CRE

… Ily a plus: la quantité de sérum antitoxique juste …. nécessaire pour neutraliser une quantité donnée de …—. loxine est invariable, quelle que soit la dilution de la … liqueur toxique (au moins quand certaines conditions sont observées).

Ce sont bien là des propriétés de combinaisons analogues aux combinaisons chimiques, soumises, comme - on sait, à la loi des proportions définies. Nous ne prétendons pas d'ailleurs qu'il s'agisse ici nécessairement de . combinaisons chimiques ; il se pourrait qu’une union non … chimique fût en jeu, une sorte de teinture, p. ex.; mais “ au moins pouvons-nous dire que rien, dans les faits ob- … servés, n’est en opposition avec l'hypothèse d’une union chimique.

Les faits sont, il est vrai, moins nets pour d’autres toxines et d’autres — sérums antitoxiques ; mais cela tient aux conditions nécessairement …. défavorables de tels essais (réceptivité parfois assez différente des — animaux d’une même espèce animale vis-à-vis d’une même toxine).

L'action des sérums antiloxiques est générale, c'est-àdire s'exerce sur toutes les manifestations toxiques de la toxine. La démonstration se fait très nettement pour les

Li]

dérans von ë . venins, parce que étu venins a été poussée fort loin et qu’on connaît pour plusieurs d’entre eux des manifestations distinctes de toxicité. : Elle peut se faire aussi pour quelques sérums antitoxiques et LS toxines correspondantes.

Si on injecte dans les veines d’un lapin 3 mgr. de venin de cobra,

on constate, 30 sec. après l’injection, un fléchissement de la pression ; à| ,

artérielle, faible et peu durable, mais indiscutable ; — 2 à 3 min. après l’injection, une accélération respiratoire modérée et transitoire, mais non douteuse ; — 6 à 7 min. après l’injection, de la dyspnée, puis de l’asphyxie, et finalement 15 à 16 min. après l'injection, l’arrêt respiratoire par paralysie périphérique type curare. Si, au moment de l’arrêt respiratoire, on pratique la respiration artificielle, le cœur con-

tinue à battre, mais un peu plus tard la pression artérielle fléchit

pour tomber à zéro 60 à 80 min. après l’injection. Le sang retiré des vaisseaux à un moment quelconque après l'injection ne coagule qu'avec un très grand retard (1 h. à 1 h. 1/2, au lieu de 10 à 15 min.).

Si on injecte dans les veines d’un lapin un mélange formé de 3 mgr. de venin de cobra et de 5 c. c. de sérum anticobraïque, aucun

des phénomènes ci-dessus notés ne se produit, même atténué : la neu-

tralisation a été générale.

Le venin de scorpion égyptien, Buthus quinque-striatus injecté

dans les veines du lapin détermine une ascension de la pression artérielle brusque, considérable (la pression passe de 10 à 15 om. de

mercure), précoce (5 à 10 sec.) après l'injection, durant quelques min. ; des convulsions généralisées violentes ; un resserrement pupillaire intense, une salivation extrêmement abondante, rappelant celle de l'intoxication pilocarpinique. Aucun de ces accidents ne se produit chez le lapin à la suite de l'injection intraveineuse du même venin mélangé à une quantité convenable de-sérum antiscorpionique.

De même enfin le sérum antidiphtérique supprime les accidents généraux dus à l’injection de la toxine, et les phénomènes paralytiques tardifs si typiques qu’elle provoque si particulièrement bien

chez le lapin ; — le sérum antitétanique supprime les accidents convulsifs type strychnine, que détermine la toxine inoculée, et l’hématolyse |

qu’elle engendre quand on la fait agir in vitro sur des hématies.

Mais si l’action du sérum antiloxique est générale, c'est-à-dire se manifeste pour tous les accidents provoqués

par la toxine correspondante, elle est spécifique c'est-à- |

non pas pour une autre toxine.

On démontre aisément cette proposition en expérimentant avec la toxine diphtérique, la toxine tétanique, le venin de cobra et les trois sérums antitoxiques correspondant à ces trois toxines. Seul le sérum homonyme neutralise la toxine correspondante ; les autres sérums ne suppriment pas et n'atténuent pas ses activités toxiques : ils n'agissent pas plus que n’agirait sur ces toxines du sérum de cheval normal.

Pourtant, avant de conclure, remarquons que ces trois toxines sont très dissemblables et ne produisent pas dans l'organisme des accidents de même ordre, et demandonsnous si la loi de spécificité à laquelle nous arrivions, ne s'évanouirait pas si l’on considérait des toxines d'origine microbienne, zoologique ou botanique distincte, mais produisant les mêmes effets.

Justement certains expérimentateurs ont soutenu que tous les venins renferment en proportions variables deux toxines au moins, une neuroloxine (poison nerveux) et une hémorragine (poison vasculaire et sanguin), la neurotoxine prédominant dans le venin des Cobras, l’hémorragine dans le venin des Crotales et des Lachesis : et ont prétendu que le sérum fourni par des chevaux immunisés contre le venin de Cobra neutralise la neurotoxine quelle qu’en soit l’origine zoologique, et que le sérum fourni par des chevaux immunisés contre le venin de Crotale neutralise l’'hémorragine contenue dans un venin quelconque. Cette conception est radicalement fausse ; nous allons préciser.

Les deux venins de Bothrops et de Cascavel sont à près rigoureusement équivalents. Injectés dans les veines du lapin à la dose de 1 mgr. ils provoquent ; l’un et l’autre, la mort foudroyante par coagulation intravasculaire. Injectés à la dose de 1/4 mgr. ils provoquent, un et l’autre, une chute de pression et une diminution de coagulabilité du sang. Mélangés in vitro à une liqueur fibrinogénée, ils en provoquent, l’un et l’autre, la coagulation fibrineuse. Il existe deux . sérums correspondant respectivement à ces deux venins, un sérum - antibothropique et un sérum anticrotalique, fournis par des chevaux respectivement immunisés contre le venin de Bothrops et contre le

dire ne se D Urode que pour à tine correspondante +

venin A Cuavel, Ge. si huge de ces As abs à la dose erc

neutralise exactement toutes les propriétés toxiques de 1 mgr. du

venin correspondant ; il ne neutralise pas et n’atténue pas les proprié- > |

tés toxiques de l’autre venin.

D'ailleurs, ni l’un ni l’autre de ces venins ne neutralise où même n’atténue aucune propriété toxique des venins de Cobra, de Daboïa, de Vipère, etc.

Nous pouvons donc promulguer la loi de la spécificité

des sérums antitoxiques : un sérum anliloxique ne neu-

tralise que la toxine (ou le venin) ayant servi à la préparation de l'animal fournisseur du sérum antiloxique. Mais ajoutons, sans tarder, que cette loi présente quel-

ques exceplions, au moins partielles, dans le cas où les

produits toxiques sont fournis par des animaux très voisins zoologiquement. Et nous en donnerons un exemple.

Le sérum anticobraïque à la dose de 1 c. c. neutralise o mgr. 7de venin de Cobra. Il agit aussi sur les venins des espèces voisines, Hamadryas, Krait, Naja Haje, etc., mais plus faiblement : 1 c. c. de sérum anticobraïque on effet ne neutralise que o mgr. 035 de venin

. d’'Hamadryas, soit une quantité 20 fois moindre (les deux venins sont

toxicologiquement égaux qualitativement et quantitativement à poids égaux).

La spécificité n’est donc pas absolue quand les venins considérés proviennent d'espèces zoologiquement voisines ; mais pourtant, même dans ce cas, le venin ayant servi à | la préparation du fournisseur de sérum est beaucoup plus”

sensible à l’action du sérum correspondant que les autres venins équivalents. En vérité, même alors, on peut parler

de spécificité en notant qu'elle est ici relative el non absolue, comme elle le serait pour des espèces plus éloignées dans la série zoologique.

La neutralisation de la loxine par l’antitoæine est-elle un phénomène instantané comme la neutralisation d’un

acide par une base, ou un phénomène lent et progressif comme l’éthérification d'un alcool par un acide ?

Dans le cas particulier des venins et des sérums antivenimeux, la question peut recevoir une réponse catégorique : la neutralisalion esl instantanée. On peut le démontrer in vitro et in vivo.

Jo

MS ANTITOXIQUES

Sià5 oc. c. de plasma citraté de cheval on ajoute 1/2 mgr. de ve- nin de Cascavel, la coagulation fibrineuse massive se fait en 20 sec.

Si à5 c. c. du même plasma citraté on ajoute d’abord 1/2 c. c. de sérum anticrotalique, puis 1/2 mgr. de venin de Cascavel, la coagulation ne se fait pas. La neutralisation du venin, agent coagulant, par Vantivenin était accomplie à 20 sec.

Si on injecte dans les veines d’un lapin du venin de Bothrops, on

peut constater une chute de pression très brusque et très précoce (15

à 20 sec. après l'injection), considérable (la pression tombe d’un coup de 10 à 3 cm. de mercure) si la dose de venin injectée est de 2 mgr., plus réduite, mais aisément reconnaissable quand la dose injectée est réduite à 1/10 mgr. Si on mélange in vitro 2 mgr. de venin de Bothrops en solution dans 2 c. c. d’eau salée et 2 c. c. de sérum antibothropique, et si, sans attendre, on injecte le mélange dans les veines du lapin (pour mélanger et injecter, il ne faut pas plus de 5 sec.), il ne se produit absolument aucune modification de la pression. Donc

l’agent dépresseur du venin a été totalement (plus des 19/20 tout au

moins) neutralisé par le sérum antibothropique en 20 à 25 sec.

Si on injecte dans les veines du lapin du venin de scorpion d'Égypte, 5 sec. environ après l'injection il se produit une brusque ascension de la pression artérielle. Or si on mélange le venin de scorpion et le sérum antiscorpionique en proportions convenables, on peut l’injecter dans les veines du lapin sans provoquer aucune modi-

fication de pression, même si, opérant très vite, on n’a pas employé

plus de 5 sec. pour mélanger et injecter. La neutralisation s’est donc faite ici en moins de 10 sec.

La démonstration peut revêtir une autre forme. Injectons dans les veines d’un lapin soit du sérum antibothropique, soit du sérum antiscorpionique, puis le venin correspondant : on ne relève pas de dépression avec le premier, pas d’hypertension avec le second. La neutralisation était donc accomplie dans le premier cas, en moins de 15 à 20 sec., dans le second, en moins de 5 sec.

En est-il de même pour toutes les toxines et pour toutes

les antitoxines ? Il serait à coup sûr imprudent de l’affir-

mer sans vérification expérimentale. Or celle-ci ne saurait

se faire : les toxines diphtérique et tétanique, p. ex., n’agissent qu'après une période d’incubation, dont la durée se chiffre par plusieurs heures au moins, parfois par 24 h. et plus. Comment savoir à quel moment, durant cette longue incubation, la neutralisation était accomplie ? Nous ne sommes donc pas en mesure de formuler une opinion dans ces cas là.

opposé à cette conclusion; mais on ne l’a pas démontré.

Sans doute, on a publié autrefois des conclusions opposés, basées sur des expériences dans lesquelles on faisait agir du sérum anticobraïque sur du venin de serpent-tigre australien (imaginant que l’antitoxine de ce sérum neutralise ce venin comme elle neutralise le venin de cobra, ce qui est absolument faux) : l'injection de ce mélange chez le lapin (toutes proportions restant les mêmes entre les constituants) entraïnait des accidents d’autant plus graves que l’injection était faite plus tôt après le mélange (p. ex. 5 m.), d'autant plus bénins qu’elle était faite plus tard (p. ex. 1 h.).

Nous ne songeons pas à contester l’observation elle-même, maïs nous contestons l’interprétation qu’on en a donnée. Le sérum anticobraïque en effet n’exerce pas d’action neutralisante spécifique sur le venin de serpent-tigre: il l’atténue il est vrai légèrement, mais du sérum de cheval normal l’atténue aussi et tout autant. Il se peut

fort bien que cette atténuation du venin de serpent-tigre par le sérum.

de cheval se fasse lentement et progressivement ; mais cette atténua-

tion n’est pas un fait de neutralisation de toxine par l’antitoxine et par conséquent ne saurait nous renseigner sur les lois qui président aux rapports des toxines et des antitoxines. Nos conclusions sur l’instantanéité de la réaction demeurent.

Cette conclusion nous permet d'éliminer une conception qui s'était fait jour, à savoir que les antitoxines détruisent les toxines, comme les diastases détruisent, en les transformant chimiquement, les substances sur lesquelles elles agissent. La neutralisalion des venins par les antivenins n’est pas l’équivalent d’une réaction diastasique. Cette neutralisation est instantanée même quand les liqueurs sont très diluées ; les transformations diastasiques ne sont pas instantanées et s’accomplissent d'autant plus lentement que les liqueurs sont plus diluées. En outre la quantité de substance chimiquement transformée par la diastase ne dépend pas de la quantité de diastase présente ; ce qui varie avec la quantité de diastase, c'est la durée de la transformation. Nous avons reconnu, tout au contraire, qu'il existe un rapport constant entre le volume du sérum neutralisant et le volume de la toxine neutrali-

Bref, la neutralisation des venins par les antivenins est instantanée ; la neutralisation des toxines par les antitoxines l’est peut être aussi, car aucun fait connu n'est

E S SÉRUMS ANTITOXIQ ES

; sée. “Enfin, dans Tot diastasique, Ja substance M iniqte É. est transformée, et si l'on séparait la diastase de la sub-

stance transformée, on ne constaterait pas le retour de

celle-ci à sa forme chimique primitive. On peut, au con- traire, observer, au moins en quelque mesure et au moins

dans certaines conditions, ce retour à l’état de toxine, de l'élément toxique neutralisé par l’antitoxine.

La question s’est en effet posée et sous la forme suivante. Du mélange neutre de loxine et d’antiloxine correspondante peut-on extraire la loxine ou la régénérer ? Ou encore: peut-on faire réapparaître la toxicité d'une liqueur rendue inoffensive par addition d’antitoxine ? Voici

quelques faits. 4

Si l’on ajoute 10 gouttes de venin de Bothrops à 1 2/00 à 10 c.c. de plasma citraté de cheval, on en provoque la coagulation fibrineuse. Dans une série de tubes contenant 10 c. c. de plasma citraté ajoutons

respectivement 1, 2... 10 gouttes de sérum antibothropique, puis, dans tous, 10 gouttes de la solution de venin: les moins riches en

sérum antibothropique coagulent, les plus riches en sérum ne coagu-

=: lent pas. Supposons que le moins riche en sérum des mélanges quine Le

coagulent pas soit celui qui en renferme 7 gouttes : nous dirons que 7 gouttes de sérum antibothropique neutralisent 10 gouttes de la solu-

tion de venin, que 6 gouttes de sérum ne neutralisent pas complète-

ment.

Ceci posé, réalisons de tels mélanges contenant 10 c. c. de plasma citraté, 7 gouttes de sérum antibothropique et 10 gouttes de venin de Bothrops à 1 °/c0. Ajoutons aux uns 38 c. c. d’eau distillée, et aux autres 10 ©. c. d’eau salée. Les premiers coagulent ; les seconds ne coagulent pas. C’est donc que, sous l'influence de la dilution par l’eau distillée, un peu de venin a été régénéré, qui était antérieurement totalement neutralisé par l’antivenin.

Des expériences, dans le détail desquelles il est inutile d’entrer, établissent d’ailleurs que, dans ces conditions, cette régénération du venin est toujours très faible; mais elle n’est pas douteuse,

Nous en concluons d’une part que la neutralisation du venin par l’antivenin ne détruisant pas le premier ne saurait être assimilée à une transformation diastasique, et d'autre part que cette neutralisation ne détruit pas le venin, mais en supprime l’activité, mieux vaudrait dire certaines

activités. Car les mélanges neutres de toxine et d'anti

Nous avons noté ci-dessus qu’on procède parfois à l’immunisation des chevaux fournisseurs de sérum antitoxiques en leur injectant des mélanges neutres de toxine et de sérum correspondant : il serait au moins surprenant que ce résultat pût être obtenu, si la toxine avait été radicalement détruite lors de sa neutralisation.

D'autre part, quand, pour obtenir des sérums antivenimeux, on injecte du venin à des chevaux, un moment arrive, en cours de préparation, où le sang de l’animal renferme assez d’antitoxine pour neutraliser le venin injecté; comme cette neutralisation se fait aussitôt que le venin arrive dans le sang, on peut admettre qu’à partir de ce moment l’organisme ne subit l’action que du venin neutralisé. Et pourtant l’immunité est renforcée, et, quand elle a atteint son maximum, elle est au moins entretenue : il serait au moins surprenant qu’un tel résultat pût être obtenu si le venin avait été radicalement détruit dès qu’il arrive au contact du sang.

Concluons donc que l’antitoxine supprime les activités toxiques de la toxine correspondante, mais ne supprime pas la loxine.

. Les sérums antitoxiques sont encore préventifs ; c'est-àdire qu'introduits dans l'organisme d’un animal sensible à l'action de la toxine correspondante, ils lui permettent (au moins pendant les jours qui suivent l'injection) de supporter, sans présenter d'accidents, l'inoculation d'une quantité de toxine capable de provoquer des troubles pathologiques et même la mort chez les animaux neufs.

On appelle l'immunité ainsi conférée ëmmunité passive, l'opposant, par cette dénomination, à l'iëmmunité active, qui se développe à la suite d'injections de toxines. Dans celle-ci, l'organisme fabrique lui-même l’antitoxine que renferment son sang et ses humeurs ; dans celle-là, l'organisme ne fabrique pas d’antitoxine : il est protégé par celle qu'on lui fournit, et aussi longtemps qu'elle demeure en lui.

Il y a des degrés dans l’immunilé passive, comme il y en à dans l'immunité active. D'une facon très générale, on

toxine ou de venin et d’antivenin ont conservé la propriété, que possédaient les toxines ou les venins, d'immuniser les animaux auxquels on les injecte. En voici deux exemples.

LES SERUMS ANTITOXIQUES |

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