CHAPITRE XIII

De l'interprétation des désordres observés.

$ 4. — Comparaison aux leucémies humaines de la maladie expérimentale, provoquée par les injections intra-médullaires de goudron.

La maladie provoquée par les injections intra-médullaires de goudron ne répond pas exactement à un type connu en pathologie humaine. Il n’est pas sans intérêt de la comparer aux hématopathies autonomes de même ordre et de tenter, à l’aide de cette confrontation, de grouper et d'interpréter les désordres observés chez les animaux mis en expérience.

Certaines données objectives doivent auparavant être soulignées. L’affection déclenchée par l'introduction de goudron dans la moelle osseuse constitue une entité morbide nettement caractérisée. Nous faisons ici abstraction des diverses espèces animales trop pauvrement étudiées, pour ne retenir que le rat blanc chez lequel les essais expérimentaux ont été menés sur une échelle assez large ; on peut avancer que chez lui, le groupement des symptômes ne représente pas une association fortuite et hétéroclite. Il semble bien s’agir d’une maladie homogène, assez constante dans son expression et dont les diverses variantes anatomo-cliniques ne modifient que partiellement l'allure générale. Les traits essentiels de cette maladie sont les suivants : augmentation du nombre des globules rouges et des globules blancs, présence dans le sang d'éléments figurés anormaux (jeunes ou malades) de l’une et l’autre lignée, lésions importantes de toute la moelle osseuse, atteinte inconstante et discrète de

la rate, intégrité habituelle des différents viscères, stérilité, altération de l’état général avec évolution fatale.

Cette maladie bien définie est encore une maladie subaigué, chronique. Son développement, non pas immédiat, mais tardif, sa longue durée — nous avons vu que son cours s’étendait sur plusieurs mois — sont les arguments dont on peut faire état pour la séparer complètement des réactions éphémères et transitoires que certains agents morbides sont capables de provoquer. La durée de la maladie apparaît d’ailleurs plus considérable encore si on la rapporte au temps normal de la vie du rat blanc dans les élevages, soit 3 ans en moyenne. Avant que l'animal succombe, il aura dans la majorité des cas été malade pendant le 1/6° de la durée moyenne de la vie dans son espèce. C’est bien là le fait d’une affection chronique. Les différentes expériences de contrôle dont nous avons relaté les résultats soulignent encore la valeur particulière des troubles consécutifs aux injections intra-médullaires de goudron, tant sont discrètes, peu significatives — quand elles existent — les modifications produites par l'introduction dans la moelle des substances les plus diverses.

Nous reviendrons sur la discussion du mécanisme par lequel le goudron, ainsi introduit Hans la moelle, provoque de tels troubles médullaires, hématiques et généraux ; mais dès maintenant il est permis d’établir une relation directe entre les injections intra-médullaires de goudron et la maladie que l’on voit se développer à leur suite. L'hypothèse d’une pure coïncidence ne paraît guère admissible. La leucémie spontanée du rat est tout à fait exceptionnelle ; on-ne connaît pas chez le rat des leucémies génétiquement transmissibles comparables à celles de la souris. [l faudrait supposer que par une infortune singulière, nos expériences aient porté sur la première famille connue de rats présentant un tel trouble. Le fait n’est pas absolument impossible ; il paraît bien peu probable. Sans doute les souches dont notre élevage est issu sont-elles peu nombreuses ; mais les manifestations pathologiques ont été de même ordre dans les deux familles étudiées, et chez les descendants de leur croisement. Les rats gris mis en expérience, ont souffert d’une maladie très comparable. Les désordres observés chez le cobaye, la souris, le singe, pour n'être pas identiques, viennent cependant

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témoigner en faveur du rôle essentiel du goudron. Peut-être un facteur spécial tenant au terrain, une prédisposition morbide, une sorte de sol hématique ont-ils contribué au succès des expériences dans ces élevages de rats et expliquent-ils le nombre très petit des échecs.

Nous avons entrepris nos expériences pour éprouver au niveau de la moelle le pouvoir carcinogénétique, cytopoiïétique du goudron. De fait la moelle osseuse paraît au même titre que la peau, un organe sensible au goudron. Le développement relativement tardif des troubles, l’évolution synchrone dans quelques cas de tumeurs cutanées bénignes et de l’hyperplasie myélo-hématique contribuent encore à assimiler les troubles observés dans la moelle et dans le sang, à ceux dont le goudron est capable de provoquer sur la peau le développement.

Ces prémisses une fois posées, il est possible d'arriver au vif de la discussion, à la comparaison aux leucémies humaines de la maladie provoquée chez le rat par les injections intra-médullaires de goudron.

La maladie des rats reproduit la plupart des traits dominants des leucémies humaines : augmentation du nombre des éléments figurés du sang, présence dans le sang circulant de cellules anormales, lésions médullaires spéciales.

L'augmentation du nombre des globules du sang, l’hyperplasie des cellules nobles du tissu sanguin, est un des caractères importants des maladies leucémiques, celui qu’on a retenu depuis Vircnow pour les nommer. On retrouve cette hyperplasie sanguine avec une très remarquable fréquence chez les rats soumis aux injections intra-médullaires de goudron. La seule numération des globules ne permet pas de séparer les hyperplasies leucémiques des leucocytoses et des érythrocytoses réactionnelles infectieuses. On s'accorde cependant à reconnaître que les augmentations monstrueuses, et durables du nombre des globules ne peuvent guère être le fait que des processus leucémiques. Or ce sont des augmentations de cet ordre qu’il est assez souvent donné d’observer chez le rat. Le nombre des globules blancs chez plusieurs animaux dépasse 100.000 et se maintient de façon durable au delà de ce chiffre. Fréquemment il varie entre 80 et

100.000 ; le nombre des globules rouges dépasse fréquemment 14.000.000 par millimètre cube. Dans certains cas, peu nombreux à la vérité, le nombre des éléments figurés est peu ou n’est pas augmenté alors que les formes anormales sont en quantité considérable dans le sang circulant, et que les lésions médullaires sont typiques. Ces formes rappellent les variétés aleucémiques des leucoses humaines. On sait bien aujourd’hui que pour être un caractère important, l'augmentation du nombre des globules n’est pas un caractère constant des maladies dites leucémiques, et cette inconstance justifie la substitution au terme de leucémie trop compréhensif, de celui de leucose que préfèrent de nombreux auteurs de langue allemande et de langue anglaise, et en France notre maître M. Paul CHEVALLIER.

Plus encore que les modifications quantitatives, la présence dans le sang d'éléments anormaux de type blastique caractérise les leucoses. Or l’érythroblastémie, la leucoblastémie comptent parmi les signes les plus importants de la maladie provoquée chez le rat par les injections intra-médullaires de goudron. On les trouve dans un très grand nombre de cas. La proportion des éléments anormaux dans le sang circulant est souvent considérable. Elle est assez fixe, assez constante, ne tend que rarement à régresser, et assez souvent augmente au contraire au cours de l’évolution. Ce sont là des traits qui la rapprochent encore de la leucoblastémie des leucoses humaines.

Les éléments anormaux, observés dans le sang des animaux chez qui par divers procédés on a tenté de reproduire des leucémies, sont souvent à peine différents des globules normaux. Plus souvent qu’une leucoblastémie, on provoque une myélocythémie, voire une métamyélocythémie ; le professeur N&GELI a récemment souligné ce fait et montré qu’on ne saurait sans les plus expresses réserves considérer comme leucémiques, ces réactions métamyélocytiques. Les images sanguines constatées chez les rats soumis.aux injections intra-médullaires de goudron ne paraissent pas justifiables de ces critiques. Bien au contraire il est assez frappant de voir dominer parmi les éléments anormaux, ceux qui s’écartent le plus des cellules normales ; les myélocytes, les métamyélocytes ne sont souvent rencontrés qu’en faibles proportions alors que cellules souches, cellules leucoblas-

tiques, hémocytoblastiques, etc... sont abondantes. Dans cerbains cas l’image sanguine faite d’éléments blastiques et de cellules normales typiques à l'exclusion de types intermédiaires est très particulière et présente l’aspect d’un hiatus leukemicus sur lequel a insisté NÆGELI.

La nature même de ces cellules blastiques, ainsi observées dans le sang, ne saurait dans tous les cas être clairement définie.

Nous avons insisté plus haut sur les difficultés de cette interprétation morphologique ; il est souvent malaisé de classer ces cellules dans telle ou telle série de la lignée blanche, ou même de discerner si elles appartiennent à la lignée blanche ou à la lignée rouge. Cette difficulté souligne bien le caractère embryonnaire, la jeunesse extrême de ces éléments. Une réserve toutefois trouve ici sa place : si la majorité des auteurs considèrent, selon la conception classique, les cellules anormales des leucémies comme des cellules jeunes embryonnaires, quelques hématologistes inclinent à voir dans ces cellules anormales, des cellules altérées, malades et se refusent à y voir les équivalents des formes embryonnaires ; or dans le sang des rats soumis aux injections de goudron, on trouve des éléments qui, les uns justifient la première, les autres la seconde de ces conceptions. La ressemblance frappante des érythroblastes, des leucoblastes observés dans le sang des rats malades, avec les cellules de même ordre observées dans la moelle active des rats sains, oblige à assimiler les deux catégories d’éléments. Mais à côté de ces cellules — de type assez pur — nombreux sont dans le sang des rats malades les éléments altérés, informes, très modifiés, paraissant avoir souffert, ne rappelant souvent en rien les éléments de la moelle osseuse normale et paraissant véritablement être des cellules malades.

Dans quelques cas, le nombre des globules sanguins est démesurément augmenté, mais le sang circulant ne contient pas d'éléments anormaux ; on note seulement une modification de la formule, une augmentation des polynucléaires. De tels faits ne sont pas pour surprendre ; la leucémie du chien jadis étudiée par MM. P. Emice-Weiz et CLERC présente parfois des caractères comparables. Plus récemment les études de M. P. Emire- W&iz sur la leucémie à polynucléaires ont fait connaître chez

l’homme des faits analogues. En pareil cas l'examen des organes profonds montre des lésions leucémiques typiques. Il en était ainsi chez certains de nos rats. Cette anomalie n’exclut nullement l’idée d’un processus leucémique.

Un argument très fort en faveur de la nature leucémique de la maladie du rat est apporté par les caractères des lésions médullaires, par leur diffusion surtout.

La moelle du rat est fréquemment active et relativement riche

en cellules ; nous avons signalé que cette hyperplasie physiolo-

gique n’était pas sans gêner l'interprétation des images pathologiques. Mais en dépit de cette richesse cellulaire, la moelle du rat sain ne rappelle guère la moelle des leucémies humaines. Au contraire chez le rat soumis aux injections intra-médullaires de goudron, la prolifération abondante, désordonnée des éléments cellulaires, leur enchevêtrement sur des coupes rigoureusement pratiquées rappellent les troubles observés en pathologie humaine. L’aspect des formes cellulaires qui sont fréquemment altérées dans leur protoplasme et dans leur noyau, est un élément commun de plus ; et comme on l’a vu, tantôt l’engorgement des mailles conjonctivo-vasculaires, la surcharge de la moelle en cellules souches évoquent très précisément les lésions classiques de la leucémie aiguë humaine, tantôt l'abondance des érythroblastes, la diversité de leurs aspects, la richesse de la moelle en éléments de la série rouge font songer à certains des aspects décrits dans la maladie de Vaquez.

Plus encore que les caractères analytiques de ces altérations, leur diffusion, leur extension à tout le système médullaire méritent d’être soulignées. Le goudron est toujours injecté dans la moelle fémorale ; les prélèvements portent régulièrement sur les moelles fémorales et humérales ; les images histologiques sont exactement les mêmes que l’examen porte sur la moelle fémorale au contact même de laquelle le goudron a été porté, ou sur la moelle humérale qui n’a jamais recu, directement tout au moins, de goudron. Ce fait nous a paru constant ; jamais nous n'avons constaté de lésions fémorales isolées sans qu’ait réagi la moelle humérale ; il va sans dire que nous n’avons pas observé de lésions humérales sans que fût lésée la moelle fémorale mise en contact avec-le goudron. On met parfois en évidence certaines

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