CHAPITRE PREMIER SÉllOTllÉHAPIE EN (lÉNÉUAL

±^ Définition. — Dés son aurore, la baclérioiogio, non con- •tcnte de découvrir les agents pathogènes, a porté ses efforts vers la recherche du traitement des maladies virulentes.

Nous avons traité la question de la vaccination, de l'immuni sation artificielle au chapitre xui {Prcmicrc ^mrlic). Nous avons dit ce qui était acquis, à propos de chaque microbe pathogène {Deuxième partie). Ces méthodes préventives n'ont pas acquis droit de cité dans la médecine humaine, en raison des dangers immédiats ou éloignés qu'elles peuvent faire courir, et aussi du peu de durée de leurs effets. Voyez cependant les méthodes de Uaffkink contre le choléra (p. 689) et la peste (p. \\1\), celle de Ferran contre le choléra (p. 089).

La vaccine jennérienne était découverte avant lavènement de la bactériologie. Le traitement antirabique, qui est une véri-

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table vacrinalion prévonlivc, est presque le seul exemple à citer comme conquête de la bactériologie dans le domaine humain, à l'aide des inoculations vaccinales. Les injections préventives de sérum contre la diphtérie, le tétanos, reposent déjà sur un autre principe qui est précisément celui de la sérothérapie.

Les méthodes bactériologiques curalives, celles qui s'adressent îï la maladie déclarée, peuvent se grouper sous trois dénominations : bactériothèrapie, ioxithérapie, sérothérapie,

La bactériothêrapic utilise l'antagonisme de certains microbes entre eux. On chercbc à guérir la maladie existante par rinoculalion du microbe antagoniste qui produira une seconde maladie, bénigne par elle-même et curatrice de la première. Elle a pris naissance en Italie. Caxtanï pulvérisait des cultures de Bacterium tevmo dans les voies respiratoires des phtisiques cavîtaires. Cliniqucment et expérimentalement, les résultats ont été négatifs. On a cberché à utiliser l'antagonisme du B. anthracùs et du B. pyocyaniquc (CiHARRiN, etc.) . Fochier a tenté la guérison de la septicémie puerpérale au moyen (ï abcès de fixation à staphylocoques. On a cherché à modifier des tumeurs malignes par des inoculations de Streptocoque de Vérysipèle (KocH et Petrl'chskv, etc.). La bactériothêrapic n'a pas encore fait ses preuves.

' La toxithcrapic n'utilise que les toxines microbiennes. Le

, traitement de la tuberculose par la tuberculine de Koch (voy.

'; p, 495) fut la tentative la plus retentissante et la plus malhcu-

V reuse de la toxithérapie.

La sérothérapie a une portée bien plus grande; elle est une des plus importantes conquêtes de la bactériologie. Elle est née (bien qu'en réalité ses effets soient presque exclusivement antitoxiques) de la théorie qui expliquait en grande partie l'immunité par les propriétés bactéricides des humeurs. Si les humeurs de l'animal ayant acquis l'immunité contiennent des substances qui sont antiseptiques pour le microbe originel, l'injection de ces liquides dans un organisme infecté doit apporter un appui sérieux à l'effort curateur de celui-ci. Telle est l'origine de la sérothérapie. On peut la définir : une méthode da traitement qui consiste à injecter à un individu sain {action prérentirc) ou déjà malade

SEROTHERAPIE EX GÉNÉRAL 811

{action curativé) une dose appropriée de sérum provenant d^un animal hypervacciné contre la même infection. Ce scrurn a des propriétés bactéricides, agglutinantes, lysinantes, etc., mais surtout antitoxiques; il empêche la pullulation du microbe mais a pour rôle principal de neutraliser les effets de ses toxines : tel est, en deux mots, le mécanisme de son action. Les sérums thérapeutiques sont, avant tout, les véhicules des antitoxines.

2"^ Histoire de la découverte de la sérothérapie. — La

découverte de la sérothérapie appartient, sans contestation possible, à Behring et Kitasato qui montrent, en 1890, les propriétés préventives et curatives du sérum des animaux immunisés contre le tétanos et la diphtérie. Il n'en est pas moins juste de reconnaître que les travaux antérieurs des partisans de la théorie bactéricide des humeurs (Kcole allemande, Bouchard et ses élèves, etc.), ceux de Richet et Hericourt, de Bouchard, Charrin, etc., sur les propriétés curatives du sang, du sérum, avaient préparé la voie suivie par Behring et Kitasato.

Peu de temps après la découverte expérimentale, Behring et Ehruch essaient, sur des enfants atteints de diphtérie, les effets des injections de sérum antidiphtérique. Ces tentatives n'eurent pas tout le retentissement qu'elles auraient mérité, en raison surtout de l'échec du traitement antitétanique. Nous savons aujourd'hui que le sérum antitétanique peut prévenir mais ne peut guérir le tétanos, contrairement aux premières affirmations de Behring et Kitasato. 11 Tant arriver au Congrès de Budapesth, en 1894, pour trouver, dans le travail retentissant de Roux, une technique précise pour la fabrication du sérum antidiphtérique, une statistique importante de cas de diphtério traités par le sérum, des indications d'une nolteté absolue sur la façon d'employer celui-ci. Dès ce jour, le sérum anlidiplilériquo entra dans la pratique courante.

Le nom d'EHRLicH doit être aussi mis on preiuière ligne, pour le nombre des travaux qu*on doit ii ce savant sur la mosmv d'activité des sérums, sur les théories des antitoxines, etc.

Depuis la communication de R(»rx, on a fabriqué une foule

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fie séruins Ihérapcutiques; la plupart n'ont pas encore fait leurs preuves.

3"* Théories d'Ehrlioh sur Timmunité, la constitution des toxines et des antitoxines. — Il nous parait indispensable d'expliquer, en quelques mots, les théories d'EuRucH, qui ont fait entrer dans le langage courant de la bactériologie des mots absolument nouveaux dont il faut connaître le sens.

Khklich dislingue, avec tous les bactériologistes :

a) L'iujuiunitc naturelle.

a') passive, par injection de sérum d'aninimaux immunisés activement.

i ' a) bactéricide, par injection

1 de microbes ou de toxines

b) L'immunité acquise. \ intra-protoplasmiques

i //) adiré J (toxoprotéines).

r i [il antitodique, par injection

' de toxines extra-protoplasmiques ituxalbumines).

C'est l'immunité acquise qui nous intéresse surtout, à propos des sérums.

a. Immunité antitoxique (antitoxines), — Les foj;m<?s (toxalbumines, substances exlra-proloplasmîques) sont des substances très instables, existant dans les produits de sécrétion d'origine animale ou végétale. Leurs caractères principaux, les distin> guant des poisons chimiquement définis, sont d'agir seulement a[)rès une période fatale d'incubation (.1. Goirmont et Doyon), de contracter, avec le protoplasma de certains groupements cellulaires, des combinaisons chimi(|ues et spécifiques, et surtout de déterminer, dans certaines conditions, la formation d'antito,rincs spécifiques dans l'organismo.

La théorie explicative d'EiiRLiCH, dite des c haines latérales^ est basée sur deux hypothèses.

La première de ces hypothèses, c'est que la cellule vivante (fig. 354) est composée d'un corps, ou masse protoplasmique centrale (G), et de sortes de bras, récepteurs (R) ou chaînes latérales (d'un nom emprunté à la chimie), capables de prendre

SEROTHERAPIE EN GÉNÉHAL

(de happer) aux humeurs normales les substances nutritives, aux humeurs pathologiques les poisons microbiens.

La deuxième hypothèse est que la molécule de toxine (T), donnant tantôt la mort et tantôt l'immunité, est formée de deux groupements atomiques distincts, le groupe haptophore et le groupe toxophore.

Le groupe haptophore {h) plus stable, doué d'affinité pour les récepteurs de cellules déterminées (variables suivant les toxines), forme immédiatement avec eux des combinaisons chimiques, ce qui fixe la molécule de toxine aux cellules. Le groupe toxophore {t), très labile, n'agit pas toujours, et seulement à la faveur du premier (qui sert de mordant) et par conséquent toujours après lui : ce qui expliquerait la nécessité de l'incubation dans l'intoxication microbienne. Le groupe toxophore est la partie active.

Dans le cas d'immunisation à l'aide de toxines ou de toxordcs, le groupe toxophore ne doit pas entrer en jeu. Le groupe haptophore de la molécule toxique injectée, comme une clef trouvant sa serrure, contracte des combinaisons chimiques avec les chaînes latérales de certaines cellules, à l'exclusion de certaines autres : celte affinité spéciale explique bien la spécificité du processus. Les combinaisons formées sont stables au point qu'elles empêchent les récepteurs d'emprunter aux humeurs les substances nutritives dont la cellule a besoin : celle-ci se trouve comme phjsiologiquement amputée, et périrait, si elle ne se mettait à former de nouvelles chaînes latérales (H^ H3 HJ (fig. 3:;4).

Or, d'après une loi de Weigert, toute néoformation est une surproduction, et, en répétant les injections de toxine, on finit par entraîner la cçllule à produire un excès de récepteurs. Ces

Fig. 3o4.

Schéma de la production de l'antitoxine (d'après la théorie d'EHRLICH).

C, cellule. — R, récepteurs. — T, to&inc avec son groupe haptophore (fi) et son groupe toiophore {t). — R/, récepteur libre (antitoxine..

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chaînes latérales en excès se détachent de la cellule-mère et tombent dans les humeurs (récepteurs libres, H/). Là, elles seront capables de lixer les molécules de celte même toxine (T; quelles rencontreront, et d'en préserver ainsi leurs cellules d'origine. Les chaînes latérales sont donc des sortes de paratonnerres, pouvant attirer le danger sur les cellules lorsqu'elles ne sont pas isolées (récepteurs fixes), et les en préserv^er lorsqu'elles sont séparées d'elles (récepteurs libres). (>es récepteurs neufs et devenus libres, ces groupes atomiques, capables de préserver les organes en fixant la toxine, ce sont les antitoxinoi, et leur apparition dans le sérum caractérise l'immunité, l-a toxine est happée par les récepteurs libres avant d'arriver aux récepteurs cellulaires {immunilè active).

En dernière analyse, d'après la théorie d'KHRLicH, les antîto.rines sont des produits normaiu- de V activité cellulaire, et non des dérivés de la toxine, «'omme le voulait Bûchner; ce que tout le monde admet d'ailleurs. Il existe des dérivés de la toxine dans les bouillons de culture eux-mêmes : ce sont des toxuïdes (vov. p. 338), conservant le groupe haplophore, mais dépourvues du groupe loxophorc. Elles peuvent donc se fixer sur les cellules avec leur groupe haptophore, elles exigent pour leur neutralisation autant d'antitoxine que les toxalbumines non modifiées, mais sont peu toxiques. Ce sont des toxines amputées. De plus, à côté des toxines, les microbes produisent des toxoncs, à groupe loxophore simplement affaibli, mais en somme véritables toxines existant à cùté de celles-ci : la toxone diphtérique, par exemple, est incapable de tuer le cobaye en cinq jours, est dépourvue de pouvoir nécix)sant, mais produit des paralysies tardives (JVIadsen), et peut conférer fimmunité (Dreyer).

La théorie des chaînes latérales a le grand mérite d'expliquer la plupart des faits, concernant l'immunité antitoxique. Pour Ehrlich, elle s'a[)plique très bien aux expériences de J. Coir- MONT et Dovox (tétanos de la grenouille), à celles de Wasser- MANN et ÏAKAKi (neutralisation de toxine tétanique in vitro par la substance cérébrale normale, etc.).

b. Immunité bactéricide (immunisincs, agglutinines). — L'immunisation active par injection de microbes, ou de substances

SEROTHERAPIE EN GENERAL

(toxoproteines) contenues dans le proioplasnia microbien, c'està-dire la production dans le sang d'immunisines, d'agglulinines, peut être rapprochée de la production de poisons cellulaires ou cyiotoxines en général (hémolysine, spermo ounéphrotoxine,etc.) BoRDET, en effet, a montré que des cellules inoffensives, telles que les globules, peuvent déterminer les mêmes réactions humorales que l'immunité bactérienne.

Dans les séinims bactéricides, il y a deux substances en jeu (fi g. 355) : i^ On peut admettre qu'il existe à l'état normal, soit à l'intérieur des phagocytes (Metchnikokf), mais pouvant s'en échapper par leur altération (comme dans l'expérience de Pkeiffer), soit . dans le plasma (M. Grûber), une substance capable de dissoudre les éléments figurés accidentels (microbes, .hématies ou autres cellules), mais non spécifique, et thermolabilc, c'est-à-dire ne résistant pas au chauffage à -\- 55*^, disparaissant au bout de quelques jours. On la

nomme alexine (Bûchxer), complément ou addiment (Ehrlich), cytasc (Metchnikoff) . Pour Ehrlich, il faudrait même distinguer une microcytase, bactéricide, dans les polynucléaires, et une macrocytascy globulicide et cytolytique, dans les mononucléaires. L'alexine (A) a, comme la toxine, un groupe zymotoxc (s) et un groupe kaptophore (h) ;

2<* L'immunisation contre les microbes, l'injection de cellules normales, font apparaître, dans le plasma, une substance nouvelle (S) spécifique, thermostablc , c'estrà-dire résistant au chauffage à + 55", incapable de.dissoudre elle-même les bactéries ou les cellules (non bactéricide), mais rendant ces cléments figurés sensibles à l'alexine et, favorisant, comme un mordant.

Fig. 35Ô.

Schéma de la production de l'inimunisinc (d'après la théorie d'EHRLicH).

M, microbe. — A, alé\iiip avpc m>ii groupe zymoloio {:) vl son groupe liaptophorp (h). — S, seiibihilicalncr avec son grou|)r> coniplAnionlophiU'(r) cl fcon groupe haptophorc {\i). — R, réceplcur.

816 SÉROTHÉRAPIE

la fixation de l'alexine sur le corps microbien. Metchxikoff la croit formée par les phagocytes. On l'appelle anticorps, matière préventive ou sensibilisatrice (Bordet), immunisine (Bûchxkr), Immunkôrper ou Zwischenkôrper ou Amboceptor (Ehrligh), fixateur, philocytase (Metchnikoff), préparateur (M. Grùbkr), desmon (London), ambocepteur (Levaditi). Elle correspondrait au groupe haptophorc, ou plutôt elle serait munie de deux groupes haptophore, l'un complémentophile (o) pour lalexine, l'autre cytophilc haptophore {h) pour la cellule ou le microbe : d'où les noms d'ambocepteur et de « ZwischenkOrper » (corps intermédiaire).

Bactéréoljsine et cytotoxine seraient donc les résultantes de deux éléments : l'alexine, groupe toxophore préformé dans le sang, la sensibilisatrice, groupe haptophore artificiellement développé et agissant le premier sur les chaînes latérales du microbe, du globule, etc. Ainsi s'explique aisément ce fait, qu'un sérum cytolytique, ayant perdu son pouvoir par la chaleur, le recouvre par addition de sérum normal.

c. Immunité passive. Immunité naturelle. —Nous n'avons parlé jusqu'ici que d'immunité active et durable.

L'immunité passive est celle que l'on confère par injections de sérum d'immunisé. C'est une immunité passagère, car elle consiste dans l'addition d'antitoxine préformée, c'est-à-dire de récepteurs libres qui ne se reproduisent pas.

Uimmunité naturelle est, de même, facilement explicable, d'après les idées d'EHRLicH, soit par le manque de récepteurs chez certaines espèces, soit par la présence de récepteurs nombreux dans des organes d'importance vitale minime.

£"71 somme, à la lumière de la théorie des chaînes latérales, l'immunité, quelle qu'elle soit, ne nous apparaît plus comme un processus de défense, mais comme un ensemble de processus de nutrition.

4" Exposé des idées directrices à suivre dans la fabrication des sérums thérapeutiques. — La fabrication des sérums thérapeuthiqucs est basée sur un certain nombre de principes, les uns bien établis, les autres encore sujets à discussion. Formulons ces principes sans entrer dans aucun débat théorique.

SEROTHERAPIE EN GÉNÉRAL 817

a. Quel mode d'immunisation adoptera-t-on ? — Nous les avons tous étudiés au chapitre xiii (l'"o partie). On préférera, puisqu'on recherche surtout des sérums antitoxiques, les injections de produits soluhles, obtenus par fil tration ou parchauffage (ces derniers contiennent les toxines intraprotoplasmiques) aux inoculations de microbes vivants, toutes les fois que les produits solubles seront surfisamment actifs (diphtérie, tétanos, etc). Ce mode d'immunisation a des avantages multiples. On connaît d'avance, on peut graduer les effets de l'intoxication, chez l'animal ; on craint moins de perdre un sujet déjà aux trois quarts immunisé ; enfin, le sérum de l'animal, vacciné par des inoculations de microbes vivants, peut toujours contenir quelqu'un de ces derniers et le transporter sur l'homme traité. Dans les cas où l'emploi des cultures complètes est obligatoire (sérum antistreptococcique, les cultures stérilisées de Streptocoque étant très peu inactives) on aura soin d'attendre assez longtemps entre la dernière inoculation et la saignée de l'animal.

Quelle que soit la méthode employée, les microbes devront toujours posséder une virulence maœima. Le degré d'activité du sérum est proportionnel à celui de l'immunisation, qui est ellemême d'autant plus forte que les toxines injectées sont plus actives. Peut-être ce principe demandera-t-il à être revisé ultérieurement ! 11 est fort possible que l'exaltation d'un virus, par rapport & un animal, éloigne le microbe de sa virulence humaine^ et que le sérum obtenu avec le microbe exalté soit très actif contre lui chez l'animal et reste sans effets chez l'homme.

Un des avantages des toxines actives est de pouvoir être introduites en grandes quantités sous un petit volume, ce qui n'est pas négligeable en pratique.

b. Quelle espèce animale immunisera-t-on ? — On laissera de côté les pelits animaux tels que : chien, chèvre, mouton et t1 plus forte raison : lapin, cobaje, etc. Ils ne fourniraient pas assez de sérum. En outre, les sérums de mouton, de chien, sont assez toxiques pour l'homme ; leur injection est douloureuse et donne lieu à des éruptions. Le bœuf, la vache, répondraient assez bien aux indications, si la fréipicnce de la tuberculose chez ces animaux et leur prix de revient élevé ne les faisaient rejeter. On

PRÉCIS DB BACTÉRIOLOGIE, 2« édit. o2

818 SÉROTHÉRAPIE

préférera Vâne et surtout le cheval. On peut trouver des sujets jeunes, robustes, résistants, capables de foiunir une longue carrière, et cependant sans valeur en raison d'une tare quelconque des membres. Les équidés sont en général très dociles, peu sensibles à la douleur, faciles à manier ; la disposition de leurs veines jugulaires rend les saignées commodes à pratiquer ; celles-ci peuveut être copieuses et répétées. Le cheval réagit peu à la plupart des toxines, son immunisation peut être menée rapidement. Son sérum est inofTensif, et facilement résorbé par les tissus. Toutes ces raisons ont dicté à Aronson, Roux, et à tous leurs successeurs, le choix du cheval comme animal producteur de sérum. La seule crainte réside dans l'existence de la morve* maladie mortelle transmissible à l'homme, et souvent difficile à diagnostiquer chez le cheval. On, éprouvera toujours f animal à la malléine (voir p. 541), avant de commencer l'imriiunisation.

c. Comment obtiendra-t-on l'immunisation ? — Les premières injections de toxines ou inoculations de cultures vivantes devront être faites à doses extrêmement faibles, sous peine de perdre l'animal. L*addition de substances antiseptiques ou anti toxiques (trichlorure d'iode, solution de Liigol), Vatténuation par la chaleur ou tout autre moyen, permettront de diminuer encore les effets nocifs des premières injections. On attendra toujours que les manifestations locales ou générales d'une injection aient disparu pour pratiquer la suivante. Les doses seront progressivement croissantes, jusqu'à ce que Tanimal, étant immunisé, puisse recevoir sans réagir une quantité énorme de toxine ou de culture très active. On aboutira ainsi lentement mais sûrement.

On peut immuniser avec des to.vones (voy. p. 338), et l'immunité acquise Test contre les toxines aussi bien que contre les toxones. Dreyer et Madsen ont immunisé des chevaux contre la diphtérie avec les seules toxones (1901).

Babks (1895) avait pensé qu'on peut vacciner rapidement le cheval contre la diphtérie en lui injectant, au début, des mélanges de toxine et de sérum, ce qui permet d'atteindre rapidement de grosses doses de toxine. (Vêtait, en somme, injecter des toxones. S. ARLOiNGct Nicolas (1901), ont repris la question. Ils concluent très nettement qu'il n'y a aucun avantage à uti-

SÉROTHÉRAPIE EN GÉNÉRAL 819

liser ce procédé. Dès qu'on abandonne le sérum, il faut revenir à des doses très petites de toxines, absolument comme si on avait suivi la marche ordinaire. Le sérum permet d'injecter une grosse dose de toxine sans danger, mais, celle-ci étant neutralisée n'incite pas les cellules à produire des antitoxines ; l'immunisation n'avance pas. Rehns (1901) a confirmé ce fait.

L'asepsie la plus rigoureuse devra présider aux injections, pour éviter non seulement la suppuration des régions piquées, mais smlout le tétanos, la gangrène gazeuse, affections si redoutables pour le cheval et toujours à craindre dans une écurie.

Vimmunisation n'est que passagère, 11 ne faudra donc pas abandonner un animal immunisé et se contenter de le saigner. Il faut toujours continuer les injections pour entretenir l'état d'immunité qui disparaîtrait rapidement ; avec lui les propriétés du sérum disparaîtraient aussi. En général, on se contente d'injections rares et abondantes; des injections répétées seraient préférables pour exciter continuellement les cellules à sécréter les substances bactéricides et antitoxiques.

d. Quand faut-il pratiquer la saignée ? — On pourra pratiquer, quand on voudra, une saignée peu abondante, à une petite veine, pour essayer expérimentalement la puissance du sérum de l'animal. Mais la saignée, destinée à foui*nir le sérum définitif, ne devra être faite que longtemps (dix à vingt jours) après la dernière injection, pour laisser aux toxines le temps de s'éliminer complètement.

Le manuel opératoire de la saignée et de la récolte du sérum sera exposé plus loin (p. 829). Une asepsie absolue est naturellement de rigueur. On pourra même additionner les flacons de sérum d'une petite dose de certains antiseptiques inofTensifs.

e. Conservation du sérum. — Il sera conservé dans un endroit frais à l'abri de l'air et de la lumière. Au bout d'un nombre de mois très variable son activité diminue ; les provisions non employées doivent être renouvelées.

f. Mensuration du sérum. — On ne livrera qu'un sérum dont Vactivité, mesurée expérimentalement, a été reconnue suffisante. Celte mensuration doit être faite à chaque saignée, les propriétés du sérum d'un même animal pouvant varier beaucoup d'une sai-

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gnée à l'autre. Nous indiquerons plus loin les différentes méthodes de mensuration employées par Behring, Roux, etc.

5<> Mode d'administration du sérum. — La voie habituelle d'introduction du sérum est la voie sous-cutanée. On injecte avec une seringue de 10 centimètres cubes.

On a cherché à augmenter le pouvoir thérapeutique du sérum en modifiant la porte d'entrée. Houx et Borrel ont injecte le sérum antitétanique, directement dans le cerveau (vov. p. 850). SiCARD et d'autres l'ont introduit sous les méninges rachidiennes.

Arloing, dés 1898, a préconisé la voie veineuse pour le sérum antidiphtérique et anticharbonneux (charbon symptomatique). CALMETTEct Salimbeni out injccté avec succès le sérum antipesteux, par cette voie, pendant l'épidémie d'Oporto.

Descos et Barthélémy (1902) ont étudié Tinfluence de la voie d'introduction sur les effets préventifs et curateurs du sérum antitétanique. Au point de vue préventif, la voie veineuse est dix fois supérieure à la voie sous-cutanée, qui est elle-même supérieure aux voies cérébrale et sous-arachnoïdienne et surtout à la voie péritonéale. Au point de vue curateur, les voies les meilleures sont les voies intraveineuse et intracérébrale ; la voie péritonéale est la plus défectueuse .

11 faut retenir de tous ces faits que l'injection intraveineuse doit être recommandée quand on veut agir vite et énergiquement. La technique est simple. On injecte dans une veine du pli du coude, avec une seringue stérilisée, et on met sur la plaie une perle de collodion. 11 n'y a aucun accident à redouter. Quelques bulles d'air, elles-mêmes, sont sans danger. Nous avons injecté, à des varioleux, des doses considérables, jusqu'à 200 centimètres cubes, de sérum de génisse vaccinée dans l'une des veines du pli du coude sans jamais avoir le moindre incident.