouvée dans le liquide céphalo-rachidien ainsi que dans le tissu cérébral. L’énervation du foie ou la section de l’artère hépatique donnent des résultats moins nels. Ces expériences de LEWAN- TOvSKY tendent à expliquer le mécanisme des lésions cérébrales obtenues, comme nous allons le voir, par RAPOPORT qui travaillait parallèlement à lui, sous la direction d'ALPERN.

Mais les tentatives les plus nombreuses ont tendu à produire directement des altérations cérébrales en lésant le foie. C’est ainsi que KiRSCHBAUM provoqua chez le chien des altérations du foie au moyen de la ligature de l'artère hépatique ou du canal cholédoque, au moyen de fistule d’Eck, ou encore à l’aide de l’intoxication par le phosphore ou la guanidine. Il trouva, outre les lésions hépatiques, des dégénérescences parenchymateuses diffuses du système nerveux central, à prédominance d’ailleurs corticale, ainsi qu’une prolifération névroglique et que des lésions péri-vasculaires. WiL- LEMI obtint des résultats analogues en cautérisant le foie de cobayes, en liant l'artère hépatique à des lapins ; mais il trouva une prédominance des lésions sur les noyaux gris centraux. MAHAIM produisit de graves lésions hépatiques chez des chiens au moyen d’injections d’alcool à 50° dans les voies biliaires ; à l’examen des centres nerveux, il trouva de fortes lésions dégénératives surtoul marquées sur le noyau caudé et le thalamus ; les chiens de contrôle, ayant eu la même dose d’alcool par une autre voie, ne présentaient nullement de telles lésions. Analogues sont, dans l’ensemble, les résultats obtenus par SILBERSTEIN au moyen de fistule d’'Eck. Au contraire. E.-W. HursT et P.-E. HURST réalisèrent des lésions hépatiques plus ou moins prolongées au moyen de manganèse, de chloroforme, de Dean sans provoquer jamais de lésions cérébrales.

La question a été reprise en 1930 par RAPOPORT dans un

important travail. Chez des chiens ayant subi une énervation du foie, il constata des phénomènes de dégénérescence parenchymateuse des cellules de l’écorce et, à un degré moins marqué, de celles des noyaux gris centraux ; il vit d’autre part un élargissement de l’espace péri-vasculaire et un gonflement des éléments de la barrière hémo-méningée. Les constatations furent tout à fait analogues chez des chiens ayant subi une fistule d’'Eck. Chez ceux ayant eu une section des pneumogastriques au-dessous du diaphragme ou une ligature de l'artère hépatique, elles étaient de même type, mais moins marquées. Enfin les chiens ayant subi une intoxication phosphorée présentaient une infiltration graisseuse des cellules parenchymateuses et des éléments de la barrière hémo-méningée. RAPOPORT et LEWANTOvSkY conclurent de leurs expériences que la barrière hémo-méningée est électivement atteinte dans les lésions du foie et que c’est l’augmentation de la perméabilité de cette barrière qui détermine les lésions cérébrales secondaires. Ils conclurent, d’autre part, à l'absence de spécificité de la lésion hépatique, puisque des altérations du foie de nature très diverse produisaient sensiblement les mêmes résultats.

Enfin, dans un troisième groupe d'expériences, on a tenté de réaliser les lésions cérébrales de la maladie de Wilson à l’aide de la guanidine, Amorcées par FUcHS, ces recherches ont été surtout poursuivies par POLLAK ; cet auteur déclara avoir ainsi reproduit le tableau anatomique cérébral de la maladie. Pour lui, les lésions cérébrales wilsoniennes seraient dues à des produits intermédiaires du métabolisme des protéines, tels que la guanidine, que le foie insuffisant laisserait passer. Ces constatations ont été retrouvées avec plus ou moins de netteté, par FRANK, par KIRSCHBAUM, par E.-W. HursT et P.-E. Hursr. Mais, contrairement à ce qu'avait pensé d’abord POLLAK, il s’agit de lésions nerveuses très diffuses, qui n’ont sans doute aucun rapport avec la dégénérescence hépato-lenticulaire.

En terminant cet exposé des arguments qui militent en faveur d’une précession hépatique dans la dégénérescence hépato-lenticulaire, nous ne pouvons ne pas dire un mot des travaux faits par plusieurs cliniciens français, dans ces dernières années, concernant le retentissement nerveux des af-

fections hépatiques. Ils ont appuyé la vieille notion de « mélancolie » sur des bases précises. L'action toxique des rétentions biliaires sur les centres nerveux. démontrée expérimentalement par CRANDALL et WEILL, a élé précisée en clinique par BADONNEL, par CHIRAY et ZITZERMANN, par BARUK, BRIAND, Camus et Cornu. L'existence d’un véritable état d’intoxication cérébro-méningée a été mise en évidence par FIESSIN- GER, et, comme l’ont montré FIESSINGER, MICHAUX et HERBAIN, de même que CLAUDE, BARUK et OLIVIER, une intoxication par les polypeptides facilitée par l'augmentation de perméabilité de la barrière hémo-méningée semble y jouer un rôle majeur.

La réunion de cette argumentation est impressionnante et on comprend qu’elle ait emporté la conviction de bien des neurologistes qui se sont spécialement occupés de la dégénérescence hépato-lenticulaire, comme BARNES et HuRrsr, comme DE List, comme LHERMITTE. Elle n’est pourtant pas à l’abri de toute critique et presque à chacun des arguments que nous avons exposés on peut opposer des faits de sens contraire. Aussi allons-nous maintenant envisager quels sont les faits qui sont en faveur de la conception inverse.

b) Théorie de la précession des lésions nerveuses

Il s’en faut qu’en faveur de cette théorie ait été accumulé un aussi important faisceau d’arguments qu’en faveur de la précédente.

C’est BOENHEIM, en 1921, qui a, le premier, émis l’hypothèse que les lésions hépatiques pourraient être la conséquence des lésions nerveuses. Il fit remarquer que de nombreux travaux avaient établi la subordination des troubles hépatiques aux centres nerveux du troisième ventricule et de la région hypothalamique. Il pensa que la portion végétative du système extra-pyramidal devait régler non seulement le fonctionnement, mais encore le trophisme des organes qui interviennent dans le métabolisme des hydrates de carbone. Mais BOENHEIM n’apporta à sa conception aucune preuve clinique ni anatomique.

Bien qu’il semble avoir ignoré les conceptions de l’auteur allemand, NayrAc développa, en 1924, une argumentation analogue. Il s’appuya sur les travaux de Camus et ROUSSY qui avaient démontré le rôle des noyaux infundibulo-tubériens dans divers métabolismes, en particulier dans celui des graisses et des hydrates de carbone. Il en conclut qu'il est probable, sinon certain, que les relations fonctionnelles de ces centres avec le foie, agent capital de ces métabolismes, sont étroites. « Aussi, dit-il, on peut se demander si la dystrophie hépatique wilsonienne n’est pas sous la dépendance de lésions tubériennes. Par des poussées congestives successives s’accompagnant de dégénérescences parenchymateuses, on concoit assez bien que puissent se constituer l’atrophie hépatique et cette cirrhose si vasculaire qui reste encore énigmatique dans les deux premières hypothèses ».

NayRAC apportait un argument anatomique. Contrairement à ce qu’on note souvent à l’autopsie des wilsoniens, le foie de sa malade était le siège de lésions jeunes. La lésion essentielle consistait en une énorme infillration sanguine du parenchyme hépatique, alors que la réaction conjonctive était des plus minimes. Quant aux cellules hépatiques, elles étaient le siège d’une importante dégénérescence graisseuse et lipoïde. Au point de vue nerveux, à côté de lésions d’allure ancienne, excavées, du noyau lenticulaire et de l’avant-mur, il notait des lésions d’aspect plus jeune du tuber cinereum. NayraAc vit dans cette dissociation la cause possible de la jeunesse de l’atteinte hépatique dans son cas. Il émit l'hypothèse que dans les observations où les lésions hépatiques paraissaient antérieures aux lésions striées, il y aurait peut-être des lésions plus anciennes des noyaux infundibulo-tubériens.

Enfin, récemment, CURSCHMANN, s'appuyant, lui aussi, sur les travaux des physiologistes qui avaient situé dans les noyaux basilaires les centres de diverses fonctions hépatiques a envisagé de nouveau l'hypothèse de l’origine cérébrale de l'hépatite wilsonienne.

De même RIiCKER, comparant la dégénérescence hépatolenticulaire aux troubles circulatoires hépatiques déterminés par des lésions cérébrales, a pensé que le foie wilsonien pouvait être la conséquence de troubles vaso-moteurs produits par des altérations striées préalables.

Si les lésions cérébrales précèdent, dans la dégénérescence hépato-lenticulaire, l’altération hépatique, il doit exister des formes purement nerveuses de la maladie.

Cette hypothèse a été soutenue, en 1921, par WimMER. La malade sur laquelle il appuyait cette conception avait présenté des troubles de la marche, une agitation motrice involontaire, des troubles de la parole et des troubles psychiques, enfin un certain degré de rigidité, sans signes pyramidaux, et une légère coloration jaunâtre de la cornée. Devant ces signes, chez cette malade âgée de 20 ans, WIiMMER fit le diagnostic de pseudo-sclérose. Les constatations anatomiques qu'il fit dans le cerveau (dégénérescence diffuse des cellules ganglionnaires et prolifération particulière de la névroglie avec noyaux vésiculeux d'Alzheimer et cellules géantes) confirmèrent le diagnostic. Mais il eut la surprise de trouver un foie normal, en dehors d’une légère congestion.

WIMMER fit donc chez sa malade le diagnostic de pseudosclérose sans affection hépatique. Il rapprocha son observation de celle d’une malade autopsiée par SPIELMEYER (1920) et dont l’histoire clinique fut rapportée par STERTZ. Chez cette malade, à l’autopsie de laquelle on ne trouva aucune lésion hépatique, les auteurs avaient fait, avec réserves, le diagnostic de maladie de Wilson ou de pseudo-sclérose. Mais, en 1926, revenant sur ce cas, à l’occasion de l’autopsie de la sœur de la malade, SPIEMEYER aboutit, chez les deux sœurs, au diagnostic de chorée de Huntington.

Enfin, en 1929, PINES pensa avoir observé un cas de maladie de Wilson purement cérébrale chez une malade de 16 ans, qui avait présenté de la raideur et des mouvements involontaires et chez qui il trouva, à l’autopsie, une dégénérescence spongieuse prédominant sur le putamen, sans aucune lésion hépatique.

On voit que l'existence de formes extra-hépatiques de la dégénérescence hépato-lenticulaire repose, en somme, sur des bases très fragiles.

La démonstration expérimentale de l’origine nerveuse des lésions hépatiques dans la dégénérescence hépato-lenticulaire a été tentée, en 1929, par OBERLING et KALLO. Ces auteurs ont pratiqué chez 29 animaux (chiens, lapins, cobayes chats) la thermo-cautérisation des noyaux gris centraux. Leurs ani-

maux sont morts dans les 15 jours qui suivirent l'opération. A l’aulopsie, ils trouvèrent d’une façon constante des lésions du foie, consistant essentiellement en une intense congeslion. À l’engorgement sanguin des capillaires, surtout centrolobulaires, s'ajoutait une dilatation des espaces lymphatiques péritrabéculaires. Il s’y associait, dans plusieurs cas, des lésions cellulaires nettes (infiltration graisseuse et atrophie des cellules centro-lobulaires) et une érythrophagie intense des cellules de Kupffer. OBERLING et KaLLO démontrèrent donc qu'une lésion des noyaux gris centraux pouvait produire des troubles circulatoires graves du foie et même des altérations parenchymateuses de l'organe. Is émirent l'hypothèse qu'un processus de cet ordre pourrait créer la cirrhose wilsonienne.

En même temps que ces expériences, des recherches étaient faites par FROMENT, RAVAULT et DECHAUME pour démontrer, d’une facon plus indirecte, la nature seconde du foie wilsonien. Ces auteurs montrèrent tout d’abord que l’hypertonie extra-pyramidale est génératrice de fatigue musculaire. Ils en déduisirent que les atteintes striées, telles que les lésions lenticulaires de la dégénérescence hépato-lenticulaire, et aussi d’autres comme celles de la maladie de Parkinson, pouvaient, par la fatigue qu’elles produisent, créer des lésions secondes : certaines d’entre elles seraient hépatiques. Pour démontrer l’existence de lésions secondes hépatiques dues à la fatigue, ils soumirent des souris au supplice de la roue dans une cage cylindrique animée de rotation. Au bout d’une telle séance, les souris présentaient une légère chondriolyse périportale du foie avec quelques suffusions hémorragiques. Après plusieurs séances quotidiennes, les lésions hépatiques étaient plus nettes : la chondriolyse était plus accentuée et il s’y ajoutait des exsudats leucocytaires périportaux. A l’appui de leurs expériences, ces auteurs citaient les cirrhoses obtenues par Boix avec un mélange d’acide lactique et d’alcool, celles réalisées par NOEL avec de l’acide lactique seul.

On voit que la théorie de la précession nerveuse dans la dégénérescence hépato-lenticulaire repose, elle aussi, sur un certain nombre d'arguments. Lorsqu'une maladie comme celle-ci associe des lésions du foie et des noyaux gris centraux, il est impossible de ne pas tenir compte du fait que des noyaux gris centraux constituent le centre fonctionnel

et trophique essentiel du foie. Notre étude physiologique de linnervation hépatique est là pour démontrer l’importance de ce rôle.

Certes, nous n’avons pas la prétention de trancher le problème pathogénique de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Mais nous croyons toutefois que la mise en parallèle de ce syndrome anatomo-clinique et de l'étude physiologique du rôle exercé par le système nerveux sur le foie permet de considérer comme possible, sinon probable, que cette affection entre dans le cadre de la « pathologie de l’innervation hépatique ».

Un nouvel argument en faveur de cette conception esl d’ailleurs fourni par l’étude des lésions hépatiques produites par des lésions striées d’une autre nature.

Il. — LESIONS HEPATIQUES OBSERVEES AU COURS DE SYNDROMES STRIES DIVERS

Un argument de valeur considérable en faveur de la précession des lésions cérébrales dans la dégénérescence hépatolenticulaire est donné par lexistence possible, au cours de syndromes striés les plus divers, de lésions hépatiques rappelant plus ou moins le foie wilsonien. Comme, dans certains de ces cas, l’étiologie est bien spéciale, éliminant d’une façon certaine l'intervention de toute toxine d’origine hépatique ou intestinale, la nature seconde des lésions hépatiques y est extrêmement probable. Il resterait seulement à discuter l’indépendance des lésions nerveuses et hépatiques qui seraient toutes deux causées par un même agent commun.

Une mention spéciale doit d’abord être faite des lésions hépatiques quelquefois observées au cours des chorées chroniques. En 1923, URECHIA et RUSDEA publièrent une observation de chorée de Huntington, chez un sujet de 55 ans, chez lequel, outre les lésions nerveuses prédominant sur le striatim, ils trouvèrent un foie diminué de volume, mais congestionné et atteint de dégénérescence graisseuse sans sclérose. En 1926, SCHALTENBRAND rapporta l’observation d’une malade de 59 ans, atteinte de chorée chronique. L’autopsie montra, outre des

lésions de dégénérescence striée avec formations lacunaires et une notable prolifération névroglique, une cirrhose du foie de type Laënnec. Les signes neurologiques avaient été précédés par des symptômes hépatiques (ictère, douleurs). SCHALTEN- BRAND hésita sur la place nosologique de son observation et discuta la possibilité d’une forme tardive de la dégénérescence hépato-lenticulaire. Enfin, en 1927, BABONNEIx et WIDIEZ publièrent l'observation d’une femme de 59 ans, atteinte de chorée chronique et morte d’une pneumonie intercurrente. A l'autopsie, on trouva des lacunes de désintégration du noyau lenticulaire et, à un degré moindre, du noyau caudé ainsi qu'une importante réaction névroglique. Les auteurs eurent la surprise de trouver une cirrhose cardio-graisseuse avec un noyau d’'hyperplasie adénomateuse.

Si intéressants que soient de tels faits, ils ne peuvent guère servir d’argument pour une théorie pathogénique. Certes, ils font se demander si une lésion striée ne peut s’accompagner d'atteinte hépatique secondaire. Mais ils peuvent également faire faire la supposition inverse. Enfin, ils posent la question des frontières de la dégénérescence hépato-lenticulaire, dans laquelle ces observations doivent peut-être entrer.

Beaucoup plus intéressantes sont les recherches qui ont été poursuivies sur l’existence de lésions hépatiques au cours de la maladie de Parkinson et de syndromes neurologiques voisins, telles que les différentes formes d’encéphalite épidémique chronique.

IT est tout à fait exceptionnel d’observer au cours de ces affections des symptômes cliniques traduisant l’atteinte hépatique. Pourtant, au cours de l’examen systématique de l’état du foie dans les syndromes parkinsoniens. OTTONELLO trouva l'augmentation de volume de cet organe dans 15 cas de maladie de Parkinson. Enfin PEDRINONI observa une fois une diminution de volume du foie et, dans un autre cas, de l’ascite. De telles observations, si on les compare au nombre considérable des cas de syndromes post-encéphalitiques, sont trop isolées pour qu’on puisse exclure la simple coïncidence. Elles permettent pourtant de supposer que, dans des cas exceptionnels, la lésion striée de l’encéphalite puisse donner naissance à une hépatite qui se révèle cliniquement.

Devant la carence habituelle des symptômes cliniques, un

grand nombre d'auteurs ont systématiquement exploré le fonctionnement hépalique au cours des états parkinsoniens. C’est STAHL, semble-t-il, qui inaugura ces recherches en 1922. Il pratiqua, au cours de divers syndromes striés, l’épreuve hémoclasique de Widal. Dans un certain nombre de cas il la trouva positive, mais cel auteur émit des doutes sur la valeur de cette épreuve. 6

Déjà plus important est le travail de MEYER-BISCH et STERN (1923) qui étudièrent 11 cas d’encéphalite chronique. Ils trouvèrent toujours de l’urobilinurie et quelquefois de la glycosurie, ainsi qu’une augmentation de l’élimination du soufre neutre. Enfin, dans 5 cas sur 6, ils constatèrent de la lévulosurie provoquée et, au cours de celte épreuve, une hyperglycémie pathologique. Ces auteurs conclurent que l’atteinte hépatique est à peu près constante dans l’encéphalite chronique et ils considérèrent que ces troubles du foie sont sous la dépendance de la lésion nerveuse.

OTTONELLO (1924) étudia 15 sujets. De l’étude biologique qu'il fit de leur fonctionnement hépatique, relevons qu’il trouva de l’urobilinurie dans 6 cas, de la glycosurie dans 1, une diminution du coefficient azoturique chez tous, une augmentation de l’azote ammoniacal et de l’azote aminé dans 7, une augmentation du soufre neutre dans 4, une glycosurie alimentaire dans 5, l’épreuve hémoclasique positive dans 9. Ces résultats furent confirmés par PEDRINONI (1925) qui, sur 16 cas, trouva de l’urobilinurie dans 11, de l’indicanurie dans tous, de même que la positivité de la crise hémoclasique et .la diminution de l’azote uréique.

O’FLyn et CRITCHLEY (1925) furent moins affirmatifs dans leurs conclusions. Ils ne trouvèrent jamais de pigments ni de sels biliaires dans les urines; la réaction d’'Hymans van den Bergh fut toujours négative, de même que l’épreuve de l’acide glycuronique; seule la lévulosurie provoquée fut pathologique. Aussi ces auteurs pensèrent-ils que la lésion cérébrale de l’encéphalite produit des altérations du métabolisme général plutôt que des troubles hépatiques proprement dits.

Leurs conclusions furent analogues à celles de RUNGE et HAGEMANN (1924) qui, étudiant par diverses épreuves le fonctionnement hépatique de 20 cas d’encéphalite chronique et de 6 cas d’autres syndromes striés, n’observèrent que des signes discutables et dissociés de dysfonctionnement hépatique. En-

core moins nets sont les résultats de SCHOENEMANN (1926), qui ne put mettre en évidence d’altération certaine de la fonction hépatique, et de même ceux d'OHMORI (1927).

La question fut reprise par SCHARGORODSKY el SCHEIMANN (1927-28) qui firent une étude très complète du fonctionnement hépatique dans l’encéphalite chronique. Ils constatèrent d’une facon très fréquente des troubles importants du métabolisme hydro-carboné, qu’ils attribuèrent d’ailleurs pour une part à des modifications de la nutrition cellulaire. Ils constatèrent aussi des modifications du métabolisme azoté, un retard de l’élimination biliaire de l’indigo-carmin et une élévation du laux de bilirubine du sérum. Ils conclurent à une altération presque constante du fonctionnement hépatique chez les sujets atteints d’encéphalite chronique.

Tout à fait semblables furent les constatations d'OUTEIRINO, ELEIZEGUI et JASO et celles de VON Joo.

HEss et GOLDSTEIN (1926-1931) observèrent chez les parkinsoniens des perturbations à peu près constantes du système nerveux végélatif et dans quelques cas des altérations du fonctionnement hépatique qu’ils considèrent comme la conséquence de ces perturbations.

Enfin, HANG (1934), étudiant systématiquement le fonctionnement du foie chez de nombreux malades atteints d’affeclions nerveuses ayant frappé le corps strié, observa dans de nombreux cas des perturbations importantes, notamment des troubles graves de l’épreuve de la galactosurie provoquée. Il interpréla ces troubles comme le résultat de l'atteinte des centres métaboliques.

D'autre part, aux autopsies de parkinsoniens ou de sujets morts de syndromes striés analogues, certains auteurs ont eu la surprise de trouver des lésions hépatiques. Quelquefois, il s'agissait de lésions manifestes, de cirrhoses rappelant plus ou moins le foie wilsonien, d'autrefois de fines lésions décelées microscopiquement.

Comme exemple de cirrhose manifeste ôn peut citer une observation de Rossi, celle de PIERANTONI et celle de BALO. Mais il est évident que le diagnostic dans ces cas exceptionnels est très délicat à porter. De tels faits sont voisins des observations de « wilsonisme encéphalitique » que nous avons déjà signalé.

Au contraire, à l’autopsie des sujets chez lesquels il ne pou-

vait être question de supposer une dégénérescence hépalo-lenticulaire, certains auteurs ont pu déceler des lésions du foie.

BuscaINO (1922) trouva chez deux sujets jeunes morts d’encéphalite chronique des lésions dégénératives des cellules hépatiques et une prolifération du tissu conjonctif. Analogues sont deux observations de R1ZZO (1924). Une dégénérescence graisseuse du foie fut observée par HARRIS (1922), par D’ALESSAN- DRO (1924). Enfin O’FLyNN et CRITCHLEY (1925) constatèrent chez deux parkinsoniens une augmentation du tissu conjonctif hépatique avec une légère surcharge graisseuse des cellules. MATSUMARA a récemment (1933) repris ce problème et il constata dans 4 cas de parkinsonisme post-encéphalitique une importante congestion hépatique, mais, dit-il, rien qui puisse rappeler la maladie de Wilson.

On voit en somme que si bien des recherches ont été poursuivies dans le but de mettre en évidence des lésions hépatiques dans les divers syndromes striés, il reste bien difficile de se faire sur cette question une opinion définitive.

Ce qui paraît indiscutable c’est que dans un certain nombre de cas, surtout semble-t-il dans le parkinsonisme post-encéphalitique, une atteinte hépatique plus ou moins marquée peut être extériorisée. Mais il n’est pas moins vrai que dans beaucoup de cas, également, le foie semble être entièrement normal.

D'autre part, la valeur même des lésions hépatiques peut être discutée. Même si on écarte la possibilité d’une coïncidence, on peut supposer que le virus de l’encéphalite a atteint le foie en même temps que d’autres organes.

Toutefois, quelle que soit la valeur de ces objections, nous considérons qu’il est tentant de faire de ces modifications du foie la conséquence de la lésion cérébrale. Lorsqu'on constate au cours de l’encéphalite chronique une perturbation du métabolisme général, nul ne se refuse à admettre que ce trouble soit la conséquence de latteinte des noyaux végétatifs. Nous ne concevons pas qu’on raisonne différemment lorsqu’on constate une altération hépatique, soit biologique, soit anatomique, Il nous paraît par conséquent naturel de la rattacher aux lésions des noyaux gris centraux. Et, du moment qu’on admet un tel raisonnement, il devient, croyons-nous, bien difficile de refuser de l’appliquer à la dégénérescence hépato-lenticulaire.