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tiques provoqués par le goudron semblent dès maintenant con-

firmer cette remarquable prévision. Assez comparables par leur constitution chimique, le benzol et le goudron engendrent d’ailleurs des hématopathies différentes. Une parenté incontestable existe en effet entre le premier agent chimique leucémigène connu, le benzol, et le goudron. Sans méconnaître l’extrême différence de leur constitution, la simplicité de l'un, la complexité de l’autre, il est permis de rappeler le rôle éminent que les carbures contenus dans le goudron jouent dans la production des néoplasmes ; le carbure cancérigène le plus actif qui ait été isolé est le 1-2 benzopyrène, hydrocarbure cyclique à 5 noyaux condensés.

Les leucémies provoquées chez la souris par le benzol diffèrent notablement des états polyglobuliques et leucémiques que le goudron produit chez le rat. Leur fréquence est beaucoup moins grande ; dans sa première série, LIGNAC expérimentant sur 54 souris ne vit apparaître de leucémies que chez 8 d’entre elles. En revanche, plus que la maladie provoquée par les injections intra médullaires de goudron, elles se rapprochent des leucémies humaines : elles sont spécialisées à la série blanche et ne s’accompagnent pas d'hyperplasie érythrocytaire ; les infiltrations leucémiques viscérales y sont parfois notées, leur polymorphisme est grand et Lignac a observé des leucémies lymphoblastiques, des leucémies à mdzellen: des leucémies myéloïdes. :

De même que le goudron se montre tantôt cancérigène, tantôt leucémique, de même le benzol, dans les mêmes conditions expérimentales provoque tantôt la leucémie, tantôt des néoplasies conjonctives. Deux des souris soumises par LiGnac aux injections répétées de benzol ont succombé à un lymphoblastome infiltrant aleucémique rappelant la lymphosarcomatose de Kunprar à forme médiastinale. Une relation — que montre souvent l'étude des leucémies expérimentales — est ainsi établie entre processus leucémique et processus néoplasique.

Leucémie indolique. — Les expériences de BUNGELER Contribuent également à rapprocher leucémies et cancers. Elles font voir ce rapprochement sous un jour nouveau, celui

que fournit l’étude des modifications métaboliques des organes. BuNGELER pense comme Fiscaer-Was£Ls que le goudron provoque l’éclosion de cancer, non point par une action locale, mais en créant dans l’économie une disposition tumorale généralisée par les modifications qu’il apporte au métabolisme cellulaire ; de fait on relève chez les animaux soumis aux applications de goudron les troubles métaboliques qui, selon WarBure, caractérisent la cellule tumorale : diminution de la respiration tissulaire, augmentation des fermentations. BunxGeLer est alors conduit à se demander si certains produits bien déterminés du métabolisme des albuminoïdes ne pourraient provoquer des troubles semblables de la respiration et de la fermentation. A cette fin, il étudie les effets de l’indol : il voit survenir des leucoses chez les souris soumises pendant plusieurs mois aux injections répétées d’indol.

Ces leucoses se présentent sous des formes variables, myélomatose leucémique (à myéloblastes, à éléments neutrophiles, à éléments basophiles), myélomatose aleucémique à éléments neutrophiles, Iymphomatose aleucémique, lymphomatose subleucémique.

Les notions dont BunGeLer fit état pour bâtir son hypothèse de travail et entreprendre ses essais ne sont pas parfaitement avérées. Mais quelque opinion que l’on se forme de leur exactitude, les faits objectifs établis par lui demeurent, les conclusions sont valables que l’on peut tirer de l’analyse de ces faits.

Un second exemple est fourni — après celui que montre le benzol — de leucémie provoquée par un composé chimique : comme le benzol, l’indol n’est leucémigène qu’à condition d’être introduit dans l'organisme par des injections répétées et chaque fois sous un petit volume.

Comme le benzol encore, l’indol est un agent morbide exogène capable de produire tantôt des leucémies et tantôt des tumeurs ; dans les mêmes conditions expérimentales, BUNGELER à vu survenir chez certains animaux des leucémies myéloïdes, chez d’autres des myéloses aleucémiques, chez d’autres des lymphadénomes, chez d’autres enfin des lymphosarcomes offrant tous les caractères des tumeurs malignes. Le métabolisme cellulaire, chez ces souris soumises aux injections répétées d’indol et deve-

nues leucémiques, présente des troubles comparables à ceux observés chez les animaux soumis aux applications répétées degoudron: diminution de la respiration tissulaire, glycolyse anaérobie.

I1 paraît bien démontré que les agents pathogènes les plus divers, toxiques, infectieux, peuvent produire des leucémies ; mais on ne saurait complètement négliger le rôle joué par la disposition constitutionnelle du sujet soumis à ces divers facteurs extrinsèques. Certains biologistes vont même jusqu’à voir dans cette tendance constitutionnelle la cause majeure, voire la cause exclusive des leucémies.

A l’appui de cette conception, l'étude de la leucémie spontanée des souris paraît apporter quelques arguments.

La leucémie spontanée de la souris est connue depuis longtemps. Eserrn en 1878 en signala le premier cas. Après lui Fagersragn et Kuczynsxr (1892), TyzzEr (1903), HAALAND (4911), M. Levanrri en rapportèrent quelques exemples. Mais il s'agissait d'observations isolées et fortuites : l'étude systématique de la leucémie spontanée de la souris est relativement récente ; elle est due essentiellement à Maud Se, à J. P. Srmonps. Ces auteurs ont su suivre un élevage très considérable de souris dans lequel les maladies leucémiques se montrèrent assez fréquentes. A la faveur de cette fréquence, ils ont pu préciser les caractères anatomo-cliniques de ces leucémies, et les conditions dans lesquelles elles se développent.

Les leucémies spontanées de la souris se présentent soit comme une leucémie lymphatique, soit comme une leucémie myéloïde. L'augmentation considérable du nombre des leucocytes dans les deux cas, la monotonie de la formule sanguine dans le premier cas, la bigarrure dans le second sont avec l’infiltration leucémique des viscères les caractères qui rapprochent ces deux formes des maladies humaines homologues. Mais quelques différences doivent être soulignées ; cliniquement la rate et les ganolions sont également hypertrophiés dans les deux formes chez la souris ; anatomiquement les lésions de la leucémie de la souris sont plus extensives que celles des leucémies humaines ; la capsule ganglionnaire est infiltrée, l’infiltration s'étend très fréquemment aux tissus et organes voisins. Dans l’élevage Slye,

les maladies leucémiques sont confinées à certaines lignées et n'apparaissent pas dans les lignées indemnes. Les expériences de croisement des lignées saines et des lignées leucémiques mettent en évidence l’importance du facteur héréditaire ; la tendance à présenter une leucémie, ou à n’en pas présenter semblent des caractères mendéliens, le premier de type récessif, le deuxième de type dominant. /

Les recherches parallèles poursuivies par KoRTEWEGG et surtout dans une série de remarquables travaux par Ricxrer, Mac DoweLz et POTTER, par FurrH et SrRuMIA, ont montré que la leucémie spontanée de la souris était transmissible. On sait que les nombreuses tentatives faites antérieurement pour transmettre la leucémie de mammifère à mammifère, ont presque toutes échoué; jamais jusqu’à présent on n’a réussi à transmettre la leucémie de l’homme à l’animal ; chez l’animal la première tentative suivie de succès fut celle de SNIn3ERS qui réussit en 1926 à transmettre en série une leucémie spontanée observée chez le cobaye.

RicaTer, Mac DoweLr et Porrer ont montré en 1930 que la leucémie spontanée de la souris est transmissible aux autres souris de la même famille par inoculation d’une émulsion de tissu, rate par exemple.

FuRTH et STRUMIA ont pu ultérieurement transmettre la leucémie en utilisant le sang hépariné. La leucémie de l’animal receveur se développe rapidement. Les facteurs favorisant la transmission sont les uns intrinsèques : susceptibilité héréditaire (qui joue au moins pour certaines leucoses à transmissibilité peu étendue), âge jeune des animaux, les autres extrinsèques : multiplication des passages, voie intra-veineuse de linoculation, nombre des cellules inoculées.

L'exposition aux rayons X des animaux avant l'inoculation augmente les chances de succès de la transmission (KREBs, Raske-NIELSEN et WAGNER, FurTH (1).

(1) Si l’on soumet un lot de souris non inoculées aux rayons X, on constate que le nombre des leucoses apparaissant ultérieurement chez ces animaux est plus grand que dans un lot d'animaux témoins de même provenance (KREBs, Furru, Hurper). Ces données purement statistiques

ne permettent cependant pas de conclure qu’on a réalisé la reproduction des leucoses par ce procédé.

- Toutes les expériences faites en vue de conférer la leucémie non plus par un broyat d’organe mais par un filtrat ont échoué ; SNYDJERS avait relaté chez le cobaye des échecs identiques et cette impossibilité de transmettre la maladie par le filtrat oppose nettement la leucémie de la souris à l’érythroleucose transmissible des poules.

Les importantes recherches qui se poursuivent permettront sans doute de préciser l’étiologie de la leucémie spontanée de la souris et surtout la nature de cette propriété leucémo-transmissible. Il serait prématuré de vouloir dès maintenant conclure, mais il est permis de tirer quelques enseignements de cette étude des leucémies des souris.

La notion de leur existence même est très importante ; il est essentiel de ne pas la méconnaître dans l’appréciation des résultats expérimentaux. Le pourcentage important des succès, l'étude systématique d’un très grand nombre d'animaux témoins du même élevage permettent déjà d’éliminer l'hypothèse d’une maladie spontanée fortuitement intervenue.

Chez le rat, toutefois, les maladies spontanées des organes hématopoïétiques sont infiniment moins communes que chez la souris ; quelques cas sporadiques ont été observés ; WooLEY, Wuagrry, BuLrock ont vu des lymphosarcomes chez le rat sauvage. Jamais jusqu’à présent, à notre connaissance, des familles entières de rats leucémiques ont pu être étudiées.

Dans les cas mêmes où les expériences ont été conduites d’une façon rigoureuse, le rôle adjuvant, favorisant d’une prédisposition constitutionnelle ne saurait être méconnu. LiGnac; Bux- GELER ainsi ont pris grand soin d’éliminer les coïncidences. LiGNAc n’a jamais observé de leucémies chez les 1.465 souris de l'élevage qu'il a eu l’occasion d’autopsier. BUNGELER étudiant un très grand nombre de souris n’a découvert que deux cas de lymphadénose. Néanmoins on ne peut manquer d’être frappé de la ressemblance relative des hématopathies provoquées par le benzol ou l’indol avec les leucémies dites spontanées de la souris. Un fait analogue a été observé chez la poule et nous l’avons signalé plus haut ; la leucémie provoquée chez la poule par injection intra-médullaire de goudron est très comparable à la leucémie spontanée du même animal. Il semble

difficile de nier l’existence d’une tendance, d’une prédisposition des organes hématopoïétiques à proliférer dans un sens assez déterminé sous l'influence d’agents exogènes divers.

Comme l'étude des leucémies benzoliques et indoliques, l'étude des leucémies spontanées et transmissibles de la souris met en évidence la parenté étroite des leucémies et des tumeurs. Dans l'élevage de Maud SLye les leucémies apparaissent exclusivement dans les lignées héréditairement prédisposées au cancer ; dans les lignées indemnes de cancer, on ne découvre jamais d'individus leucémiques ; dans une même lignée voisinent des souris leucémiques et des souris atteintes de Iymphosarcomatose, de leucosarcomatose, ou de lymphadénome aleucémique, voire écrivent les auteurs de « maladie de Hodgkin ». Chez un même animal, les deux processus peuvent s’intriquer et l’on voit parfois une poussée leucémique couper l’évolution d’un lymphosarcome, une leucémie se compliquer de tumeurs de type néoplasique.

Les biologistes américains professent des opinions différentes au sujet de la pathogénie de ces leucémies spontanées et transmissibles de la souris. Tous s'accordent à souligner que leur étude confirme l'hypothèse de la nature tumorale des leucémies.

L'étude des érythro-leucoses des poules s’est poursuivie dans deux directions. Depuis les travaux fondamentaux d'ELLER- MANN et BANG et pendant plus de vingt ans, l’analyse des symptômes, le groupement des syndromes anatomo-cliniques furent l’objet presque exclusif des recherches et des discussions ; à ces travaux s’attachent les noms de BURCHARDT, MAGNUSSEN, HirscHrEz»D et JACOBY, SCHMEISSER, BATTAGLIA et LEINATI, | JaARMaAïI, etc. En ces dernières années, une tendance nouvelle s’est dessinée, les rapports avec les processus néoplasiques de la leucose des poules ont été étudiés ; d'importants essais expérimentaux ont tenté de les mettre en lumière (OBERLING et Gué- RIN, FURTH, ENGELBRETH-HoLM et RoOTHE-MEYER).

Ces différentes recherches, les premières par certains des caractères cliniques qu’elles ont précisés, les secondes par le rapprochement qu’elles soulignent entre leucémies et néoplasmes

sont capables d'éclairer la nature des troubles provoqués chez le rat par le goudron.

Maladie spontanée s’observant avec une fréquence variable dans la plupart des pays d'Europe et aux Etats-Unis, transmissible par injection de sang, de suspension d’organes, ou même de filtrats d'organes sur bougie Berkefeld, l’érythro-leucose des poules se présente comme un processus prolifératif intéressant de façon plus ou moins élective une lignée de cellules sanguines et aboutissant à un essaimage massif dans le sang et dans les organes de cellules jeunes incomplètement différenciées. Elle répond proprement à la définition des leucémies.

La prédominance habituelle de l'atteinte de la lignée rouge, la fréquence des atteintes associées, de la lignée rouge et de la lignée blanche sont deux caractères importants communs à l’érythro-leucose des poules et à la maladie myélo-sanguine provoquée chez le rat par le goudron. Chez la poule sans doute, le nombre des globules rouges est plus souvent diminué ; mais les modifications qualitatives des éléments rouges (anisocytose, poïkilocytose, polychromatophilie, apparition en nombre souvent énorme de formes jeunes de divers types) sont les plus communes des altérations cytologiques du sang ; les titres de leucémie érythroblastique, d’érythroblastose transmissible que l’on a proposé de donner à la maladie soulignent l’importance de ces désordres hématiques. Tantôt il s’agit de formes purement érythroblastiques, tantôt de formes érythroblastiques avec réaction myéloïde ; dans ces formes mixtes la réaction blanche est presque toujours plus tardive que les altérations érythrocytaires ; nous rappellerons qu’une précession identique s’observe chez les rats soumis aux injections intra-médullaires de goudron. Les formes purement myéloïdes rappelant la leucémie myéloide humaine sont rares dans les deux cas.

Il serait vain de poursuivre un tel parallèle entre deux maladies aussi différentes par leur étiologie, l'animal chez lequel elles évoluent.

Une maladie qu’on s'accorde très généralement à considérer comme leucémique, l’érythroleucose des poules, intéresse essentiellement les éléments de la série rouge, et touche fréquemment les deux lignées à la fois. Ce fait mérite d’être retenu.

Nous y ferons appel dans l'interprétation de la maladie du rat.

Deux particularités méritent encore d’être rappelées : chez la poule érythroleucosique comme chez le rat soumis aux injections intra-médullaires de goudron, l’état général n’est souvent altéré que tardivement. Seul l’examen systématique du sang permet de suivre le développement initial de la maladie. Dans l’un et l’autre cas des formes curables ont été observées. On a signalé que certaines poules, après avoir présenté des signes morbides nets se rétablissent peu à peu et guérissent complètement. Nous avons chez le rat constaté des formes comparables.

Nos tentatives de reproduction expérimentale des leucémies par les injections intra-médullaires de goudron furent suscitées par l'hypothèse d’une relation très étroite entre processus leucémique et processus cancéreux. Cette hypothèse, il est remarquable de constater que les recherches récentes sur l’érythroleucose des poules lui ont apporté des arguments positifs importants. Ces recherches ont été poursuivies d’une part en France par M. OBERLING avec ses collaborateurs GUÉRIN et Boyc, par M. J. Troisier, aux Etats-Unis, par FurTH, au Danemark par Encezsrera-Hozm et Rorne-MEYEr, par Nyx- FELDT.

Sans doute, l'apparition de lésions tumorales chez des poules injectées avec des souches leucémiques avait-elle été antérieurement, à diverses reprises observée ; mais ces tumeurs de structure fort variable pouvaieat être dues à des causes surajoutées et indépendantes du virus leucémigène. Les constatations de M. ORErziING sont beaucoup plus valables, puisque c’est en modifiant le cytotropisme du virus quil a obtenu des lésions tumorales, indiscutablement en rapport celles-ci, avec l'agent de la leucémie. L'utilisation, dans les essais de transmission, d’un matériel leucémique modifié par un séjour prolongé à la glacière et à la glycérine permet d’observer des changements importants dans le comportement du virus ; son champ d'activité s’étend peu à peu aux cellules endothéliales vasculaires, aux cellules conjonctives cœlomiques, et son pouvoir pathogène vis-à-vis de ces cellules se manifeste par des productions tumorales le plus souvent de nature sarcomateuse. L’intrication des lésions anatomiques, puisqu'on voit chez un même poulet coïncider des in-

filtrations leucémiques et des productions néoplasiques, le polymorphisme pathologique au cours des passages, puisqu'on voit l’inoculation d’une érythroblastose pure déclencher une production tumorale et inversement la greffe de sarcome provoquer toutes les variétés leucémiques, semblent démontrer l'identité du virus leucémique et du virus tumoral.

Cette relation étroite qui unit la leucémie des poules et les processus néoplasiques s’est trouvée, après M. OBERLING, confirmée par d'importants travaux dus à Furra, à Rorne-MEYER et Encezgretu-Hozm, et à M. Jean TROISIER.

Furrx a étudié une souche transmissible de leucémie Iymphoïde qui, au cours des inoculations successives, a donné sur 294 poulets inoculés, 131 leucémies Iymphoïdes, dont 60 avec productions lymphomateuses, 14 leucémies myéloiïdes et 10 cas de leucémies associées avec des formations tumorales du type de l’endothéliome de Murray-BEGG ; comme le souligne M. OBEr- LING, cette constatation est particulièrement importante puisque les lésions leucémiques de cette souche, plus encore que l'érythroblastose, se rapprochent des leucémies des mammifères.

Rorxe-Mever et EncezBretTa-Hozm ont observé à l’autopsie d’un coq, inoculé 3 mois 1/2 auparavant avec du matériel érythroblastique, une leucémie myéloïde et des tumeurs sarcomateuses osseuses et musculaires. En injectant le sang de cet animal en série à d’autres poulets, les auteurs ont vu, dès le troisième passage, les lésions érythroblastiques se compliquer de productions sarcomateuses. De multiples passages leucémiessarcomes et sarcomes-leucémies ont ultérieurement été obtenus. Il paraît bien qu'il s’agit d’un'‘virus unique qui, en raison de l'instabilité de son cytotropisme, est apte à produire tantôt une leucémie, tantôt un sarcome. Cette instabilité du virus, provoquée expérimentalement dans les essais de M. OBERLING, paraît ici avoir été spontanément acquise.

M. Jean Troisier, au cours de ses études sur la sarcomatose des poules, a observé des faits de même ordre ; il a vu l’inoculation d’une leucémie provoquer un ostéo-chondro-sarcome avec leucocytoblastose, l’inoculation d’un sarcome fibro-cellulaire amener la mort en deux mois avec leucose intra-vasculaire,

l’inoculation de sang leucémique déterminer une sarcomatose généralisée.

La réunion de ces constatations concordantes permet de valables conclusions ; un même agent morbide est capable tantôt de produire des leucémies, tantôt des sarcomes, tantôt à la fois des leucémies et des sarcomes. >