Mort. 0,068 Rien

0,095 Mort. 0,068 Rien.

0,094 Convulsions. Survie. 0,065 Rien.

0,092 Convulsions. Survie. 0,060 Convulsions. Survie. 0,092 Rien. 0,058 Rien.

0,090 Rien. 0,050 Rien.

0,087 Rien. 0,045 Rien.

0,084 Convulsions. Survie. 0,040 Rien.

Au point de vue de la mortalité, ces expériences sont très homogènes, puisque au-dessus de 0,095 tous les cobayes, sauf un, sont morts, et qu’au-dessous de 0,095 tous ont survécu. Quant à la convulsibilité, elle est un peu plus variable.

Mais même les questions qui paraissent les plus simples offrent toujours, quand on veut les examiner de près, des difficultés presque insolubles. Aïnsi comment apprécier la dose par rapport au poids, chez un cobaye qui a maigri? On saitque cet amaigrissement ne porte jamais sur le système nerveux, mais seulement sur le système adipeux et jes muscles. Voici donc un cobaye par exemple qui pèse 435 gr. le 4 juin. On lui injecte en poids absolu 0,04 gr. de chlorhydrate de cocaïne, soit par kilogr. 0,092. Ce même cobaye pèse le 20 juin 322 gr. On lui injecte la même dose absolue de chlorhydrate de cocaïne, soit 0,04. Cela fait par kilogr. 9,121. I ne me parait pas certain que le calcul soit légitime lans ce cas. Pourtant, comme tout autre procédé d'évaluation

RCE

ANAPHYLANXIE. 483

de la dose serait arbitraire, je rapporterai la dose au poids. Mais il faut bien faire remarquer que la dose rapportée au poids paraît, chez des cobayes qui ont maigri, plus forte qu'elle n'est réellement.

Comme tous les cobayes, sans une seule exception, ont baissé de poids après l'injection de la première dose, il s’ensuit que le chiffre donné pour la seconde dose (chiffre qui est rapporté au kilogr. de l'animal) est toujours un peu trop fort.

Cela dit, nous ferons comme pour les lapins deux groupes. Groupe 4 : cobayes ayant eu convulsions (avec survie) lors de la première injection; groupe 6, cobayes n'ayant pas eu de convulsions après la première injection, mais ayant présenté, lors de la seconde, convulsions ou mort.

Groupe « : Cobayes ayant eu des convulsions à la 1'° injection!.

Dose absolue Dose de la Expé- Jours de la 2e injection.

riences. d'intervalle. 2° injection. si la 1"®— 100. 1 # 0,107 114 Rien.

2 4 0,100 93 Convulsions. Mort.

3 14 0,096 116 Rien.

4 17 0,091 120 Convulsions. Mort.

à) 11 0,090 96 Rien.

6 19 0,087 193 Rien.

7 ri 0,085 140 Rien.

8 4 0,075 8& Rien.

9 # 0,075 8% Convulsions. Mort.

Six cobayes n’ont donc rien présenté à l'injection seconde, alors qu’ils avaient eu des convulsions à l'injection antécédente, et souvent avoc une dose seconde plus forte.

Expériences. Dose p. 100. Jours d'intervalle. 1 11% k 3 116 14 6 103 19

1. Le tableau donné plus haut ne les indiquait pas tous; car la première dose veut dire en réalité précédente dose : or certains cobayes ont recu successivement de multiples injections.

On pourrait conclure qu'il y a là, au lieu d'anaphylaxie, prophylaxie; mais ce serait bien téméraire, car le calcul du chiffre de la dose est bien trop hypothétique (à cause de l'amaigrissement de l'animal) pour permettre cette conclusion.

En réalité, je donnais presque toujours à ces cobayes la même seconde dose que la première fois; mais, comme le poids des animaux avait notablement changé, il s'ensuit que les chiffres rapportés au kilogramme paraissent variables, alors qu'en réalité, dans ces neuf expériences, la seconde dose était égale à la première. Alors on observera que trois fois il y a eu convulsions et mort, et six fois au contraire absence de convulsions, de sorte que, contrairement à ce qui me parait être chezle lapin, il n’y a pas trace d’anaphylaxie

hez le cobaye dans cette série expérimentale.

Groupe $5 : Cobayes n'ayant pas eu de convulsions à la première injection, et ayant eu convulsions à la seconde.

Dose Dose de la absolue 2e injection Jours de la si la 1re° Expériences. d'intervalle. 2° injection. —1!40)0)" 10 16 0,120 108 Convulsions. Mort.

A1 2 0,107 112 Convulsions.

12 1) 0,105 134 Convulsions. Mort.

43 9 0,100 86 — — 1% 6 0,100 108 — — 15 2 0,091 106 — — 16 5 0,090 115 Convulsions.

17 10 0,086 83 — 18 Hi] 0,085 109 —— 19 10 0,084 84 Convulsions., Mort.

20 10 0,069 87 Convulsions,

De ces expériences, celles où la dose a été plus forte ne peuvent pas compter. Il ne resterait alors que les expériences 9, 10, 19, 20, dans lesquelles, pour des doses de 86, 83, 84, 87 p. 100, il y aurait eu anaphylaxie.

Mais il serait impardonnable de conclure de ces quatre

ANAPHYLAXIE. 485

expériences à l’anaphylaxie, d'autant plus que le chiffre absolu différentiel est extrêmement faible. Comme l’injeclion est au centième, il s’agit d'une différence répondant à 0,05 ce. environ, c’est-à-dire d’une erreur impossible à éviter.

Au contraire il me paraît plus logique de conclure que chez le cobaye il n'y a pas anaphylaxie.

Toutefois, les injections répétées intrapéritonéales de cocaïne provoquent un état de dépérissement. Or ce dépérissement est une démonstration nouvelle du fait que les intoxications agissent à longue échéance et prolongent leurs effets, même sans qu'il y ait cet état spécial de sensibilité toxique qui est l'anaphylaxie.

Donc pas d'anaphylaxie chez les cobayes. Au contraire il me paraît probable qu'elle existe chez le lapin; mais, malgré six expériences très positives, je n’oserais conclure en toute certitude. En tout cas, si l'on peut à la rigueur admettre qu'il s’agit là d'expériences tombant dans la limite des causes d'erreur, on ne peutsupposer accumulation de cocaïne, puisque, au bout de 10, 1% et 15 jours, il ne pouvait plus rester trace de cocaïne dans l'organisme.

Assurément il s’agit de nuances. Mais, quand 1l faut étudier un phénomène délicat, ce n’est que par les nuances qu'on peut espérer le reconnaitre.

En somme, après l'intoxication du lapin par la cocaïne, comme après l’intoxication du chien par l’apomorphine, il y a probablement anaphylaxie, probablement il n’y en à pas chez le cobaye. Mais, même sur le lapin, cette anaphylaxie est très faible, et on ne peut la comparer aux phénomènes intenses d’anaphylaxie qu'on observe après l'injection de poisons albuminoïdiques non cristallisables, tels que Îles virus, les congestines et substances toxiques des sérums.

4 ANAPHYLAXIE PAR INJECTIONS D'APOMORPHINE

J'ai supposé que d'autres substances toxiques que le venin des actinies étaient susceptibles de provoquer l'anaphylaxie, et j'ai pensé à l'apomorphine, en prenant pour criterium de son action toxique le vomissement, et le vomiIssement seul. L'injection était faite dans le péritoine, ce qui n’entraine jamais d'accidents. La solution de chlorhydrate d’apomorphine était très diluée ; soit à la dose de 0 gr. 25 par litre: 1 centimètre cube — 0 gr. 00025. Tous les chiffres se rapportent à un kilogramme de l'animal, et sont donnés en centimètres cubes de la solution. Tous les animaux étaient à jeun.

Les effets de l’apomorphine à la dose vomitive se bornent presque au vomissement. Le chien s’étire, bâille, est un peu triste; parfois des démangeaisons et de la diarrhée, mais il n’est pas possible de constater d'autres symptômes.

En général, la dose vomitive est, chez des chiens normaux, de { centimètre cube par kilogramme, soit, en poids de chlorhydrate d'apomorphine, de 0,00025 par kilogramme. Ce chiffre est plutôt un peu faible. Car parmi les chiens en expérience, il en est trois qui ne vomissent jamais à cette dose, Rameau, à 2 c. c., ne vomit pas; comme Brienne, à Le. c. 5, et Holmes, à 1 ce. c. 5. D'autre part, Nangis a vomi à0c.c. 75. et Adam à 0 c. c. T1. Il y a donc une sensibilité individuelle qui va du simple au double.

Je donnerai trois exemples pour prouver l'augmentation de la sensibilité, autrement dit l’anaphylaxie *.

1. Je dois mentionner un remarquable travail de V. Apucco sur le même sujet (Action plus inlense de la cocaïne quand on en répète l'administration à court inlerdalle. Arch. il. de biol., 189%, XX, p. 32-43). Les expériences de V. Apucco lui ont prouvé que la cocaïne, donnée à deux ou trois jours, ou même quatre jours de distance, trouve un animal de plus en plus sensible. La mesure de la sensibilité de l'animal était donnée par le degré d’élévation

ANAPHYLAXIE. 487

Jours d'intervalle. Adam. Nangis. Michel-Ange.

9 avril, . . » 1,6! il 2,2 REP MEL » 1,2 1,8 de 7 2. À 1,13 1,05 1,55 Ado : , … 8 1,0 1,0 454 UP EN,. 0,95 0,9 1,0 & mai... ; . & » 0,85 1,0 LD — 50, 8 0,83 0,75 0,9€ Me or 0,77 0,65 1,05

Ainsi, Adam, qui n'avait pas vomi à 1, a fini par vomir à 0,77; Nangis, qui n'avait pas vomi à 1, vomit à 0,65 ; Michel-Ange, qui n'avait pas vomi à 1,2 à vomi à 1,0.

Je pourrais citer aussi Jérôme, qui le 12 mai ne vomit pas à 1,5, mais vomit le 16 mai à la même dose ; Callot, qui le 25 avril ne vomit pas à 1,5, mais vomit à 1,5 le 29 avril, à 1,43 le 12 mai, et à 1,25 le 16 mai.

D'autre part, chez certains chiens, l’anaphylaxie ne paraît pas se produire. Brienne, qui le 9 mars n'avait pas vomi à 1,5 et avait vomi à 2, recoit 1,5 le 12 avril, et le 17 avril, et le 25 avril, et le 29 avril, etle 4 mai, etle 12 mai, et le 16 mai. A

thermique que provoquait la cocaïne. L'auteur ne peut décider avec certitude s'il s’agit d’une action cumulative ou d'une sensibilité plus grande de l'organisme, quoiqu'il penche vers cette seconde hypothèse. Voici une de ses expériences ; chaque injection était de 0,02 par kilo en injection stomacale.

21 juillet. Ascension thermique, à. . . . . 400,2 2% — — — Qu 27 — — — RTS et PAL 30 — — — tone 0 2 — = M ln nr 439,20

V. Apucco a montré aussi que les divers chiens ont une sensibilité très différente.

Dans mes expériences avec l'apomorphine, les intervalles de temps sont assez longs pour qu'on puisse difficilement supposer une action cumulative ; et la dose a été assez faible pour qu'il n'y ait pas d'altération de la nutrition générale de l'animal.

1. Les chiffres en caractères gras indiquent que l'animal n’a pas vomi. La dose est exprimée en centimètres cubes par kilogramme d'animal. Les chiffres en caractères ordinaires indiquent qu'à cette dose l'animal a

vomi.

aucun de ces joursiln'a vomi. Demême Rameau, qui le 9 avril n'avait pas vomi à 1,6, mais avait vomi à 2,2, reçoit le 12, le 17, le 25, le 29 avril, et le 4, le 42 et le 16 mai, 1,65; 1,8, 1; 8; 2et2 et ne vomit pas.

L'anaphylaxiene paraît donc pas s'exercer avec la même efficacité chez tous les animaux.

Quant à la nature même de ce phénomène, je ne crois pas qu'on puisse l'expliquer par une accumulation des doses, et cela pour plusieurs raisons: 1° Il y a, après injection de la congestine des actinies, comme je l'ai montré précédemment, anaphylaxie au bout de plusieurs mois, et même d’une année ; 2° Après injection d'une dose très forte, la sensibilité de l'animal ne paraît pas plus augmentée qu'après injection d’une dose faible ; 3° La dose injectée a été en général tellement faible qu'une heure après l’injection tous les effets ont semblé disparaitre.

5° DES PROPRIÉTÉS DIFFÉRENTES, DISSOCIABLES PAR LA CHALEUR, D'UNE SUBSTANCE TOXIQUE.

I faut distinguer, dans l’action d’une substance toxique produisant l’anaphylaxie, trois effets, ou, si l’on veut, trois doses :

1° L'effet oxique et la dose mortelle :

2° L'effet anaphylactisant, c'est-à-dire la dose donnant naissance à de la toxogénine ;

3° L'effet apotozique, c'est-à-dire la dose qui provoque des accidents mortels, foudroyants chez un animal anaphylactisé.

1. Les physiologistes américains Rosexau et ANDERSON, GAY et SOUTHARD (bibliographie complète in Gay et Sourarn, Further studies on Anaphylaxis. Journ. of med. Research, 1908, xvrx, 407-413 ; et x1x, 1-45), qui ont fait d’ad-

mirables recherches sur ce sujet, ont appelé anaphylactine la substance que j'avais, très peu de temps auparavant, dénommée {oxogénine.

ANAPHYLAXIE. 489

Ces trois fonctions ne sont pas parallèles, en ce sens qu’on peut, au moyen de la chaleur, par exemple, les dissocier, sinon totalement, au moins en partie.

Pour le moment, je me contenterai de donner une formule simple qui indique la marche générale du phénomène (avec l’actino-congestine).

La chaleur, à 80° pendant trois minutes, diminue beaucoup l'effet toxique, peu l'effet anaphylactisant, et nullement l'effet apotoxique. Une température de 103° pendant trois minutes détruit à la fois l'effet toxique et l'effet anaphylactisant; mais elle ne semble pas abolir l'effet apotoxique.

Citons, à titre de document, l'expérience suivante. Trois chiens reçoivent le même jour, par kilogramme : Nemrod, 08,025; Enoch, 05,025; Balaam, 0%",08 d’une congestine chauffée à 103° pendant trois minutes. (Cette congestine non chauffée est toxique à 0#",055.) Balaam, chien neuf, n'a aucun phénomène toxique. Nemrod, qui avait reçu, il y a soixante-six jours, 05,05 de cette congestine chaultée, est très légèrement malade. Enoch, qui avait reçu, il y a soixantesix jours, 02,05 de cette congestine non chauffée, meurt en deux heures, avec intenses hémorragies dansle tube digestif.

Suivant les procédés de préparation d’actino-congestine, on peut en avoir qui sont toxiques et peu anaphylactisantes (préparation par la glycérine), et peu toxiques et très anaphylactisantes (préparation par le fluorure de sodium). L'action apotoxique est toujours très forte.

Quant à la spécificité de l’action apotoxique, il me paraît, comme à (ray et Souruarp, qu'elle est relative et non absolue. Des chiens ayant reçu des injections de préparations diverses de congestine sont toujours sensibles à l’action apotoxique, même si la congestine injectée la seconde fois est différente de la première ; mais la sensibilité est d'autant plus grande que les deux préparations se ressemblent davantage.