II. — HEPATITES GRAISSEUSES

Le problème soulevé par les hépatites graisseuses est étroitement lié à celui du métabolisme de la graisse. Les dégénérescences graisseuses des divers organes ne peuvent être bien comprises qu’en fonction du mécanisme du transport des graisses dans l’organisme, du rôle fixateur et aussi formateur des cellules à Pégard de ces corps. Tel est le cas de la dégénérescence hépatique du foie. Il est impossible de la séparer des surcharges graisseuses physiologiques et par conséquent du métabolisme général des lipides et de son étape hépatique en particulier. Cela vient à dire que la pathogénèse des hépatites graisseuses sera conditionnée par les possibilités du foie à fixer ou à fabriquer de la graisse.

C’est pourquoi nous envisageons ici la participation du foie au métabolisme des lipides, question que nous avions réservée dans la partie physiologique de notre étude. Les expériences que nous allons commenter traitent aussi bien de surcharges simples du foie, que de dégénérescences proprement dites. C’est le problème de la stéatose hépatique que nous envisageons.

L’éventualité de l'intervention du sysième nerveux dans le métabolisme des lipides a été envisagée dans ces dernières années par de nombreux pathologistes. On peut dire qu’il ne fait plus de doute aujourd’hui que le diencéphale, la région tubérienne interviennent dans ce métabolisme, au même titre que des glandes endocrines comme l’hypophyse. Le rôle du système nerveux dans certaines lipodystrophies apparaît évident. Au contraire, l'influence nerveuse sur l’étape hépatique de ce métabolisme a été beaucoup moins envisagée et, en particulier, aucune recherche, à notre connaissance, n’a jamais été faite en France à ce sujet.

Pourtant, il faut, avant d’aborder les études récentes effectuées dans les pays de langue germanique, rappeler les expériences déjà anciennes que nous devons à Mile DEFLANDRE. Dans sa thèse consacrée à la « fonction adipopexique du foie dans la série animale » (1903), cet auteur, dans le but de mettre en évidence le rôle joué par l’activité sécrétrice de la cellule hépatique dans la mobilisation de la graisse au niveau

du foie, injecta de la pilocarpine à des écrevisses et à des escargots. Sacrifiant les animaux quelques heures après et comparant le foie à un échantillon de cet organe préalablement prélevé, Mile DEFLANDRE Constata une augmentation de la graisse; celle-ci se trouvait non seulement dans les cellules hépatiques, mais aussi dans les capillaires. D’autre part, ayant réalisé chez des cobayes une surcharge graisseuse du foie par intoxication phosphorée, elle injecta à ces animaux de la pilocarpine et les sacrifia peu après cette injection. Elle constata que la graisse était accumulée à la base des cellules hépatiques et dans les capillaires; il y en avait même dans les gros vaisseaux. Mile DEFLANDRE conclut de ces expériences que la pilocarpine activait la sécrétion de la graisse et son évacuation par les voies vasculaires. Comme la pilocarpine est d’une façon générale, un excitant des sécrétions glandulaires, elle en déduisit que l’évacuation de la graisse par le foie devait être considérée comme une véritable sécrétion cellulaire.

À aucun moment Mile DEFLANDRE, ni les auteurs qui rapportèrent ses expériences n’avaient envisagé un mécanisme nerveux de l’action de la pilocarpine. Une telle interprétation nous paraît pourtant vraisemblable et ferait admettre que les terminaisons parasympathiques existant au niveau des cellules hépatiques président à la mobilisation des dépôts de graisse intra-cellulaires.

Au contraire, les travaux allemands que nous allons maintenant envisager ont véritablement étudié l’action du système nerveux sur la charge graisseuse des cellules hépatiques.

La question fut abordée pour la première fois, semble-t-il, par RICKER qui, constatant, dans la dégénérescence graisseuse du foie due à l’intoxication phosphorée, une dilatation des capillaires de cet organe, émit l'hypothèse que les phénomènes vaso-moteurs joueraient un rôle important dans les surcharges graisseuses du foie.

Mais c’est WERTHEIMER, en 1926, qui fit la première étude systématique de ce problème.

Dans une première série d’expériences, il utilisa la surcharge graisseuse du foie réalisée par l’intoxication phloridzinique, dont l’existence avait été mise en évidence par ROSEN- FELD. Il pratiqua chez des chiens une section de la moelle entre D2 et D3. Puis, une fois les animaux remis, il leur fit une

injection de phloridzine. L'activité de cette substance était contrôlée par le dosage de la glycémie et la recherche de la glycosurie. D'ailleurs des animaux témoins recevaient la même dose de phloridzine, sans section médullaire préalable. Ces divers chiens étaient sacrifiés, le plus souvent le lendemain de l'injection et la teneur en graisse de leur foie examinée tant au point de vue chimique qu’histologique. D'autre part, la lipémie de ces animaux avait été dosée. WERTHEIMER CONStata que, tandis que les chiens de contrôle avaient une augmentation de la lipémie et une surcharge graisseuse du foie, les animaux ayant subi une section médullaire avaient une lipémie et une quantité de graisse hépatique normales. Au contraire, la glycosurie était la même sur les animaux d’expérience et sur ceux de contrôle. Le résultat fut le même, lorsque WERTHEIMER pratiqua des sections médullaires à d’autres niveaux au-dessus de D7. Au dessous de ce niveau, la section de la moelle n’avait au contraire plus aucune influence.

WERTHEIMER fit des expériences analogues, mais en pratiquant une énervation du foie au lieu de sectionner la moelle. Dans ces conditions, il obtint à peine une légère diminution de la surcharge graisseuse du foie et la lipémie restait la même que chez les témoins. L’injection d’ergotamine n'avait, de même, à peu près aucune action.

WERTHEIMER conclut de cette première série d’expériences que la surcharge graisseuse du foie dépendait de la mobilisation des dépôts périphériques de graisse et que ce départ était sous la dépendance du système nerveux, probablement du sympathique; les voies présidant à la mobilisation de la graisse périphérique quitteraient la moelle au-dessus de D7.

Dans une seconde série d'expériences, WERTHEIMER utilisa des chiens, chez lesquels une surcharge graisseuse avait été produite par intoxication phloridzinique. Le troisième jour après l’injection, il pratiquait une section de la moelle entre D2 et D3. Le cinquième jour, il sacrifia les animaux. Tandis que les témoins avaient une importante surcharge graisseuse du foie, les animaux d’expérience avaient une quantité normale de graisse dans le foie. Le même résultat fut obtenu en pratiquant l’énervation du foie, au lieu de la section médullaire. .

WERTHEIMER conclut que, de même qu’il intervient au niveau des dépôts périphériques en ralentissant la mobilisation

de la graisse, le système nerveux, et plus spécialement le sympathique, agit sur le foie en accélérant la mobilisation de cette substance. Quant à la graisse ainsi libérée au niveau du foie, il admit qu’une partie était transformée en hydrates de carbone, puisque le taux de glycogène hépatique augmentait. Une autre était sans doute versée dans la circulation.

Ces recherches de WERTHEIMER font partie d’une importante série d’études sur la régulation neuro-endocrinienne du métabolisme des graisses. Notons que cet auteur constata, par ailleurs, que l’insuline a une action inhibitrice sur la surcharge graisseuse du foie; l’adrénaline aurait une action analogue, mais à un degré moindre.

En 1928, Loewy et Mosony1i entreprirent d’étendre les données précédentes à la surcharge graisseuse réalisée par la raréfaction de l’atmosphère. Ils firent ces expériences sur des lapins et des chats. Chez ces animaux, ils sectionnèrent la moelle entre D3 et D4. Trois jours après cette intervention, ils les placèrent dans un appareil à atmosphère raréfiée et les y laissèrent pendant deux jours. A l’issue de cette période, ils dosèrent leur lipémie, puis les sacrifièrent. Dans un but de contrôle, d’autres animaux furent seulement mis dans l’atmosphère raréfiée et d’autres ne subirent aucune manipulation. Chez ces divers animaux, la graisse hépatique fut déterminée à la fois par méthode chimique et par examen histologique.

Les constatations histologiques faites par Rosin furent très nettes. Les lapins ayant subi seulement le séjour dans l'air raréfié avaient une surcharge nette des cellules hépatiques, tandis que ceux qui avaient eu au préalable une section de la moelle avaient un foie normal. Les dosages chimiques furent beaucoup moins nets. De même, les expériences sur le chat furent moins concluantes. Dans l’ensemble, il sembla à LoEwy, Mosowy1 et ROsiN que la conception de WERTHEIMER pouvait être étendue à la stéatose hépatique produite par raréfaction de l’atmosphère.

Mie, en 1930, étendit cette conception à la lipémie anémique et à la stéatose hépatique qui en est le corollaire. Il constata que les deux phénomènes étaient supprimés par la section de la moelle au niveau de D4. Au contraire, sa section à D12 était sans action et n’entravait pas l’apparition de la lipémie, ni celle de la stéatose du foie.

Les constatations de WERTHEIMER furent confirmées et com-

plétées par ERBEN et VON HASSELBACH (1931). Ces auteurs refirent les expériences de WERTHEIMER, en reprenant point par point sa technique. Leurs résultats furent semblables et, tant par l'analyse chimique que par les examens histologiques, ils constatèrent qu’une section de la moelle dorsale haute empéchait le développement de la stéatose hépatique phloridzinique. Ils établirent avec netteté qu’il ne s’agissait pas d’un trouble de résorption de la phloridzine; d’ailleurs, non seulement la réponse glycosurique était la même après section médullaire, mais les résultats ne changeaient point suivant que la phloridzine était injectée dans la partie du corps paralysée ou dans le reste des tissus. Sur un point seulement, ils s’écartèrent des conclusions de WERTHEIMER, c’est sur la limite au-dessous de laquelle la section médullaire est sans effet. Ils obtinrent, en effet, par section au-dessous de D7 une certaine inhibition apportée à la stéatose, mais qui était d'autant moins nette qu’ils descendaient plus bas.

ERBEN et VON HASSELBACH essayèrent d’étendre à l’intoxication phosphorée les conceptions de WERTHEIMER. Pour cela, ils firent deux séries d’expériences. Dans la première, ils sectionnèrent, chez des rats, la moelle entre D6 et D7. Puis, quatre heures après, ils leur injectèrent 1 à 5 mgr. de phosphore. Chez des rats témoins, ils firent seulement l’injection de phosphore, sans sectionner la moelle. À l’examen chimique et histologique, les rats opérés avaient une stéatose hépatique bien moins nette que les rats témoins. Au contraire, la section médullaire entre D8 et D9 était sans action. Dans une deuxième série d'expériences, ils pratiquèrent à des chiens l’énervation du foie, en y associant d’ailleurs la section de l’artère hépatique. Puis ils leur firent une injection de phophore. Les difrérences individuelles étaient trop grandes dans l’intensité de la stéatose du foie, pour qu’ils puissent en tirer des conclusions bien nettes. Il sembla, toutefois, à ERBEN et VON HASSELBACH que les conclusions de WERTHEIMER pouvaient être étendues à la stéatose phosphorée, sans toutefois que les résultats soient aussi nets avec cette substance qu'avec la phloridzine.

Au contraire, les conceptions de WERTHEIMER furent attaquées par ROsENFELD (1930). Cet auteur vérifia bien l’action inhibitrice produite par la lésion médullaire à l'égard de la stéatose hépatique phlcridzinique. Mais il pensa que la section médullaire inhibait la sécrétion insulaire et que l'absence de stéatose hépatique était due à ce phénomène.

Des recherches ultérieures de WERTHEIMER (1931) infirmèrent l’hypothèse de ROSENFELD. WERTHEIMER montra, en effet, que la section de la moelle, au niveau de D4, ne modifie ni la glycémie, ni l’hyperglycémie alimentaire: il ne passe donc pas à ce niveau de voies insulino-sécrétrices. D’autre part l’insuline ne modifie pas la lipémie anémique, ce que fait la section médullaire. WERTHEIMER rejeta donc l’hypothèse de ROSENFELD et en resta à sa conception de la régulation nerveuse des déplacements de graisse dans l’organisme.

Enfin, à côté de ces recherches, nous pouvons rapprocher les récentes expériences de TsuDpA qui constata que l'injection de fortes doses d’adrénaline empêche le développement de la stéatose hépatique phosphorée et chloroformique. Cet auteur confirma, en somme, une partie des constatations de WERTHEI- MER, qu'il semble d’ailleurs avoir ignorées.

Les expériences dont nous venons d’exposer les résultats ont un incontestable intérêt pour la connaissance de la régulation du métabolisme des lipides. Elles montrent que le système nerveux joue un rôle de première importance dans les déplacements des graisses. Deux étapes de ce métabolisme ont été particulièrement étudiées, l’étape périphérique et l’étape hépatique. II semble qu’on puisse conclure que le système sympathique règle à la fois la mobilisation des dépôts périphériques de graisse et leur fixation au niveau du foie.

Certes la pathogénèse de la stéatose hépatique constitue un problème notablement différent de celui des hépatites. Mais le type d’hépatite que représente la dégénérescence graisseuse du foie ne peut évidemment se constituer que dans la mesure où la fixation de graisse au niveau du foie est possible. Si, par conséquent, la surcharge graisseuse du foie est rendue impossible par la destruction de certaines voies nerveuses, il s’en suivra que ce type d’hépatite deviendra d’une constitution impossible. On peut dire par conséquent que la formation d’une hépatite graisseuse est subordonnée à l’état de certaines parties du système nerveux.

Là se bornent, à notre connaissance, les recherches qui ont été effectuées pour mettre en évidence le rôle joué par le système nerveux dans la pathogénèse des hépatites. Il ne s’agit que de contributions indirectes et visant des points de détail. Nous avons tenté, au contraire, d’examiner directement le problème.