CHAPITRE II

§ 1. — DÉFINITION DE LA JH ÉRAPEUTIQ UE

La thérapeutique comprend l'étude de tous les movens dont le médecin dispose pour arriver à guérir les maladies ou tout au moins à soulager les malades.

II faut reconnaître sans tarder que cette définition excessivement conipréhensive, dépasse de beaucoup ce que dans la pratique on désigne sous ce noni. La plupart des moyens hygiéniques, dont riniportance est si grande dans le traitement des maladies ; la chirurgie tout entière, dont la hardiesse croissante permet aujourd'hui de mettre à découvert et d'extirper des lésions considérées naguère comme inaccessibles, tout cela est en dehors de la thérapeiiti(pie, au sens vulgaire du mot; et tout cela restera enconsé<iuence en dehors de notre sujet. Ainsi restreinte, la thérapeutique, hum vaste encore, comprend l'étude des agents mécaniques, pliysicpies, et chimiciues, employés dans le traitement des maladies. Les derniers sont les phis importants, ou du moins ceux dont l'usage est le plus couimun dans notre pays : ils constituent les médicauients.

1^ L'aliment, le médicament, le poison. — La définition de ces termes a été l'objet de hmgues polémiques, (lomiuent distinguer le médicament du poison avec lequel il offre parfois de malheureuses analogies? Comment d'autre part différencier certains aliuients des médicîiuients avec lesquels ils offrent une véritable ressem]>lanc(» ?

Rauiteai', Clai'dk Hkhnaki), Tkoisseau, et bien d'autres que l'on pourrait citer en remontant dans les annales de la Médecine,

se sont évertués à chercher d'impeccables définitions. >hiis il semble qii*on ne puisse sur ce point rien dire de plus simple et de plus juste que les quelques lignes suivantes empruntées à l'ouvrage de M. Guinard. \

« V aliment proprement dit est la substance ((ui après élaboration et assimilation peut faire partie intégrante du protoplasma.

« Le médicament vrai, celui que la thérapeutique utilise comme modificateur et agent de guérison, est toute substance qui, par ses affinités chimiques, tend à produire dans le protoplasma des changements d'importance variable, mais toujours passagers et non destructifs.

« Le poison proprement dit est l'agent, qui, par action chimique ou imprégnation excessive du protoplasnia, modifie profondément les éléments cellulaires et fait entrer leurs constituantes dans des combinaisons nouvelles irréductibles.

« Mais si ces distinctions sont vraies, elles ne signifient pas qu'un aliment ne peut pas servir de médicament, qu'un médicament ne peut pas devenir un poison, et qu'enfin un i)oîson ne pourra jamais être employé comme médicament.

« Tout dépend des conditions et des doses. »

2^ Origine des médicaments, topiques, absorption des médicaments. — Les médicaments sont fournis par les trois règnes : animal, végétal et minéral et se présentent sous les aspects les plus variés. Les uns sont utilisés à leur état naturel : les autres subissent au préalable diverses transformations et n'arrivent au malade (ju'aprés avoir été longuement manipulés par le chimiste, le pharmacien ou rinduslriel. Ils peuvent agir quelquefois par leur simple contact avec les surfaces cutanées ou muqueuses, ou du moins spécialement par <*e contact : ce sont là des médicaments topiques, ceux qui limitent leurs effets au point même de leur application. Mais le plus souvent, ils n'agissent qu'après avoir pénétré dans l'hitimité même de l'organisme, s'être mêlés au sang et avoir contracté avec les protoplasmas cellulaires des combinaisons plus ou

* Théi^apeutiqiie et pharmacodynamie;' p. 134.

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moins intimes et importantes* L'absorption préalable est alors la condition sine quâ non fie leur action.

S 2. — Voies d'introduction des médicaments

Les substances médicamenteuses peuvent être introduites dans l'organisme par un assez grand nombre de voies, dont la plus commune est assurément le tube digestif, qui leur donne accès soit par l'estomac, soit par le rectum. Toutes les muqueuses peuvent aussi soit accidentellement, soit par suite de diverses combinaisons tbérapeutiqucs, leur senûr de porte d'entrée. La peau est égalejuent im lieu d'application des plus importants pour un grand nombre de remèdes. Ceux-ci peuvent cnlin être portés au contact de i>laies plus ou moins profondes, injectés dans des cavités séreuses ou articulaires, être directement introduits dans le système <-ircnlatoire. On doit donc étudier comme voies d'administration des subslances médicamenteuses : 1'^ La voie gastro-inleslinale ; 2'* La voie rectale:

I}" La voie tracliéo-lu'onchique; 4'^ Les v(»i(îs génitales; 5*^ Les voies urina ires; ^^ La voie conjonctivale;

1^ \a\. v(H*e cutanée (épidémie corné et corps nmqueux); S" lia voie liypodermi<iue; 9*^ Les plaies (»t ulcérations ; I0> Les cavités séreuses et synoviales; 1 1<^ Les injections intravasculaires; {'!" La voie cérébrale.

i*our j>énétrer jiar lime ou l'autre de ces voies, les médi<'amenls doivent être (ui général dissous; c'était même là pour les anciens médecins un des points qui les ])réoccupaient le ]>lus dans la ccuuposition de leurs fornndes. On s'en incpiiète moins auj(»urd'bui jxnn* les raisons suivantes : t^ certains corps insolubles av(M* nos réactifs se dissolv(nit très bien dans les licpiides de l'organisme; «^ des particules solides, pr(>jetées dans l'bypoderme ou pénétrant à travers les interstices cellulaires des

muqueuses, peuvent être incorporées aux globules l>lancs par le mécanisme de la phagocytose, transportés très loin dans l'organisme (Gassaet), et subir ens\iite des altérations chimiques qui leur permettent d'agir comme des substances solubles. Enûn il est des cas où l'on rechei'che d'une façon expresse les corps insolubles pour éviter leur absorption (antisepsie intestinale). Mais ce sont des circonstances toutes partictdières, et le vieil adage : corpora non agiint, niai soluta, doit encore inspirer la plupart <le nos formules;

±0 Voie gastro-întestinale. — Comme les aliments, les médicaments ne font que traverser la bouche et ra*so]»hagc avec trop de rapidité pour po>ivoJr y être absorbés : r'cst seidemont dans l'estomac ou même dans l'intestin grêle que leur absorption est importante. Organe de digestion plutôt que «l'absorption, la muqueuse gastricpie ne se laisse pas traverser par toutes les substances : l'acide carbonique, l'alcool, le sucre en dissolution la pénètrent facilement, beaucoup d'autres corps et l'eau ellemême trouvent en elle une barrière assez difficile à franchir. Au conti*aire la muqueuse de l'intestin grêle est perméable i\ tout les corps dissous ou énudsionnés.

L'introduction par la voie gastro-intestinale est évideuimcut la plus commode, la plus naturelle, la plus «uuployéc: elle n'est pourtant pas bonne pour tous les remèdes, et présente des inconvénients ou des avantages en rapport avec la plénitude ou la vacuité de l'estomac. Au contact du suc gastricpie, certaines substances peuvent être altérétîs ou décomposées, par exemple les glucosides et les alcalins (voy. médication alcaline). Elles devront être données plus généralement lorscjue l'estomac est vide, de façon h éviter cette action cbimicpie et à les laisser arriver intactes jusqu'au moment de l'absorption intestinal»;. Ibins d'autres cas, le mélange <lu remède avec la uiasse alinu^itaire évitera pour l'estomac des contacts trop directs avec des substances irritantes, sulfate de quinine, salicylate, brouiure, etc., que l'on aura tout avantage à faire prendre au moment du repas. Dans un autre ordre d'idées, les substances ca])abl(»s de troubler la digestion : kermès, ipéca, etc., devront être

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administrées à jeun; celles au contraire qui sont destinées à faciliter la digestion (pepsine, eupeptiques , amers) seront données en même temps que les aliments. Il n'y a donc pas de loi absolue qui prescrive de prendre les remèdes à jeun ou pendant la digestion : l'heure la plus opportune se règle d'après leur action même et d'après les effets chimiques que l'on peut attendre de leur combinaison avec le suc gastrique.

Préparations pharmaceutiques destinées aux voies digestives. — La pharmacie a inventé de nombreux procédés pour faciliter ou régulariser l'introduction des remèdes par la voie gastro-intestinale. Quelle que soit leur origine végétale, minérale ou animale, ils sont rarement présentés au malade sous leur forme naturelle. Ils peuvent être réduits en poudres plus ou moins fines; s'il s'agit de produits végétaux on peut en extraire la partie soluble en les traitant j)ar l'alcool à l'état frais (alcoolatures) ou à l'état sec (teintures), ou faire évaporer les liquides chargés de leurs principes (extraits aqnewr, alcooliques^ éthérés). Enfin depuis quelques années, on s'ingénie i\ retirer de chacjne médicament végétal ou nninial les principes actifs, à composition bien définie, souvent cristallisables qui semblent résumer en eux toute l'activité du médicament et dont le dosage peut être beaucoup mieux réglé (alcaloïdes, (jlucosides. etc.).

Ces substances ainsi préparées peuvent être données telles: mais le plus souvent on les associe ù d'autres substances, capables d'où modifier ou d'eu uiîis([uer le goiU souvent désagréable, (î'est ainsi ([ue Tou prépare des sirops, des vins, des rinaiqres, des bonbons, des pastilles, des saccharures, des chocolats médicamenteux. L'ancienne pharmacopée plus riche à ce point de vue que la nouvelle avait multii)lié dans le même but les électuaires, les opiats, les conserves, préparations où le sucre et le miel tiennent une hirge part et qui sont aujourd'hui bien délaissées. Les potions, toujoiu's usitées, doivent comi»rendre au moins trois éléments : la base ou principe actif, le véliicule, qui est eu général de l'eau distillée d'une plante médicinale et le correctif (jui est un sirop. Mais les anciens praticiens arrivaient à y accuuniler plusieurs bases, plusieurs correctifs, plusieurs variétés de véhicules.

Aujourd'hui on recherche surtout les préparations pharmaceutiques où le goût du remède est ahsohiment masqué ou supprimé. Les pilules, très anciennement connues, sont formées de poudres ou d'extraits associés à des substances molles, comme les sirops, les extraits, le miel, etc. ; on les avale sans les mâcher; pour mieux assurer l'absence de toute sensation gustative fâcheuse, on peut les entourer d'une mince feuille d'argent ou d'or. Les granules sont de petites pilules dont l'excipient est le sucre; c'est sous cette form3 commode et précise que les dosimètres arrivent <\ formuler leurs prescriptions. Les médicaments granulés ont une allure un peu différente : composés de substances pulvérulentes et de sucre réunis ensemlde par un artifice de préparation, ils sont assez agréables k prendre. Mais leur dosage tout à fait infidèle ne permet de présenter sous cette forme que des remèdes dont la quantité puisse varier sans inconvénient pour les malades.

Ce qui est le plus souvent prescrit aujourd'hui, ce sont les cachets et les capsules. Les premiers se composent de deux godets de pain azyme, entre lesquels on enferme une poudre médicamenteuse, et les seconds sont des enveloppes ovoïdes de gélatine, dans lesquels on inclut un liquide (huile ou éther). Pour les liquides, qui dissoudraient la gélatine, on commence àfabriquer des capsules de gluten. Le malade avale les uns et les autres sans les écraser, avec une gorgée d'eau ou de toute autre boisson; il ignore ainsi absolument le goût du remède qu'il prend. Cachets et capsules s'ouvrent dans l'estomac et laissent alors le médicament en contact avec la muqueuse gastrique. Pour faciliter le ramollissement et l'ouverture des enveloppes gélatineuses il est bon d'avaler en même temps quebiucs cuillerées d'un liquide un peu chaud.

2® Voie rectale. — Lorsque la voie buccale est inutilisalde, soit parce que le malade a du resserrement des mâchoires, une angine grave avec dysphagie, des vomissements incoercibles, soit pour toute autre cause, c'est la voie rectale que l'on utilise. Introduits dans l'intestin à l'aide de lavements, les médicaments y sont absorbés, sans avoir à subir l'action des sucs digestifs;

\S GENERALITES

la sécrétion, i)rol)ableinent alraline, du reolum, n'exerce sur enx ((Hune influence médiocre ; leur al)sorption, et par suite leure ciTets, sont plus rapides cpi'après l'ingestion stomacale. Il faut avoir la précaution de vider au préalable le rectum par un lavement évacuateur (eau chaude ou eau froide, eau glycérinée, etc.), de manière h éviter tout h la fois le mélange du médicament avec les matières fécales et l'expulsion trop rapide et simultanée de l'nn et des autres ; puis le rectum ainsi libéré reçoit alors le lavement médicamenteux, (jui doit être aussi peu copieux que ])ossible, 100 grammes, 50 grammes même, et sous ce iietit volume le retient facilement. M. Condamin ^ a préconisé l'usage de solutions très fortement concentrées de nuinière à avoir une flose suffisante de substance active dans 1 centimètre cube de solution et à pouvoir donner les lavements nvec une simple seringue de Pravaz armée d'une canule souple et courbe très courte. Clette i)rati(pie a l'avantage de causer d rirdcsiiu le minimum de fatigue, et c'est un résultat très appréciable, car, avec le ]>rocédé habituel, le rectum fatigué des man(puvres incessantes qu'il sjibit ne tarde pas i\ s'enflammer, <levient très intolérant et ne permet pas de j)r()longer au delà de (picl({ues jours l'usage des lavements médicamenteux.

Les suppositoires sont de petits cônes de beurre de cacao auxcpiels on a incorporé des substances ]dus ou moins actives (quinine, belladone, opium, etc., et que l'on introduit danslei'ec- (um. Ils y fondent et la muqueuse absorbe en ])artie le médicament. Ou peut aiissi les faire avec du suif, de Tagar, un mélange de; gélalinc» (»t de glycérine, (l'est une ressource assez iîiqjoHante ipiand les malades l'cfusent d'ingérer leurs remèdes.

3'' Voie trachéo-bronchique. — Si le tube digestif est le chemin naturel ^\Qs li«iuides et des solides (pie l'cui veut faire absorber, les voies n'spiratcures sont prédestinées î\ Tintroducti(ui des gaz et des substances volatiles. Dégagées par la «haleur, ces dernières constituent les finnif/ations ipii ont été employées de tous tenqjs. Lesfumigati(uis de cinabre (uit été. à Téporfue de

RAPPORTS GÉNÉRAUX DES MÉDICAMENTS iO

In Renaissance, le moyen classique de traiter la syphilis. Dégagées à la température aml)iante mo^'enne de 10 il 20**, elles constituent les inhalations^ si utilisées aujourd'hui pour Fanesthésie générale (chloroforme, éther, bromure d'éthvle, etc.). et aussi pour obtenir bien d'autres effets nerveux ou vasculaires (camphre, nitrite d'amyle, etc.). Les vaporisationa, les puJvêrimfioïis seront étudiées à propos des médicaments qui agissent sur les organes respiratoires, phitot au jioint de vue de l'action topique que de l'absorption. La pénétration de toutes ces vapeurs dans la circulation générale est parfaitement démontrée et se réalise par le même mécanisme que celui de la respiration ; (dles franchissent l'épithélium pulmonaire au niveau des alvéoles et se dissolvent dans le sérum ou s'incorporent aux globules .suivant leurs affinités chimiques. Leur al^sorption est extrêmement rapide et leurs effets immédiats.

Mais, ce n'est pas spidemant aux gaz, c'est aussi aux li({uides que les voies respiratoires ouvrent la ])orte de l'organisme ; <*eux-ci, d'ailleurs, ne pénètrent ]>as alors jusqu'aux alvéoles. Képandus à la surface de l'arbre trachéo-bronchicjuc, au contact de la muqueuse la plus fine et la plus riche en vaisseaux capillaires, ils disparaissent comme de l'eau versée sur (hi sable sec, absorbés avec une étonnante prom[)titude (Colin, Bouctiaud, Lkvi, etc.). Bien que l'introduction do liquides dans la trarhéo et h^s bronches ne produise pas toujours les quintes de toux et les spasmes que l'on serait en droit d'attendre, cette voie est peu utilisée. .Toussrt de Bellesme s'en est cependant servi pour donner î\ un malade atteint de fièvre pernicieuse comateuse une dose suffisante de quinine; il fit pénétrer la i)ointe d'une aiguille do Pravaz entre deux anneaux de la trachée, dans la([uollo il instilla lentement le contenu de la seringue; les effets furent rapides et heureux. On peut aussi se servir d'une petite seringne <le 10 î\ 15 centimètres cubes do capacité, armée d'une longue <*anule fortement recourbée à son extrémité. Celle-ci, portée au Tond de la bouche en arriére do la langue, contourne l'épiglolte et pénètre dans le vestibule du larynx et même entre les cordes vocales. Les solutions aqueuses, même les huiles médica menteuses ont été ainsi projetées dans la lra<*hêe sans grand incon-

vcnient, mais aussi sans grand avantage. C'est plutôt un traitement local qu'un procédé d'absorption *.

4® Voies génitales. — Les muqueuses génitales ne sont jamais utilisées comme voie d'introduction des médicaments; elles n'en absorbent pas moins les substances déposées à leur surface et dont on n'attend qu'un effet local. L'urètbre de l'homme absorbe avec rapidité ; le vagin absorbe assez lentement à l'état normal: mais, lorsqu'il est violemment congestionné, après l'accouchement ou après des interventions chirurgicales, il se laisse pénétrer beaucoup plus facilement. De là le nombre si considérable des stomatites mercurielles observées après des injections de sublimé. La position horizontale permanente de la femme dans ces conditions facilite le séjour prolongé de la solution de sublimé dans les culs-de-sac vaginaux,

La muqueuse utérine est dans les mêmes conditions : les crayons médicamenteux introduits dans la matrice ont parfois provoqué des accidents toxiques.

b^ Voies urinaires. — Les physiologistes et les chirurgiens spécialistes ont longuement étudié la question de l'absorption par les voies urinaires. Bazy, ïkicomi admettent l'absorption par la vessie saine ; Guixard, Porssox et Sigalas la nient. Mais tous sont d'accord pour admettre avec Cazkxeuve et Livon l'absorption par la vessie dont l'épi thélium est altéré. Or ce point est le seul qui nous intéresse : la vessie n'est pas en effet un organe dont on se serve pour introduire des médicaments dans l'organisme ; mais il faut savoir que pour elle comme pour l'utérus, les injectitms qu'on y pratique pour laver ou modifier ses parois malades peuvent donner lieu par suite d'une absorption partielle à des effets généraux toxiques ou thérapeuticiues-

6" Voie conjonctivale. — La muqueuse oculaire absorbe

* La niuquouse nasale absorbe assez faciloment. Vox Keix a fait pivnch'»» la morphine en poudre, comme uno prise de tabac et a ol)t«»nu «les résultats aussi rapides que par l'injection hypodermique. {Annuaire de thérapeutique, 1892).

avec rapidité les solutions déposées à sa surface sous forme de collyres. L'atropine, la strychnine en gouttes instillées dans l'œil peuvent produire des phénomènes généraux. Mais il faut noter dans ces cas une double absorption : d'abord par pénétration des substances dans les veines, ensuite par pénétration directe dans les milieux de l'œil. On sait depuis longtemps que l'atropine instillée dans un œil dilate la pupille de celui-ci plus fortement que celle du côté opposé, ce qui implique évidemment une action spéciale sur l'iris du premier. Cette pénétration, dans des circonstances un peu différentes, a été bien mise en lumière par Fromaget et Laffay, qui ont retrouvé dans la <:hambre antérieure les substances injectées sous la conjonclive, l'iodure de potassium par exemple. Ces faits permettent de comprendre la guérison des panophtalmies et des syphilis oculaires par les injections sous-conjonctivales de cyanure de mercure et de sublimé.

70 Voie cutanée. — La question de l'absorption par la peau est une de celle qui a fait couler le plus d'encre. Elle a été discutée avec passion, elle a provo(jué d'innombrables expériences, des recherches (jui sont des merveilles d'ingéniosité, et elle n'est pas encore résolue : il semble pourtant (jue peu à peu les adversaires les plus irréconciliables en apparence tendent enfin à se comprendre et à s'entendre.

11 est entendu que nous ne parlons ici que de la peau saine revêtue de l'épiderme intact. Les cliniciens, attachés surtout aux effets obtenus par l'application sur le tégument des médicaments topiques, sont portés à admettre que la peau laisse pénétrer et même facilement pénétrer toutes ces substances. Les physiologistes, attachés aux méthodes plus rigoureuses de la chimie, et recherchant dans l'urine ou le sang les principes médicamenteux déposés à la surface de la peau sont portés à udmettre que rien ne passe. Or, ainsi posée en termes absolus, la question est mal posée; c'est le cas, ou jamais^ de faire des distinctions, car jamais elles ne seront plus légitimes. C'est le cas aussi de se garder des généralisations dangereuses, car ce qui est vrai d'une substance peut parfaitement ne pas l'être d'une autre.

Il faut d'abord établir que le principe implicitement admis par les anciens cliniciens était faux et qu'un remède étalé à la surface de l'épiderme peut parfaitement déterminer des effets thérapeutiques généraux, sans qu'il faille admettre pour cela que la peau saine absorbe. Ce remède peut désorganiser Tépiderme et pénétrer par effraction jusqu'à la couche de Malpighi où l'absorption est des plus faciles, il peut dégager des vapeurs qui entrent dans l'organisme par les voies respiratoires, il peut surtout agir par contact sur la surface sensible de la peau et déterminer par voie réllexe des phénomènes de la plus grande inqjortance. Uu'en pratique les choses se passent le plus souvent comme si la peau absorbait, cela est tout à fait vrai et doit toujours être présent à la pensée du praticien; mais cela ne résout pas du tout le problème de l'absorption des substances médicamenteuses à travers la peau saine.

a. Absorption des substances volatiles. — Une expérience bien aucienne a api)ris qu'un animal plongé dans de l'hydrogène sulfuré, toutes les précautions étimt prises pour qu'il ne puisse pas le respirer, n'en mourrait pas moins rapidement empoisonné. Des expériences plus récentes, dont MM. Linossiku et Lannois, et après eux MM. Shîalas et Lk Sthat ont été les principaux auteurs, permettent do généraliser le fait de l'absorption cutanée à tous les gaz, à tous les corps volatils, à tous les médicaments (pii dégagent des vapeurs au contact de la peau. Le gaïacul, l'éther, le cldorororme, k' salycilate de méthyle. l'iode ])assent ainsi à travers l'épiderme le plus saiu. On a préttîudu (pie ce passage est dû à l'allération des couches épidermiques pai* ces substances, allératiou qui peruiet à celles-ci d'atteindre dire«*temenl hi surface (hi corps muqueux où l'al)surptiou est fa<-.ile. Mais il est des c^is où la couche C(U'née n'est nullement altérée, et Linhssiku fait remarquer (pie, si k^s salicylates sont <-apables de dissocier les cellules épidermi([ues. l'absiu-ption de ces sels est surtout numiuée au moment de leurs premières applications et diminue beaucoup lorsfiue l'on (Muitiuue à en faire des applications sur les mêmes points ilont rc[)iderme est de phis en plus bouleversé. La facilité et l'abondance de cette absorption des vapem's

RAPPORTS GENERAUX DES M EDIC AMEXTS 23

pai' la peau sont encore contestées ; la réalité ne l'est pjis. Le mercure ferait exception à cette loi ; et ses vapeurs, si diffusibles pourtant, ne pourraient pas franchir la barrière téjçumentaire. C'est du moins l'opinion de M. Mkrget, appuyée sur de nombreuses expériences.

b. Absorption des lûjmdes. — L'eau n'est point absorbée par la peau ; l'épiderme et surtout l'enduit sébacé dont il est recouvert l'empêchent de pénétrer dans l'orjçanisme. Aussi les solutions médicamenteuses, à moins d'altérer l'épiderme, glissent-elles sur lui sans influencer en rien l'économie ; c'est ainsi que M. HoMOLLE a pu impunément se baigner dans de l'eau contenant eh décoction 1 kilogramuie de feuilles de belladone ; et que des expériences analogues ont été nuiintes fois rc|>roduites. On ne retrouve pas dans Tmine les substanc(»s appliquées en solutions aqueuses sur la peau. Cependant les choses ne soniient peut-être pas aussi absolument négatives qu'on l'a d'abord admis ; et si la même expérience est répétée à plusieiu's reprises chez le même sujet, les résultats se modifient. M. (iAHRiGor a observé que les malades qui ont fait une cure de bains salés conservent longtemps après, des urines riches en chlorure ; il pense que le sel resté à la surface ou pour nâeux dire dans les couches superlicielles de la peau est peu à [)eu pris, puis rejeté par l'organisme : il y aurait dans ce cas imbibition de répiderme par l'eau et les substances qu'elle tient en dissolution, et cet épiderme ainsi gonflé de ces substances les laisserait lentement s'écouler dans le torrent circulatoire. Les admirables expériences de M. AuBEHT sur l'atropine et la pilocarpine, avec, sa méthode des empreintes, viennent à l'appui de ces considérations. Si ce n'est pas l'absorption vraie, s'il est vrai que les remèdes ainsi introduits pénètrent dans le sang en quantité si faible qu'ils sont éliminés avant d'avoir pu produire leurs elîets physiologiques habituels, on ne peut nier que la cuirasse épidermicpie n'ait un petit délaut et (pie les substances solubles, tout au moins certaines substances solubles, ne finissent à la longue par le trouver : c'est ce que M. Ciixard appelle la pcuétration lente et siiperlkielle des médicaments.

D'ailleurs, pour aider et conqdéter cette pénétration lente, les

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artifices ne manquent pas. Le plus simple consiste dans des frictions prolongées, qui en débarrassant la peau de ses enduits graisseux, en comprimant ses différentes couches, en leur imprimant des mouvements de glissement, activent et augmentent son imhibition. Un autre consiste à enduire la peau, préalablement imbibée de la substance à absorber, d'un Uniment à la térébenthine et à l'acide salicylique ; ces corps volatils, en traversant les téguments, entraîneraient la première et en faciliteraient l'absorption définitive (Destot). Enfin le moyen le meilleur, celui dont l'étude, encore à ses débuts, a déjà provoqué de remarqual)les travaux (Laêatut, Albert, Destot), c'est Télec- Iricité. Après l'avoir assez longtemps contesté, on est arrivé à reconnaître que les alcaloïdes et les sels dissous dans l'eau peuvent être absorbés par la peau sous l'influence de l'électricité, grâce à deux mécanismes : la cataphorcse ou introduction en bloc d'un corps sans décomposition de ses éléments, et la (ticket roi ijse ou pénétration d'un sel avec décomposition électr(>lyli(iue de ses éléments. Bien ([ue l'électricité statique puisse être un des factcui's de ces phénomènes, ils relèvent surtout des courants continus. Le bain électrisé par une machine galvanique pouvant donner un courant de 20 milliampères semble jusqu'à présent constituer le meilleur mode d'application; avec ce procédé, des calculs d'acide urique insérés sous la peau de lapins <iue l'on plongeait dans des bains lithiués ont pu être cousidénibleincut réduits de volume ; cl chez des sujets dont les mains étaient immergées dans des bains sejnblables, le lithium a été retrouvé dans l'urine. Gakhigoi- insiste avec raison sur les résultats considérables (jue ces découvertes piMiveut ajuener dans l'hydrothérapie thermo-mijiérale.

c. Atjsorjttioii des cur})s ynis. — L'absorption des corps gras par la peau est restée le point le plus obscur de cette ([uestion si embrouillée. Il serait pourtant du plus haut intérêt de savoir si les pommades peuvent laisser entrer dans l'organisme une partie des substances dont elles sont c,ompusées. 11 est possible (pie. jnêlées aux enduits sébacés, adhérentes aux puils le long des(piels elles peuvent s'insinuer dans les conduits pilaires, émulsionnées avec la sueur jusque dans les orifices sudoripares,

elles pjeayent, comme les solnlions a<pieuses, iiiii*régiicr leiiteuient répidenne, et de là diffuser plus loin, mais très faiblement. Tous les corps gnis nont pas du resle les mêmes pn»priétés : Taxonge et le suif paraissent beaucoup plus aptes à cette pénétration q\te la vaseline et la lanoline : l'iiuile de foie de morue serait relativement absorimUle. En prati«|ue, d'ailleurs, les pommades s appli^jucnt souvent stir des épidémies altérés, qui se comportent tout autrement que l'épiderme sain. J'ai vu l'absorption à la surface d'un érysipèle enduite d'inie légère couche de pommadii au sublimé à 1 hOO'', être assez abondante pour (jue le mercure puisse être décdé dans l'urine. D'un autre côté, les pommades peuvent j)ar leur action irritante altérer légèrement une peau d'abord saine, en amener l'extoliation ou l'excoriation et ouvrir ainsi à l'absorption des portes <|ui primitivement n'existaient pas.

d. Conclusion. — En définitive, on doit admettre (jue la peau saine n'absorbe ni l'eau, ni les médicaments en solutions a«iueuses, ni les corps gras, mais qu'elle absorbe les vapeurs : (jue les solutions a(iueuses et à un plus faible degré les corps gras peuvent imprégner lentement répi<lerme et se répandre de là, à doses extrêmement faibles, dans tout l'organisme ; (fue les frictions et l'électricité lacilitent dans une large mesure cette pénétration et la rendent plus rapide et plus complète. A côté de cette conclusion tliéoriipie et scientiliciuc on doit toujours avoir pi*ésentcs à l'esprit dans la pratiipie les considérations suivantes, c'est que les frictions répétées, les érosions de l'épiderme, les altérations cutanées les plus légères pouvejit rendre faciles des .absorptions réput''es improbables et qu'il serait ijiq)rudent d'appliquer /arr/rt manu sur l\ peau, des pommades ou des solutions contenant des dose? toxiques.

L'épiderme n'ayant pas sur tous les points l.i même constitution, toutes les régions du corps ne sont peut-être pas également réfractaires. Les parties velues passent pour être mieux adaptées à la pénétration des corjjs gras ; il en est de même des grands plis ai*ticulaires, et aussi des surfaces plantaires et palmaires, où l'épiderme, dépourvu d'enduit s}bacé, est cependant d'une épaisseur considérable.

PKÉGIS DE THÉRAPEUTIQUE. 1. ^

e. Méthode endermique. — La méthode endermique a été presque complètement abandonnée depuis l'invention de la méthode hypodermique. Elle consiste à mettre à nu le corps muqueux de Malpighi par Tapplication d'un vésicatoire, ou, dans les cas pressés, du marteau de Mayor. L'épiderme corné soulevé paf la sérosité est. coupé et enlevé, puis sur la surface vive, mise à découvert, on dépose le médicament sous forme de poudre. Ce i)rocédé n'a guère été employé que pour la morphine ; il est assez douloureux et certaines substances, telles que le sulfate de quinine, peuvent causer des désordres assez sérieux et ne doivent pas par conséquent être introduites par cette voie.

8^ Voie hypodermique. — Pravaz (de Lyon) avait fait construire la seringue bien connue qui a gardé son nom pour injecter dans les anévrismes ({uelques gouttes de perchlorure de fer. A. WuoD (d'Edimbourg) eut Tidée de se servir de ce même instrument pour injecter sous la peau des solutions médicamenteuses (1853); il est le véritable créateur de la méthode hypodermique. Avant lui, Tabolrln, vétérinaire à Lyon, Laffargi^e, médecin à Saint-Emiliou (près Kordeaux) avaient eu l'idée d'introduire des médicaments solides sous la peau préalablement incisée. Mais les prati({ues hypodermiques n'ont pu réellement se généraliser qu'a[u-ès l'innovation de Woou. Béuieh fut en France le promoteur de cette méthode, qui, depuis quelques années, a pris une extension considérable, grAce à l'opothérapie, à l'usage des séruius antitoxiciues et artiliciels, à la transformation des vieilles médications antisyphiliti<iues.

Formé de cavités inroini)lètes «{ue cloisonueut irrégulièremnt des tractus coiijouctifs plus ou moins làclies, en rapports intimes (|uoi«iue peu «-ounus avec les origines des lymphatiques, traversé i)ar un nombre considérable de veinules qui reviennent de la peau, le tissu cellulaire sous-rutané est un merveilleux organe d'absorption. Les solutions injectées dans sa trame pénètrent à la fois dans la circulation lympliati(iue et dans la circulation sanguine, sans remontrer de substances qui les modifient et altèrent leur composition. Cinq à dix minutes

après l'injection, elles font déjà sentir lenrs effets et peuvent commencer à s'éliminer par L'urine. L'absorption est parfois plus rapide encore ; quand un malade reçoit une injer.tion d'étlier, l'odeur de ce lifjuide i)cut être constatée presque immédiatement dans l'haleine du sujet.

a. Instruments, aiguilles, seringues. — Les instruments employés pour ces injections sont extrêmement nombreux : ce sont des seringues ou des appareils i\ pression d'air, armés d'aiguilles creuses que Ton enfonce h travers la penu jusqu'à riijpoderme où le liquide pénètre.

Les aiguilles étaient autrefois en acier, par conséquent sujettes à se rouiller, et leur calibre capillaire s'obstruait facilement par le dépôt de particules solides provenant des solutions salines emplovées pour les injections. Le nettoyage en est difficile, la désinfection par le flambage amène facilement la détérioration de l'acier. Aussi préfère-t-on aujourd'hui avec Deboyk, les aiguilles en i^latinc iridié, que l'on peut porter au rouge dans la flamme d'une lampe à alcool sans les abîmer, dont le calibre est ainsi maintenu libre, et qui n'ont d'autre inconvénient que de laisser fléchir et émousser leur pointe i)ar le moindre choc.

Elles se vissent ou s'adaptent à frottement sur l'extrémité même de la seringue ou s ir l'armature métalH(iue d'un tuyau de caoutchouc en rapport avec l'appareil à pression.

Les seringues, depuis l'instrument de Pravaz, ont été maintes fois modifiées et perfectionnées. A la première, qui contenait exactement un centicube, on en a substitué d'autres plus vastes, de 2, 3, 5, 10 et mêjne 20 centicubes (Roux). Cette question de volume, très importante dans la pratique, n'est, au fond, qu'une question de détail. Les progrès véritables sont ceux qui ont eu pour efl*et de rendre le nettoyage des seringues plus facilement et plus complètement réalisable, et, par suite, de permettre d'opérer dans des conditions d'asepsie plus parfaite. C'est ainsi qu'on a construit des seringues toutes en verre, sans monture ni joints (Malassez), des seringues à armature démontable (Debove). Le piston de cuir a été remplacé par de la moelle de sureau (Straus), par de l'amiante (Debove), enfin par des ron-

délies fie caontchoiic, que l'on peut h volonté reserrer entre deux disques minoes do métal, (ionflées parla pression qu'on leur fait subir, ces rondelles constituent des pistons i)arraits, adaptés au calibre du corps de pompe dans lequel elles glissent; ajuincies, dès que l'on déserre les dis([ucs qui les maintiennent., (dles peuvent être facilement retirées de la seringue, lavées, désinfectées (Frlizet). On est arrivé ainsi peu h \)0U à construire des seringues presque parfaites.

Les appareils k pression d'air destinés A faire pénétrer dans le tissu conjonctif de grandes quantités de li([nides seront étudiés avec la médication intraveineuse à laquelle ils sont plus particulièrement consacrés.

b. Manuel opêintoivc. — Rien n'est i)lus simple que le manuel opératcu're d'une injection liypodermiquc : faire un pli à la j>oau dans la région dioisie, y enfoncer l'aiguille, pousser l'injection et retirer l'aiguille, voilà en quoi consiste celte i)ctite intervention. Si sim])le qu'elle soit, elle ccuuporte cependant une série de précautions ({u'il importe «le faire connaître.

a) Le clioix de la région est quel(|uefois déterminé par une circonstance locale : douleur, ancstbésie régionale. Si l'on veut obtenii* une actimi géuéi-ale par absorption du remètle, on cboisira de préférencfî l(*s régions externes des bras et des cuisses. les fesses, la fossiî rétro-trocbautérieime, l'espace inter-scapulaire. la paroi abdominale. Les avant-bras et les jambes seront à éviter à cnuse du grand nombre de veines sous-cutanées : la fac<», à cause de ses uiunbreux nerfs de sensibilité : la nu([ue, en raison d»' la dureté des tissus sous-cutanés.

îi) Le cbanij) de cette modeste opération doit être aseptisé avec le même soin «pie b» ebam]> <l«»s interventions vraiment «•birurgieales : lavage au siddimé, à l'abund, au savon. L'instrument doit être stérilisé par l'ébullition. le lavage ou le nambag(;' On ne doit jamais oublier qrte la seringiu^ bypo<lermique est un instrument banal (jui s(M't ou peut servir à de nondu-cux malades et qui. snns de minutieuses juvrautions. peut jiorter d»* l'un îi l'autre d<'s germes patbogènes et |U'ovo(iuer ainsi iWi^ abcès, des pldegUMUis. peut-être ({(^i^ maladies infertieuses générales. Plus que toute autre cbose. le liquide à injecter d(ut êtn^ stérile.

RAPPORTS GENERAUX DE5i MEDICAMENTS 29

limpide, exempt de moisissures. La conservation de ces liquides dans des ampoules fermées à la lampe, leur préparation extemporanée avec des granules ou des disques de gélatine ou de sucre contenant chacun une dose exacte do médicament, sont les meilleurs procédés pour avoir des liquides surs.

y) Le pli à la peau doit comprendre toute l'épaisseiu* du tégument. Dans certaines régions, comme la fesse., on peut s'(îii dispenser et enfoncer perpendiculairement l'aiguille. Cette pratiipie qui rend l'injection un peu moins douloiu'euse est inacceptable sur les parois tlioracitpie et ahdominale.

c) Enfoncée vivement et d'un seul cou}) pour éviter la douleur, l'aiguille doit se mouvoir librement dans b» tissu souscutané, ce dont on s'assure en lui imprimant (b's mouvements de circumduction autour de sou i)oiut de [)éuélratinu, mouvements impossibles si la i)ointe s'est arrêtée dans les mailles serrées du derme. Il est cependant un cas où l'on reclicn-bc justement cet arrêt, c'est lors«pi'ou veut anestliési.'r la peau avec la cocaïne. Dans d'autres circonstances (injections de sels insolubles di) mercure, etc.), on s'elforce, au coiitraire, de pénétrer jusque dans les masses nmsculaires. Mais en dehors de ces deux ordres de circonstances, c'est dans le tissu so;is-cutané (jue Ion doit pousser l'inje/tion, (;t il faut s'assurer «pie la p«»iute «b^ l'aiiïuille y a réellemejit pénétré et ue l'a point dépassé.

i) La piqûre d'un filet nerveux provoqui; d'emblée une vive douleur; on doit alors retirer l'aiguille et la placer un peu plus bu'n. La ju«[ùre d'une veine exjiose à l'aire sans le vouloir l'injection intraveineuse. Avec cerLiins médiiameids. la (diose n'a pus d'inconvénient ; avec d'aidres, on [)eut redouter où des pbénomènes graves d'iidoxication ra[)ide, ou des pbéuomènes d'embolie capillaire si rinjeclion ciun[)r(;nd des particules solides (calomel, oxyde jaune) ou d<'s huiles. La plus éléjnentaire l>rudence comjnande alors d'enroncer l'aiguille seule et d'y ajuster la seringue seuleuDut aju-ès avoir constaté «[u'aucune gouttelette de sang n'a coulé |)nr le pavillon resté libre.

C) L'injection doit toujoui-s être poussée avec lenteur, de façon à laisser au liquide le temps de liltrer doucement d'un espace conjonctif à un autre. Trop vivement projeté, le li([uidedilacère

30 r.ÉXÉRALITÉS

les l«inelles ronjoiu-tivcs. saminuile en une cavité artificielle en refoulant et en tassant autour île lui les fais<eaux conjonclifs : c'est donc un véritable traumatisme, souvent douloureux. La vitesse optima de Téconlenicnt doit être de 3 centimètres cubes |)ar minute.

c. Effets (le l'injection, absorption , accidents. — Considérée en elle-même et sans tenir compte de la nature du liquide, l'injection hypodermique est à peine douloureuse. La sensation mémo de la piqûre est aussitôt passée cpic perçue, et sonvent même, après r<)pérntion. il y a ime anesthésie passagère de la région (GrBLKK). Si le li«[uide introduit sons la peau est très abondant, il en résulte une tuméfaction très appréciable à la vue, im peu dure et sensible au tonrli'r et qui se dissipe peu à peu, les jours suivants.

Les douleurs qui surviennent sont en rapport avee la natnre île la sid>stance injectée. La morphine, rntriqdne. la stryehnine, la coeaïne n'en provoquent pas: le sulfate de «piiniue. l'éther, riodnn» de p(»lassiiini en dét»'rniinent de plus ou moins violentes et durables : lesi:lyeéro-|diospliates donnent ti'ès sonvent une .sensation d'engourdissement étendue à tout im membre ou à ime vaste région ; le calomel ne laisse d'abord aucune sensation, mais le seeond ou le troisième jour, on tnnive an niveau de la piqûre un nodtis très gros, hors de proportion avec la quantité de mélange inje<'lée. nodns donb)urenx . sonvent im jten ronge et qui insjiii'e des ei'aintes d'alM-ès. lesquelles ne se réalisent pas. Lj's eIVrfs llnrapentiques t\u médiranient se l'onl sentir avec rajiidilé: parfois drs effets bu-aux pré<-èd<>nt les <'fb't s généraux laetion sur les glandes sndcu'ipares de la région, (juand on a iiijeelé de lalropiiK» on de la [dloearpine , ele.). (!eux-ci sont bientôt à leur maximum, quand la substance (Mnplovée est s(dnble ; ils se font attendre i»lus longteni|>s. quand il s'agit de substances insolubles ou huileuses. Dans b» pnMniereas. p<nirle ealomel ou l'oxyde jamw de mercure par exenq)le , il est certain que {\i'< pjirlicules du remèd»» sont incorporées à <les leuc«»cytcs et éniigrent fort loin dans les glan'2lion> lympbali<[ues, les séreuses, suivant le mécanisme si bien décrit par Cassaet ' .Ki'chii'vs de utèth.'cine erprrimrntale, 1891). Mais la masse princi-

pale subit une sorte d'enkvstcment au loyor nicnie do l'injorlion et foiTwe h\ une sorte de ivservc niédii^îiuienteuseoùrortïanisuic puise peu ù peu, suivant des lois et des transformations qui sont encore à étudier. Pour les luïiles, de lontïues controversées ont eu lieu : on ignore roniplèleiuent ce qu'il advient «lans l'organisme de l'huile de vaseline et des autres luiiles minérales. Mais on n'en injecte jamais que de faibles qtuiutités. Au contraire , (iiMBERT, BruLUREAix, HoissKL . ctc., introduisent s«mis la peau de très fortes (juantités d'huiles végétales ou aninuiles, associées ou non à des principes plus actifs tels que la rréos<)le. le menthol, l'eucalyptol, etc. Darkmhkhc. a vu des animaux traités par ces injections de <orps gras mourir de péritonite graisseuse ; nond)rc do idnsiologistes ont aussi protesté «ludre rette méthode en s'appuvant sur l'absence dans le tissu «-ellulaire de tout agent cai»able d'émulsionner les rorps gras, r.es objections, inte'Tessantes en théorie, ne peuvent infinuer le fait des succîés thérapeuti<[ues obtenus par les injtîctions hvpodermiipies de corps gras; elles doivent siMdenuîid rendre pnuleut «lans leur emploi. 11 faut en outre se rappeler que M. Peh«(»x a noté <iue les régions injectées subissent des modilica lions «jui amènent les tissus à une sclérose très notable. M. HrHLruK.vrx hiiméme a présenté à la Société de dermatobigie dor^ nialad«'s <lont la peau présentait au niveau des injertions <lesmodill«atinns très appréciables.

La rapidité d'acticm, la certitude pres(|ue absolue «le lab.sorption, l'exactitude du d<>sage, la soustra<tiou du remède aux modilleations que pourrait lui faire subir le tube digestif sont les principaux avantages delà méthode hvpodermi(iue. Les procédés qu'elleemploie ont aussi, comme toute intervention tbérapeuti«iue, leurs accidents et leurs contre-indications.

Les abcès, les phlegmons, les eschares succèdent cpielquefois aux piqûres; le plus souvent ils résultent d'une faute contre l'antisepsie et sont ahu's imputabb's au médecin et n<m à la niédicatitm. Mais chez certains malades, ils se produisent malgré les plus minutieuses i>ré<-autions; le fait n'est pas rare chez les vieux morphinon:anes, chez les albiiminnriques, etc. L'aïq^irition des accidents septiipies dépend ah>rs d'un état spécial du malade

32 GENERALITES

OU même d'une rêiiion sj)t''oiaIe «lu malade, ear on peut voir les injections hypodermiques provotjuer des accidents inflammatoires ou iïauirrtMieux dans un territoire déterminé, sur ime moitié du corps par exemple et non ailleurs. Les ttëvm^es iavêtèn'Cfi, les intoxication^ de longue date, le diabctc surtout prédisposent à ces complii-ations très graves et constituent de véritaldes contre-indications de la médication livpodermi«[ue. Le purpura, quelle qu'eu soit la «aus.^, en tant ipTil est la manifestation dune fragilité excessive des vaisseaux ou d'une altération profonde du sang, doit faire craindre rajqiarition d'un tlirouihusau niveau des piqûres : on s'abstiendra don»- de traiter hvp(Mlermiqu'Muent les hcinttphiliqucs, les malades atteints de pvrexi»'> à formes /n'iuornujitjUi's. et»'.

Les lésions des nerfs péri[diériques sont l>eau<*i»up plus fréquentes et plus sérieuses qu'on ne le eroit. J'ai relevé plusieurs névrites à la suite d"iujeeli<»us d'élher (dazvltc hch lotnaihiiri\ 188'.i . et plus tard MM. PrruKs et Vau^lahu ont ex[»ériiuentaleuieiil déninutré qtie plusieurs suhslauces (>;d»liuié. rhl;»roforme. et«-.). amenaient le même aeeident. L'autipvriue «'st passible du luéuu' reju-iM-lie. D'autres remèdes, tels qu.' la mnr[»liiu '. ue le méritent au eoutrair^» jaiuai-. Il ue>t pas idiL' qn<' le n«'ri" suit pi<pié, la diU'Msion du liqui«le autour du tilel nerveux suffit pour provoquer «et aeeident. qui n'est p.i> l.» résultat du traumalisîne. mai-; d'un eiupoisonuiMiu'nt loi*;i!. L«' n. rf enllauiiné dégénère suivant l.i I«>i il • NN ai-LKIi fl d.Mn.jml' «'usiiile de l<»ngu»*s sc!n:iini'> [um\v m' r«''L!i''ni''i*er. Suivant l'inquirlaur.» du cordon Ui-rvciix inti-ri •-<-•''. les [»ln''nnnii'n<'s .»l»-.'rv''s sont in>iiinitiauts ou giMVi'-: «•»' M»nt dan> i-e di-rnii'i* «a- «!■'- pai'alv>i.'S s«*n>itives et niotrii-.'- av.i- tn»:i]»l'«i trnphi pii'<. auxquelle> l'appliration «le murants i:alvani'pi<'- [m'iiI fair-' L* plus grand l»ien.

Kn deh«»r- d<'> ^viuMti'mn'^ d'enihnli.- ilèja -i^ii.ih's. les ar«-idenl< géuérauA ininitiM.-H aux inj«'rti«ui> livpiidi'rniiques sont trè^ rares. lU r.'^uli.'ut d'une intt»xiialion par un.' d«»<e trop fortf d'un méiliraui.'nt trop vit»' absorbé et sont en relation avec la nature inéin»' dr «o niédi«anient.

9 Absorption par les plaies. — L'usage de plus en plus

n'^pandii des substances antiso|)ti<iiies dans le pansement des plaies a mis en lumière l'absoi'ption, d'ailleurs bien connue depuis lonjrtemps, des solutions de continuité de la peau. Ce n'est du reste pas un privilège, mais au contraire un inconvénient de plus. Les antiseptiques sont en effet jzénéralement toxiques, et les plus inolïensifs en apparence peuvent à la lou«;ue, par une absorption quotidiennement répétée, finir par causer de véritables empoisonnements : les s;ds de mercure, l'iodolorme, le bismuth lui-même sont dans ce cas. On reviendra siu* ces faits î\ propos des antiseptiques.

10^ Absorption par les séreuses. — Les mêmes réllexions s'appliquent aux injections antisepti([ues faites dans les séreuses après évacuation de collections liquides. Seulement il n'est jms démontir que les séreuses enflammées jouissent des mêmes ju-opriétés que les séi'^uses saines. Celles-ci absorbent avec une facilité et une sûreté qui les fait choisir souvent dans les laboratoires comme lieu d'élection jionr y introduire les médicaments. Modifiées ])ar l'inflammation aiguë ou cbronique. elles ont pu dans bien dos cas absorber en quantité dantrcrcuse l'iode ou le sublimé injectés dans leur cavité: mnis il n'en esl pas toujours ainsi, et j'ai ])U après trois jours retirer presque toute la teinture d'i(Klo injectée dans uiu; plèvre et qu'un incident opératoire avait empêché de retirer immédiatement. Le malade en avait été quitté pour de fortes douleurs sans symptômes d'em[>oisonnement. ijmn qu'il en soit, il est sage de se méfier d'une absorption possible, de ne jamais injecter dans ces cavités des sul)stances antiseptiques à dose toxiqu(^ et de s'assurer toujours d'un écouleuient de retour facile pour l(»s injections les phis anodines, même pour les injections boriquées.

11*^ La voie intraveineuse. — L'utilisation de la voie veineuse n'a été dans le principe .adoptée que pour \i\ transfusiim du sang; au commencement de ce siècle, elle a été préconisée par Scheel; mais c'est certainement à Okk («le Bordeaux) ([ue revient l'honneur d'avoir cjmipris et hautement proclaujé ses

avantages (anesthfVsie par le oliloral, traitement de la rage, etc. '). Soutenue par Dkneffe et Vax Vetter, violemment attaquée onsnilc, la méditation intraveineuse était à peu près retombée dans l'ouldi, quand la découverte de l'antisepsie et celle des j)ropriétés ttiérapeutiqiies du sérum artificiel ont rapidement l'ofait sa fortune, la première en écartant les plus graves dan;:crs qu'elle présentait, la seconde en multipliant ses indications. Aujourd'hui on a une tendance à en abuser, surtout en Italie, et à se servir de la voie veineuse pour des médicaments qui peuvent être employés tout aussi bien par d'autres voies.

a. Mi'dicaments injectables. — Le sang étant le milieu où viennent aboutir tous les produits de l'absorption, il semblerait îissez naturel (jiie tous puissent être directement introduits dans . le système vasculaire 11 est loin d'en être ainsi : filtrés par l'absorption des autres voies, ils n'arrivent au sang que déjà dilués et ju-obablement incori^orés à l'albumine des plasmas, ce (fui les rend inollVusiis. Injectés dans les veines, ils se mélangent directement au sang : aussi ne doit-on les faire pénétrer par cette voie qu'aiirès s'être assuré par des expériences multipliées : 1*^ (ju'ils n'exercent aucune action l'Aclieuse sur les parois vasculaires; 2^ (ju'ils ne déterminent à aucun degré la coagulation du sang et l'altération des globules. Les recherches faites A ce point de vue in rifro n'ont (ju'une importance secondaire (Mavkt). L(»s éludes de M. Havem sur la solution salée pliysi(»l(>gi(iuc (7. 3 |». 1000) ont m(uitré ([ue les globules toléra icul à merveille» le mélange du sang avec une solution eontenant le cbh)rure «le sodium dans la même proportion que le séruui ncH'inal : elle est le meilleur excipient d(»s remèdes p<>ur les injections intraveineuses. M. norcjiARi), (pii a étudié ces «[uestions au point de vue physiol(>gi(pu', recommande les dihitions a«|ueuses d'alcool à 20 j). 100 et de glycérine à 50 p. 100. (les véhicules sont peu employés.

La liste des médicameuts injectés dans les veines s'accroît chaque jour : sublimé, fer. arsenic, bicarbonate de soude, etc.

* Le chloral et la médiralion intraveineuse, par Ork, 1877.

mais le plus fréquemment employé est l'eau salée elle-uiéuie à la dose physiologique (sérum artificiel).

U est bon que les liquides à injecter soient portés au bainmarie à la température de 37^ à 38^, mais ce n'est pas indispensable. M. Lépine a démontré (^ue l'injection inlravasculaire de liquides froids n'avait pas d'inconvénients majeurs.

b. Iiislnimetits et manuel opératoire. — Ou choisit généralement une veine superficielle au pli du coude ou une des saphènes au niveau des malléoles. La saillie plus ou moins apparente du vaisseau, et par suite la facilité plus ou moins grande de l'opération sont les meilleurs guides pour ce choix. L'intervention est d'ailleurs des plus simples : asepsie absolue du champ oi)ératoire, stérilisation absolue dos instruments, des li<iuides et des mains sont des conditions pins nécessaires ici i[ue partout, en raison du danger plus grand de rinrcction. Ces précautions une fois prises, on peut ponctionner d'emblée la veine avec une aiguille; mais il est plus sûr et [ilus sage de mettre à nu le vîfisseau par une incision superficielle, de passer au-dessous de lui une ligature d'attente, et alors seulement d'y introduire l'aiguille.

Les instruments employés doivent varier suivant l'abondance du licjuide que l'on veut introduire. S'il s'agit de petites quantités, une seringue de Pravaz, de Dcbove, de Roux ou de Dieulafoy suffisent, comme pour une injection bypodermique. S'il s'agit de quantités j^lus abondantes (on peut injecter un litre de sérum artificiel), si par consé(|uent l'opération doit être longue, il vaut mieux employer d'autres appareils. Une canule en métal, une canule en verre à renflenicnt terminal obli([uement coupé (canule d'Olivier) sont préférables aux aiguilles, pour éviter sûrement toute excoriation de la paroi veineuse. Quant aux appareils, on peut encore se servir de seringues ; mais la nécessité de les désamorcer et de les recharger plusieurs fois leur fait préférer les appareils à pression d'air : Potain, Blulit- KEAix, DuMOUTHiERs, etc. Daus les villes, dans les hôpitaux, on a le choix et le loisir de faire disposer l'instrumentation la plus commode; mais dans les campagnes, (^uand les indications sont urgentes, on peut opérer avec la plus extrême faci-

36 GENERALITES

lité de la façon suivante * : « un bock laveur émaillé ou mieux en verre, un tube de caoutcliouc rouge d'un mètre et demi de lon^, et une canule en verre représentant le minimum d'instrumentation. C'est tout ce qu'il faut. La canule étant en place, on amorce le tube faisant siphon, on l'ajuste à la canule, et Finjeciion se fait d'elle-même. »

Elle doit être lente ; une pénétration trop rapide amène de la suffocation, de la plénitude tboraciiiue, de la congestion pulmonaire. « On règle la vitesse de pénétration par la liauteur à la<iuelle le récipient est tenu : en général, il suffira de l'élever à T6 centimètres ou 1 mètre ; si l'on dispose d'un aide intelligent il peut, en élevant ou en abaissant le llacon, faire varier l'écouleuient suivant les désirs de l'opératem* ; autrement le récipient est posé sur la tablette ,du lit, sur un meuble ou pendu au mur (Lejars). » Il ne faut jamais moins de 20 à 30 minutes pom* faire pénétrer 500 grammes.

L'injc<-tiou finie, on retire la canule : on lie le bout supérieur (le la veine avec le fil préalablement passé au-dessous d'elle, et on fait un paiisement antisepti(ine et légèrement compressif.

Les avantages de la médication intraveineuse sont la rapidité et la sûreté d'action ; de là, dans certains cas de mort imminente, de véritables résurrections. Les inconvénients sont : i^ le danger de faire une plaie, danger (jue l'antisepsie réduit aujom*dlini à un luiiiiiniiin très remaniuable, ma^s qui reste toujoui*s rc(4 : 2" le danger de provojpier la formation de caillots et de plilébito. suit parre «[o'on a commis involontairement quelque fiiute contre l'antisepsie, soit parce <pic le malade cacliectisé est [»ar lui-même dispiKsé aux thromboses; 3" le danger de l'introdurtion de l'air dans les veiiies. Une petite bulle dair (pii p.uîse dans le sang peut ne pas causer de ravages; mais, puui' peu que la (luantité d'air atteigne o ou G conticulies, la mort subite peut survenir. Avec les seringues, cet accident est jjossible, mais peu probable : avec les aiqiareils à pression d'air, il a pu éti*e observé (Lejaus) : avec les appareils à écoulement automatique

* Lej.\ks, Le lavwje du sanj.

il est impossible. C'est donc eux que l'on devra toujours préférer à cause de leur simplicité et de leur sécurité.

12** Voie cérébrale. — Les animaux qui résistent à des doses énormes de certains alcaloïdes, tels que la morphine, peuvent succomber empoisonnés par des doses incomparablement plus faibles, directement injectées dans la substance cérébrale. D'autre part, Roux et Borrel ont démontré que l'injection directe de l'antitoxine tétanique dans le cerveau est le seul moyen d'arrêter chez le cobaye l'explosion du tétanos, lorsque cette maladie lui a été inoculée. Ce procédé a été employé chez l'homme av€C des résultats discutables. On n'a \ms assez tenu compte des lésions si minimes qu'elles soient, provoquées ainsi dans la substance cérébrale. Il n'en reste pas moins établi aue cette substance constitue une voie nouvelle ouverte à l'introduction des médicaments.

13** Effets différents des médicaments suivant leur voie d'introduction. — Quelle que soit leur voie de pénétration dans l'organisme, les médicaments finissent par arriver dans le sang, et circulent avec lui dans l'appareil vasculaire. Sous quelle forme y arrivent-ils et y circulent-ils? Questions graves et encore mal résolues. Il est probable que les gaz sont accaparés par les globules et que les substances solubles restent dans le plasma. Mais il serait prématuré d'admettre qu'elles y sont à l'état de simples dissolutions. Bien des raisons permettent au contraire de croire qu elles s'associent sous forme de combinaison chimique avec l'albumine, dont la molécule si complexe se prête à d'innombrables transformations, additions et superpositions, et que c'est sous la forme de composés albumineux qu'elles abordent les cellules des différents organes pour les modifier à leur tour; on peut croire également que pendant leur circulation et jusqu'à leur élimination définitive, elles subissent de la part du sang lui-même ou des organes une série de modifications importantes (oxydations, dédoublements, etc.). Mais le lieu et la nature de ces modifications sont en général inconnus.

On commence cependant ù en soupçonner quelques-unes en

PRÉCIS DE TBI^.RAPEUTIQUE. I. ^

38 GENERALITES

rapport avec la voie d'introduction du médicament dans l'organisme. 11 semble, au premier abord, que cette voie soit indifférente, puisqu'en définitive, si le point de départ à la périphérie est différent, le point d'arrivée est toujours le même. En réalité, il n'en est pas ainsi. Introduites sous la peau ou directement dans les veines, les substances médicamenteuses arrivent en nature dans le sang et sont ainsi soustraites à l'action des sucs digestifs ([ui les modifient dans l'estomac ou dans l'intestin et aux altérations nouvelles et inévitables qu'elles subissent en traversant les muqueuses: leur action est plus complète et plus régulière. Par la voie hypodermique, elles sont partiellement recueillies par les lymphatiques qui les charrient jusqu'aux ganglions correspondants, où elles sont arrêtées, élaborées, transformées, présentent alors une activité spéciale et aussi rencontrent les virus qu'elles neutralisent. C'est peut-être à des phénomènes de cet ordre que Ton doit les résultats si remarquables des injections do sels insolubles de mercure dans les tissus sous-cutanés, rnjectéos dans les veines, les solutions se mélangent directement au sang, dont elles peuvent changer presque instantanément la composition et agissent immédiatement sur la tension intravasculaire. Mais ce qui sépare essentiellement l'absorption par les voies digestives de l'absorption par toute autre voie (injections hypodermique intraveineuses, intraséreuses^ vaginales, etc.), c'est (ju'après la première, les substances doivent traverser le foie, et ([u'ajirès la seconde elles n'arrivent que tardivement et très incomplètement à cette glande. Or, depuis les travaux de Scfhff, Hoger, J. Teissier, on snit que le foie modifie les p<)isons, (piil les emmagasine, qu'il les atténue habituelloment. De là les différences si considérables qui distinguent les effets du niêuie remède pris i>ar des voies ditTérentes (morphine, chloral, strychnine), effets toujours moindres après l'ingestion stomacale ou rectale (ju'ain'ès tout autre mode d'administration. Nous avons vu d'autre part les effets si rapides et si ênergi«iues «les inoculations intracérébrales.

Lorscpie le médicament est introduit par les voies respiratoires S4ms forme d'inhalation (éther, chloroforme), il pénètre d'emblée et sans modification dans le système artériel : de lu.

son action rapide sur toute récononiie et en particulier sur le système nerveux, dont il impressionne immédiatement les centres. Ces vainétés dans Faction des remèdes, suivant leur voie d'introduction, ne sont d'ailleurs jamais plus accentuées quepoui' les corps volatils : prenons par exemple l'étlier. Ingéré par la voie buccale, il manifeste surtout son activité en impressionnant la muqueuse gastrique et en excitant quelque peu le système nerveux par le mécanisme du réflexe. En injection hypodermique, il est un puissant stimulant du cn'ur et s'élimine rapidement par la respiration. En inhalations, il a «rit comme anesthésique. Pour d'autres substances, ces distiurlions sont moins tranchées ; mais il est utile de voir par un exemple bien net combien elles peuvent être imi)ortantes.

D'ailleurs, bien des obscurités régnent sur cette (piestion, ainsi qu'on le comprendra d'après cette note du professeur Bouchaud. u Si l'on fait usage du chloroforme (en injections sous-cutanées chez le lapin), même à doses très petites, mais répétées plusieurs jours de suite, la mort peut survenir tardive et inopinée. Même observation pour le chloral et d'autres substances niédica menteuses. Si, au lieu d'injecter le chloroforme sous la peau, on l'introduit dans une veine, on produit de l'anesthésie, de l'albuminurie avec hématm'ie, mais l'animal survit toujours. Le mécanisme de la mort dans le premier cas est encore mystérieux, mais en tout cas cet accident doit nous rendre prudents dans l'emploi réitéré de certaines injections sous-cutanées et explique en partie la nocuité inhérente au procédé d'introduction des substances médicamenteuses dans l'économie par la voie hypodermique. » 11 est certain qu'à priori on n'aurait pas pensé (pie ces substances pouvaient être moins actives après leur introduction directe dans le sang qu'après leur passage dans le tissu conjonctif.

Le plus souvent, dans la pratique, les différences relatives aux voies d'introduction des remèdes se limitent à une question de rapidité d'absorption et à une ([uestion d'intensité des effets obtenus. « Par ordre de rapidité décroissante, les voies d'al>sorption se classent ainsi : muqueuse trachéo-bronchi(iue, tissu conjonctif sous-cutané, muqueuse rectale, muqueuse des premières

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parties de l'appareil digestif (estomac, intestin). » (Guinard.) Ce même auteur admet que les doses d'un principe actif à administrer par la voie gastro-intestinale peuvent être deux ou trois fois plus fortes que celles qui conviennent pour la voie rectale, sept ou huit fois plus fortes que les doses hypodermiques; quinze ou vingt fois plus considérables que celles qu'on peut introduire dans la trachée. Ces chiffres n'indupient que des moyennes et varient avec les différentes substances.

S 3. — Action des médicaments

L'action intime des médicaments sur les tissus et les organes est une action méccanitjue ou physique, une action physiologique de contact, ou une action chimi<iue.

Les laxatifs huileux qui facilitent le glissement des matières intestinales, les pulvérisations d'éther ou de chlorure de méthyle qui congèlent les tissus agissent surtout, sinon exclusivement, par les phénomènes mécanicpics et physiques qu'ils déterminent.

L'ipéca qui fait vomir sans être absorbé, la moutarde qui fait rougir la peau et provoque des réactions vasculaires et nerveuses dans toute l'économie agissent par leur simple contact avec l'épithélium des muqueuses ou avec l'épidermi?.

I^e i)lus grand nombre des effets médicamenteux relève de la chimie pure. Ces effets sont quelquefois manifestes, grossiers. Quand la potasse ou l'acide sullurique ]>rùlent les tissus, ils agissent simplement en leur prenant les éléments dont ils ont besoin pour satisfaire leurs alïinités chimiques. La chose est pourtant plus difficile à expliquer qu'on ne le croirait au premier abord, au moins pour certains caustiques, comme lacide arsénieux qui brûle les tissus vivants et conserve intacts les tissus morts.

Les échanges chimiques les plus intéressants, comme les plus obscurs, sont ceux qui se passent entre les médicaments absorbés et les cellules. Une fois arrivées dans le sang, dernier terme de l'absorption, ces substances circident avec lui et vont être offertes avec lui ii tous les éléments cellulaires de l'organisme

comme l'eau dont on arrose une plante offre à ses racines tous les sels dont elle est chargée. Les cellules qui se laisseront pénétrer par ces substances, accidentellement, anormalement introduites dans le sang, subiront une imprégnation spéciale et passagère; leur protoplasma aura, au moins pendant un certain temps, une composition différente de sa composition naturelle et fonctionnera, par suite, autrement qu'à l'état normal : c'est 1j\ l'action médicamenteuse. Ajoutons que le sang lui-même peut être modifié dans sa composition par le médicament qu'il transporte et qu'il peut en résulter une série d'effets i)articuliers.

Ces actions médicamenteuses, considérées d'une façon générale et indépendamment des qualités diverses du malade qui les subit, sont en rapport : i^ avec la composition chimique des remèdes; 2® avec la composition cliimi(iue des cellules ou des groupes de cellules de l'organisme.

±^ Action des médicaments suivant leur constitution chimique. — Les sels à acide organique et à base fortement alcaline conservent l'action prédominante de l'acide (acétate d'ammoniaque, tartrate de soude, etc.). Les sels à base métalliiiuc (cuivre, fer, mercure, etc.), ont une action où, quel que soit l'acide, la plus grande part appartient au métal. Les alcaloïdes, conservent ti peu près leur autonomie, sans que cependant l'acide auquel on les associe habituellement soit absohnnent dénué d'influence. Mais ce serait surtout la structure chimique, le groupement moléculaire des éléments qui constituent les corps usités en médecine, qui aurait de l'importance au point de vue des effets physiologiques et thérapeuticfues : c'est ainsi que Ton trouve des séries entières de composés, dérivant d'un même radical et avîint tous une action analogue : hypnotique, ancsthésique, convulsi vante ou anti thermique, action qui peut-être s'accentuerait à mesure que leur poids atomique augmente. Ces notions, encore un peu indéterminées, ont amené Guinard k établir ce qu'il a appelé le principe des analogues.

« Sans en faire une loi absolue, car en biologie il n'y a rien d'absolu, on peut admettre le principe suivant : un agent médicamenteux ou toxique est d'autant plus actif et a d'autant plus

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(rinfluence comme modification de la vitalité, de la nutrition et (Ju fonctionnement des éléments organiques, que par sa constitution et son organisation chimiques il a plus d'analogie avec la constitution et l'organisation chimiques de ces éléments. » C'est en vertu de ce principe, (jue les alcaloïdes végétaux, les leucomaïnes, les plomaïnes, les sucs organiques de Brown-Séquard, les sérums antitoxiques, les toxalbumines doivent être considérés comme les agents les plus actifs de la matière médicale en thérapeuticiue ou en toxicologie. Malheureusement ce principe n'explique pas pourqiun cette action s'exerce tantôt dans un sens favorable, tantôt dans un sens désastreux.

*Z^ Actions électives des médicaments. — Un des points les plus curieux d noter dans l'action intime des médicaments, c'est leur action élective sur certains appareils, sur certains groupes cellulaires. Tandis que l'ergot de seigle fait contracter toutes les fibres musculaires lisses, les anesthésiques agissent sur les centros psychicpies sensibles et moteurs, la trinitrine excite les vaso-dilatateurs ou paralyse les vaso-constrictem's et la digitale impressionne directement ou indirectement la fibre cardiaque. Celle élcctivité des médicaments pour tels organes, tels appareils, telles fonctions a frappé depuis longtemps les observateurs, et il est probable qu'elle n'est pas étrangère à la conception d'IfAHNEMANX. En cffct, suivaut la dose h laquelle il est donné, le même remède peut exciter ou paralyser le même organe (Claude Hkiinaud). On ne s'étonne plus dès lors que le mémo agent puisse troubler le fonctionnement d'un organe, (juand il est a<lministré à un sujet sain et lo régulariser quand il est administré à un sujet malade : c'est une question de doses.

(juant à cette électivité elle-même, elle appartient plutôt aux tissus qu'aux uiédicaments. Ceux-ci circulent avec le sang dans toute l'économie, et les seuls tissus «pii en ressentiront les elfets seront ceux à qui leur constitution chimi(iue permettra d'entrer en combinaison avec les substances médicamenteuses. Les différents viscères présentent à ce point de vue une inégalité considérable : tandis que dans le foie, les uiédicaments rencontrent une série de sid)stancesqui les arrêtent au passage,

les atténuent ou les neutralisent, ils traversent inaperçus une série d'autres organes, et impressionnent à peu près tous les centres nerveux où chaque groupe cellulaire en reçoit presque une influence différente. De là les variétés si nombreuses des médicaments nervins (an ti thermiques, convulsivants, hypnotiques, anesthésiques, vaso-moteurs, etc.). De là, également les différences d'actions si considérables que présentent les remèdes chez rhomme et chez les animaux. Le cerveau rudimentairc de ces derniers est incapable de ressentir les effets que le cerveau humain perçoit au maximum. Si un ou deux centigrammes de morphine suffisent à endormir un sujet non habitué à l'opium, un lapin de 2 kilogrammes supporte sans mourir une première injection de 60 centigrammes; gardant la proportion du poids, cette injection équivaudrait à la dose monstrueuse de iOB'-jbO. Le jour où l'histochimie des centres nerveux sera connue, ce paradoxe et bien d'autres seront expliqués.

3^ L'action physiologique des médicaments expliquetelle leur action thérapeutique? — Actuellement les inconnus existent à foison dans le terrain mal défriché de l'action intime des médicaments. On a pourtant depuis bien longtemps tenté de répondre à cette question : L'action physiologique des médicaments peut-elle expliquer et faire prévoir leur action thérapeutique *? Quelle qu'elle soit, la réponse est prématurée, pour ce double motif que l'action physiologique intime des médicaments est mal connue et que l'on a longtemps ignoré d'une façon absolue la nature intime des maladies. Gela n'a pas empêché les doctrinaires de trancher la question, suivant le sens même de leurs théories. En réalité, jusqu'à plus ample informé, il semble qu'on ne doive pas conclm*e des expériences physiologiques, même les mieux conduites, à la valeur thérapeutique d'un remède. Il est sans doute de la plus haute importance de savoir quelle est l'électivité d'une substance, si elle impressionne plus spécialement le cœui*, le cerveau ou le rein et en quoi elle modifle le fonctionnement normal de tel ou tel viscère. Mais il ne faut pas oublier que la maladie présente les organes aux remèdes avec des éléments nouveaux que ne pré-

voyait pas la physiologie : ces éléments, ce sera, suivant les cas, une modification dans l'état chimique des organes ou des sécrétions, une altération du sang par le défaut de sécrétion d'une glande vasculaire ou par des produits bactériens, une intoxication des tissus par la rétention des déchets de la nutrition. Or, qui peut prévoir comment ces dispositions nouvelles vont modifier les affinités électives des organes pour tels ou tels remèdes. Elles peuvent rester les mômes, elles peuvent être difl'érentes. Enfin l'action du remède sur l'agent pathogène vivant est impossible à préjuger. On ne devine pas les effets de l'eau sur un incendie en arrosant une pièce de bois qui ne brûle pas; on ne devine pas davantage l'action du mercure ou de la quinine ou du sérum antidiphtérique en en prescrivant l'usage à des sujets qui n'ont ni syphilis, ni fièvre intermittente, ni diphtérie. Il est, et il sera toujours utile et indispensable de connaître les effets physiologiques des remèdes, parce que, même dans la physiologie patholopjiciue, on retrouve une partie de ces effets; mais ils diffèrent toujours à l'état de maladie de ce qu'ils étaient à l'état de santé, ils y sont ou atténués ou exagérés ou pervertis, et l'introduction dans le problème de cet élément nouveau, qui est la maladie elle-même, ne permet pas de conchu'c logi(iuement des uns aux autres.

En somme, le jugement sans appel de la valeur des ressources thérapeutiques appartient à la clinique. « La physiologie rend des services, la clinique seule rend des arrêts. » Cette formule un i)eu prétentieuse résume assez bien l'état de la question. Quels sont ces arrêts ? Le premier, c'est que peu, fort peu de remèdes agissent directement contre les maladies ou contre leurs causes. Le second, c'est (jue la plupart agissent en stimulant les fonctions, en modifiant les organes, en mettant en valeur les défenses de l'organisme.

Les médicaments de la première catégorie sont rares : le mercure dans la syphilis, la quinine dans la fièvre paludéenne en sont restés longtemps les seuls exemples; plus récemment on a pu y joindre le salicylate de soude dans le rhumatisme articulaire aigu ; plus nouvellement encore, le sérum antidiphtérique est venu brillamment augmenter cette série et faire

espérer que d'autres viendi'aient à sa suite. Les maladies de la nutrition, les maladies d'auto-intoxication échappent à ce genre de remèdes, mais il n*est pas interdit d'espérer et de rechercher pour chaque infection un remède spécifique. Il faut en effet très peu de chose pour empêcher la végétation d'un parasite. Dans le liquide dont il a si patienmient et avec tant de précision trouvé la formule, Raulin fait fructifier ïaspergilliis niger. Or, si on ajoute à ce liquide ^^^ de nitrate d'agent, la végétation cesse; si le liquide est contenu dans un vase d'argent, il en serait encore de même. Peut-être existe-t-il, pour nous aussi, des substances qui, introduites dans notre organisme, même à très faibles doses, y arrêteraient la pullulation des parasites.

Quant aux médicaments de la seconde catégorie, ce sont eux qui comprennent presque toute la matière médicale. Sudorifiques, diurétiques, eupeptiques, hypnotiques, anesthosiques, antithermiques, toniques, antispasmodiques, il serait facile d'en prolonger la nomenclature. Leur prescription est toujours plus délicate que celle des agents précédents ; elle sui)pose ({ue le médecin a reconnu exactement non seulement le diagnostic de la maladie, mais les motifs pour lesquels cette maladie ne guérit pas, les fonctions dont la perversion ou rairaiblissenient Tcmpêchent de bien évoluer. Les médicaments administrés dans ces conditions s'adressent non pas à la maladie, mais à l'organisme dont ils sont destinés à fortifier les points faibles ou qu'ils débarrassent des toxines qui rencombrent ; c'est dans leur maniement plus que dans tout autre cas que la tbérapcutiiiue, suivant la définition du professeur Hayem devient réellement l'art de répondre aux indications.

4"^ Introduction des remèdes nouveaux dans la thérapeutique. — Ce simple exposé laisse entrevoir que, malgré ses richesses apparentes, la matière médicale n'a que des ressources limitées, insuffisantes, incapables trop souvent de satisfaire aux besoins qui la sollicitent. Aussi chaque jour voit-il proposer de nouveaux remèdes. Leur introduction dans la thérapeutique est toujours un fait grave et qui ne peut s'accomplir

qu'avec les plus grandes précautions. La publicité qui accueille les moindres innovations est telle aujourd'hui que tout nouveau remède est immédiatement connu de tous les praticiens, de tous les pharmaciens, voire même de tout le public et que son usage se généralise avec une rapidité excessive. On conçoit les dangers qui résulteraient d'un pareil état de choses si ce nouveau remède ne réalisait pas les conditions les plus parfaites d'innocuité et de valeur thérapeutique. M. Bouchard a étudié avec ampleur la méthode suivant laquelle ces conditions doivent être étudiées, comment il faut établir l'équivalent toxique, puis l'équivalent thérapeutique de la substance à expérimenter. Sans entrer dans des détails que ne comporte pas le cadre de ce Précis, disons seulement qu'elle doit être essayée chez l'animal sain, puis chez l'animal malade, en troisième lieu chez l'homme sain mais à doses proportionnellement beaucoup i)lus faibles, enfin et toujours très timidement chez riiomme malade. A ce prix seulement on fera de véritables conquêtes, et on ne s'exposera pas, comme cela arrive si souvent pour (les drogues -qui nous viennent de l'étranger, à s'enthousiasmer pour des remèdes qui, l'année suivante, sont oubliés, ou à manier sans discernement des médicaments dangereux, dont on exagère les doses et dont trop de malades ont payé l'expérience au lieu de bénéficier de celles qu'on aurait du faire sur les animaux.

Ces notions, les anciens médecius les connaissaient certainement mieux cpie nous. Moins instruits en anatomie pathologique, peu éclairés sur l'examen physique des organes, tout à fait ignorants des influences étiologi(iues et pathogéniques, ils avaient sur la niarohe et l'évolution des maladies des notions plus complètes et plus précises que nous. Ils savaient décompos(»r une maladie en ses dlêmcnts inorbides : la congestion, Tinflammation, la fièvre, la douleur, l'aclynamie, etc., et contre chaciui de ces éléments, ils avaient organisé des ensembles de ressources thérapeuti(iues, (pii constituaient les médications : nuMlication antiphlogisliciue, contrefluxionnaire, tonique, etc. Tiràce à ces distinctions cliui<iues, ils faisaient de bonne thérai)ejili(pie, et ils le faisaient grAce à ces médicaments à action

physiologique dont les effets généraux viennent d'être signalés. Ces cadres sont aujourd'hui brisés, et malgré les légitimes tentatives de M. Grasset S ils ne semblent pas prêts à être reconstitués .

§ 4. — Variations de l'action des médicaments

Les circonstances qui font varier les effets des remèdes sont très nombreuses; il est impossible de les énumérer toutes ; mais le bref exposé qui va suivre suffira à faire comprendre combien est délicate dans chaque cas la prévision des résultats que l'on peut espérer d'une prescription, même bien faite. Ces circonstances se rapportent naturellement soit au remède luimême, soit au sujet qui le prend.

±^ Variations en rapport avec le médicament. — a. Qualité. — La qualité du remède est de la plus haute importance. Il est superflu d'insister sur ce point et de rappeler combien la sophistication si fréquente des médicaments peut entraîner des mécomptes et des erreurs dans la pratique médicale. En dehors de ce point de vue tout à fait baaal, il faut rappeler combien est difficile la préparation des médicaments d'origine végétale ou animale et quelles différences d'effets peuvent en résulter. Le degré de maturité des plantes, la saison, la température, la conservation plus ou moins aseptique des produits ont, à divers degrés, des influences que les vieux thérapeutes connaissaient peut-être mieux que nous et qji'ils avaient même exagérées. Il en est de même du pays où la récolte a été faite. Quand il s'agit de produits animaux (sérums, sucs organiques), le problème de la préparation et de la conservation est plus délicat encore : l'âge, le sexe, la vigueur de l'animal qui les fournit; son pays d'origine, son régime donnent au médicament qu'on retire de lui des qualités éminemment variables.

* Grasset. La médication antiphlogistigue et antifluxionnaire, in Leçons de clinique médicale, 1898.

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Il y a quelques années, le désir de se soustraire à ces causes d'incertitude dans l'action des médicaments avait entraîné les médecins à rechercher surtout les alcaloïdes, dont la composition hien définie semhle mettre aux mains des praticiens une véritable arme de précision. Cette tendance a trouvé son expression la plus complète dans la doctrine dosimétrique de Bl'rggraeve. Mais il faut avouer que les alcaloïdes que l'on trouve dans le commerce ne sont pas toujours chimiquement purs, que l'on rencontre jusqu'en eux des variations de constitution qui exposent aussi et plus qu'avec les extraits ou autres préparations pharmaceutiques à des variations d'effets physiologiques. D'un autre côté, les travaux opotliérapiques et sérothérapiques en rappelant l'attention sur les effets tout spéciaux de la matière vivante en physiologie et en médecine sont cause que l'on se désintéresse quelque peu de la médication par les alcaloïdes. Certaines sul)stances hien définies restent des conquêtes définitives de la thérai)euti(pie (cocaïne, morphine, quinine, îilroi)ine) ; ujais les sérums et les sucs organiques, et même un grand noujhre de végétaux n'ont pas encore laissé découvrir leurs principes actil's. Même pour ceux que l'on a isolés, il faut savoir qu'entre l'action de l'alcaloïde et celle de la plante qui le donne, il y a souvent des différences considérables, ([ue l'alcaloïde ne représente qu'une partie des principes (le la plante, que dans bien des cas le médecin préfère encore recourir à celle-ci (pi'à celui-là et (jue longtemps encore on ue sera i)as à l'abri des causes de variations que nous venons de viser.

h. Duse. — La question des doses mérite ensuite d'être étudiée. Ce serait nue profonde erreur de croire qu'entre l'intensité dei> eirets et la quantité donnée des nuMlicaments, il y a un rapport rcgulièrement mathématique. Les grandes doses amènent souvent des résultats inverses de ceux des petites (Lépine); c'est un fait bien connu que le «'alojnel à dose minime est absorbé et produit la salivation, qu'à dose forte il agit comme pju'gatîr; (jue les accidents d'iodisme se produisent plus facilement avec de petites ([u'avec. de fortes (luantités d'iodures ; que le tartre stibié donné avec persévérance et à grosses doses

cesse de faire vomir, etc. L'analyse physiologique démêle quel- (luefois la raison intime de ces apparentes anomalies ; souvent elle est impuissante à les interpréter. Le fractionnement de la dose, l'administration successive du remède divisé permettent de ne jamais dépasser le but, de ne pas donner au sujet une dose que ses conditions spéciales ne lui auraient peut-être pas permis de tolérer; mais elles laissent aussi à l'organisme h' temps de s'habituer à cette substance et emi)ôchent parfois d'obtenir les effets intenses qu'on aurait eus, grâce à une dose massive donnée d'emblée. Ces faits seront repris î\ ])ropos de laccoutumance.

c. Incompatibilité, antagonisme, antidotisme. — C'est une pratique très fréquente d'associer ensemble plusieurs uïédicaments pour obtenir de chacun d'eux un effet dilférent, mais utile (sédation de la douleur et de la fièvre, diurèse et purgation, etc.), ou pour corriger par l'un le goût désagréable de l'autre (potions, conserves, etc.). Mais il laut prendre garde, dans ces associations, ii éviter ce qu'on a appelé ï incompatibilité et Vantayonisme, l'une étant roi)position des remèdes entre eux au point de vue chimique, l'autre au point de vue thérapeutique. L'incompatibilité de diverses substances entre elles doit être connue; sinon, lorsqu'un médecin les associe dans une même formule, la préparation qui résultera de leur mélange poiuTa ne plus les contenir, mais en revanche en renfermer de nouvelles, sur lesquelles il ne comptait pas. On ne doit pas, par exemple, mettre dans une même potion du pcrchlorure de fer et du tannin ou des salicylates, l'association de ces corps, amenant la précipitation d'un sel de fer qui a le goût et l'aspect de l'encre. On doit aussi se méfier des mélanges pulvérulents où l'on l'introduirait du chlorate de potasse, celui-ci pouvant les constituer eu mélanges explosibles. L'incompatibilité des remèdes est un accident grossier et facile ù. déceler, lorsque les remèdes opposés sont associés dans la même préparation; mais elle peut entraîner des résultats plus graves, lorsque les remèdes sont pris successivement et que leur opposition chimique se manifeste seulement quand ils se rencontrent dans l'organisme (amygdaline et émulsJAie, calomel et iodurcs, etc.). L'apparition d'acci-

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dents, peut-être graves, souvent douloureux, toujours fâcheux est alors une surprise pour le médecin ignorant de ces difficultés chimiques de l'art de formuler.

L'antagonisme est quelque chose de plus délicat : c'est l'opposition des effets. On ne doit pas donner simultanément un purgatif et un astringent, un vaso-constricteur et un vaso-dilatateur, un diurétique et un remède capable de ralentir la sécrétion urinaire. Ces associations médicamenteuses n'auraient d'autre résultat que de troubler plus ou moins profondément l'organisme et en particulier l'appareil sur lequel se feraient sentir les deux infljiences inverses. Mais en pareille matière, les nuances sontiniinies, et dans maintes circonstances, non seulement on ne redoute pas, mais on recherche même ces antagonismes. Les agents thérapeutiques ont des effets complexes; à côté des actions utiles que l'on veut réaliser, ils en ont toujours d'autres indifférentes ou fâcheuses, auxquelles on se résigne quand on croit nécessaire d'avoir les premières. Or on peut user en même temps de divers agents qui, en concourant au but principal, seront antagonistes au point de vue des effets secondaires. Ainsi, on associera l'opium et la belladone, qui sont tous deux sédatifs de la douleur, mais ont des effets inverses sur les fonctions digestives et cutanées; chez des sujets déprimés dont le cœur est défaillant, on pourra donner en même temps de la digitale qui ralenti le C(Pur, de l'acétate d'ammoniaque qui l'accélère, dans le but de stimuler et de renforcer l'organe central de la circulation, sans modifier sensiblement le nombre de ses battements; des exemples analogues abondent dans la pratique et seraient faciles à citer. Si donc, l'incompatibilité est une raison absolue de ne pas associer certains remèdes, il n'en est pas toujours de même de l'antagonisme, l'opposition physiologique de deux agents n'étant jamais complète et pouvant laisser subsister, pouvant même multiplier certains effets communs, qui sont précisément ceux (pie l'on doit parfois désirer.

Lors((ue l'organisme est sous l'inlluence d'un poison, on peut (luebiuefois prévenir les effets toxicpies, en donnant des médicaments qui neutralisent chimiquement le poison ou en combattent l'action phvsiologiquCe Ces médicaments sont les anti-

dotes du poison, ce sont des contrepoisons ; suivant la remarque de Manquât, ils utilisent à la fois les propriétés de l'incompatibilité et celles de l'antagonisme. L'antidotisme est superficiel, quand la neutralisation du poison a lieu dans les voies digestives elles-mêmes, avant l'absorption : le permanganate de potasse, grî\ce à son pouvoir oxydant, est un antidote général des produits organiques. L'antidotisme est profond, quand la neutralisation se fait dans le milieu intérieur, dans l'intimité même des organes : la sérothérapie spécifique des maladies infectieuses en est le plus bel exemple.

2^ Variations en rapport avec Tétat du sujet. — Les

différentes conditions physiologiques et pathologiques des sujets soumis à l'usage des médicaments ont à leur tour une influence des plus considérables.

a. Age. — En première ligne, il faut citer l'âge. Les enfants ne réagissent pas comme les adidtcs ; ils sont plus vite impressionnés par les remèdes, mais les éliminent aussi avec une rapidité, qui leur permet d'en supporter d'assez fortes doses. 11 faut être très ménager chez eux des hypnotiques et des anesthésiqucs, qui agissent à des doses très légères ; les antithermiques sont au contraire supportés en quantités plus fortes. Il serait téméraire de trop généraliser, mais on peut tenir pour habituellement vraies, les données du tableau de Gaubus. En prenant pour unité la dose entière, par jour, d'un adulte, on peut donner:

Jusqu'à un an 1/20 à 1/16

D'un an à deux an» l/lo à 1/12

Do deux à trois ans 1/8

De trois à quatre ans 1/6

De quatre à sept ans 1/i

De sept à (luatorze ans 4/3

De quatorze à vingt ans 1,2

De vingt à soixante ans, 1

Après soixante ans, l'état sénilc du rein et des autres émonctoires oblige à baisser progressivement les doses ; il faut d'ailleurs tenir plus de compte de cet état que du nombre même des années.

;i2 GENERALITES

1). Poids du corps. — Le poids total du corps a aussi son importance. Les travaux de M. Bouchard sur la notion des équivalents toxiques ont mis en relief la valeur de ce facteur ; et sans qu'il soit en pratique nécessaire de peser ses malades, ou se trouvera bien, dans maintes circonstances, de graduer ses doses sur leur masse corporelle.

c. Se.re. — Les femmes reçoivent en général des doses plus faibles que les hommes, quel que soit le remède prescrit. Pom» certaines substances, hommes et femmes présentent des réactions différentes. MM. Ferrk et Bkstion de Gamboulas ont exposé au dernier congrès de Montpellier, les différences énormes (pie présentent les effets du suc ovarien chez les femelles et les niAles de certaines esi)èces. Chez les femmes, la menstruation, la grossesse et la lactation sont autant d'états qui entraînent des modifications notables dans l'action des remèdes et constituent des indications ou des contre-indications aussi importantes (jue la maladie elle-même.

(L Mcnsiniatimi. — l'n assez grand nombre de substances ne pout étrei)rescrit au cours des éj)0(iues menstruelles, sans qu'on s'expose à voir l'hémorragie physiologique s'arrêter (ergotine, ratanhia, etc.) ou augmenter (sulfate de quinine, etc.). Delà, des difficultés dans le traitement des hémorragies, des congestions, des fièvres ijui surviennent à ce moment. Sojivent, il est sage d*interromi)re la médication ; si, au contraire, les incidents Iiathol()gi([iies sont trop iuqjortants, on les attaque énergiquenienl, sans se préoccuper des consé<iuences de cette thérapeuli(|ue siu* la fonction utérine. Il est ])ar contre un grand nombre de substances (|U(^ l'on peut impunément administrer pendant ces périodes (toni([iies, amers, narcotiques, etc.), et les scrupules des femmes sont à cet égard très exagérés. Néanmoins, dans les médications i)rolongées, par exemple par les iodures, les phosphates, le fer, etc., il est bon de faire chaque mois des interruptions, et l'hémorragie cataméniale est une exceUente occasion de bien établir la régularité jjériodique de ces interruptions.

e. (ii'osscssc. — Plus encore (juc la menstruation, la grossesse est une éjireuve difficile pour les prescriptions thérapeutiques. L'intolérance de l'estomac, la moindre perméabilité du filtre

rénal, la tendance du cœur à l'hypertrophie, sont autant de dif ficultés, dont les unes ahoutissent à rendre le médicament inutile, les autres à le rendre plus dangereux, en amenant sa rétention dans l'organisme. Certains remèdes dont l'action abortive est bien connue doivent être évités : d'autres, inoffensifs en apparence, comme les antithermiques analgésiques, les purgatifs, me semblent cependant redoutables à ce point de vue. Enfin, on ne doit pas oublier que le placenta laisse passer dans le sang fœtal la plupart des produits solubles *, et que la crainte de nuire à Tenfant doit hanter le praticien. Pour toutes ces raisons, je suis d'avis que, pendant la grossesse, les médications doivent toujours être timides.

f. Lactation. — Des difficultés du même genre se rencontrent quand une nourrice est malade, car certains remèdes peuvent troubler la lactation ; certains autres, en s'éliminant avec le lait, peuvent agir sur la santé de l'enfant, souvent même, les deux ordres de faits se produisent à la fois. L'opium, la belladone et les substances de même catégorie sont évidemment à éviter ; le salicylate de soude (Uémy) et l'antipyrine (FiErx), pourraient, au contraire, être donnés sans inconvénient. En aucun cas, et à défaut de documents probants, on ne doit se départir d'une très grande circonspection ; la sécrétion lactée est d'une sensibilité parfois excessive ; une purgation intempestive peut la troubler d'une façon irrémédiable. Par contre, le lait est un excellent véhicule pour faire absorber à l'enfant des médicaments qu'il élimine ; le mercure, les iodures, peuvent lui être administrés ainsi sans troubler ses fonctions digcstives, et MossÉ^, en donnant à une nourrice des préparations thyroïdiennes, a pu guérir l'enfant d'un myx(i.*dème au début.

g. Etats pathologiques. — Les causes les plus actives dans les variations des effets des médicaments sont les divers états pathologiques du sujet. Les voies d'absorption, lorsqu'elles sont enflammées ou lésées d'une façon quelconque, laissent pénétrer les substances soit trop rapidement, soit trop lentement, ce qui

* Plottier, Thèse de Genève, 1897.

* Mossi:, Elal actuel de Vopothérapie, Congrès de ^lontpellior, 1808.

entraîne des effets imprévus : le tube digestif, dans certaines entérites, peut expulser intactes des capsules et des pilules qu'en l'état sain il eût fait ouvrir, dissociées et absorbées. La peau malade aborbe plus ou moins que dans les conditions normales. 11 suffit de signaler ces particularités pour en saisir toute l'importance.

L'inlluence de l'état des émonctoires sera étudiée plus loin (voy. Elimination des médicaments).

Mais c'est la maladie même qui fait le plus varier l'action des remèdes donnés contre elle. La digitale n'est diurétique que lorsque la sécrétion urinaire est tombée au-dessous de son taux normal ; les antithermiques ne font baisser manifestement la température que lorsque celle-ci est au-dessus du chiffre normal ; la morphine peut être donnée à doses plus fortes aux personnes qui souffrent qu'à celles qui ne souffrent pas, comme si la douleur même était pour elle une sorte d'antidote ; la cocaïne ancsthésic les muqueuses saines et n'anesthésie pas les muqueuses enflammées. Il serait facile de multiplier de pareils exemples, bien propres ii nous démontrer que le médicament trouve dans la maladie même son réactif le plus délicat et le plus sur. Les cellules modifiées par la maladie, dans leur constitution chimifiue, rencontrent peut-être dans cet état nouveau des affinités électives nouvelles ou plus puissantes pour les médicaments.

h. Les éruptions médicamenteuses, ridiosyncrasie. — Après l'ingestion ou l'application externe d'un remède, il arrive quelquefois, trop souvent même, qu'une série d'incidents surviennent, tout à fait étrangers, en apparence, à l'action de la substance employée. Tel malade éprouvera un accès de gastralgie, tel autre, des phénomènes d'entérite, un troisième, aura de l'angoisse précordiale, pour avoir pris, soit de l'antipyrine, soit un iodure alcalin, soit une substance médicamenteuse quelconque. Les accidents douloureux, spasmodi(iues ou sécrétoires, succédant à des intiu'ventions thérapeutiques habituellement anodines, sont souvent signalés, mais n'ont été l'objet d'aucune description d'ensemble. 11 n'en est pas de même des dermatoses, des énqHions médicamenteuses, dont la fréquence, l'intensité

RAPPORTS GENERAUX DES MEDICAMENTS Wô

et l'importance ont depuis longtemps forcé Tattentioii dos médecins.

Ces éruptions peuvent offrir toutes les variétés que l'on étudie dans les dermatoses de cause interne bu de cause externe. On rencontre, par exemple, des érythèmefi simulant la scarlatine, et ne différant de cette fièvre éruptive que par leur longue durée, la modération de la fièvre et leurs récidives incessantes chez le sujet qui ne renonce pas k l'usage du remède provocateur ; des roséoles que leur prédominance aux extrémités permet seule de différencier objectivement, soit de la rougeole, soit des roséoles infectieuses ; des associations hybrides d'éléments scarlatiniformes et morbiliformes ; des urticaires, dos purpuras, tout à fait analogues aux mémos éruptions nées d'une autre origine ; des bulles pemphirjoïdes, disséminées sur tout le corps ou localisées î\ la face ; des tubercules et dos pustules d'acné, analogues et souvent associées ù. l'acné dos jeunes gons' associées aussi à du catarrhe des mucjueuses nasales oculaire et pharyngienne ; enfin des hijperkératoses, des taches pigmen. t air es.

On a longtemps supposé que certaines formes dermatologiques appartenaient à l'action anormale de certains remèdes déterminés et(iuun clinicien avisé pouvait, à l'inspection d'une de ces éruptions, reconnaître quel médicament avait été ingéré. Il y a une part de vérité dans cette opinion ; il faut convenir c[uc Tacné relève surtout de l'usage des iodures et des bromures ; les roséoles, des balsamiques (copahu en particulier), de la quinine ou de l'antipyrine: les démangeaisons, du mercure et de l'opium; les érythèmes scarlatiniformes, du salicylate de soude ; les urticîures, des injections de sérums antitoxiques. Mais il faut reconnaître aussi que ce n'est là, à aucun titre, une équation pathologique ou thérapeutique. Le malade fait lui-même son éruption, et le remède n'est souvent que la cause provocatrice d'une congestion cutanée qui prend telle ou telle forme suivant les prédispositions individuelles du malade. On peut voir ainsi le mémo malade présenter la même éruption huileuse ou scarlatiniformc à la suite de l'ingestion de différents remèdes (antipyrine, ioduro, etc.), et en sens inverse le même remède provoque dos éruptions

56 GENERALITES

différentes chez différents malades ; le même sérum antidiphtérique sera la cause dans un cas, d'une roséole, dans un second, d'une urticaire et dans un troisième, ne donnera lieu à aucune espère d'éruption.

La pathogénie de ces dermatoses a été maintes fois disculée, sans que la pleine lumière ait jamais jailli de tant de discussions. Elle n'est pas en rapport avec la dose du médicament, car on voit de faibles quantités d'iodure de potassium provoquer souvent plus d'accidents que des doses plus fortes chez le même sujet. Elle dépend quelquefois de l'élimination de la substance médicamenteuse par les glandes cutanées (acné, conjonctivite ioduriques). Elle est quelquefois en relation avec une élimination urinaire imparfaite et peut manifester t\ sa façon rinsuffisance rénale. Elle dépend, pour une certaine part, d'un état anormal du chimisme stomacal; car on peut voir des remèdes mieux tolérés, lorsqu'on associe à leur usage les pratiques de l'antisepsie intestinale. Il semble alors que le remède ingéré agissait en troublant au maximum les fermentations de l'estomac et (pie l'éruption était beaucoup plutôt fonction d'une auto-intoxication par les produits gastriques altérés que d'une vraie intoxication médicamenteuse. L'impureté des remèdes, leurs altérations, leurs mélanges inopportuns peuvent dans un ordre d'idées analogue entrer en ligne de compte. Mais les vraies raisons semblent être, d'une part, la susceptibilité excessive de certains systèmes nerveux (on sait en effet la part de ]>lus en plus importante qu'on accorde î\ l'élément nerveux dans la pathogéuic des dermatoses), d'autre part l'état chimique de nos tissus et de nos humeurs, état variable d'un sujet à l'autre et qui ])ermettra peut-être un jour d'établir, suivant riicureuse expression du professeur Landouzy, le coefficient des (ojncités 2iersonnellcs. On le voit, l'obscurité est loin d'être dissipée, mais il semble, en analysant bien les divers éléments pathogéuiques dont nous venons de faire la simple énumération, (pie l'on est sur la bonne voie pour arriver à élucider ces conditions (le suscepti!)ilité individuelle que les anciens résuuïaient d'un seul mot : ridiosyncrasic.

Les éruptions médicamenteuses n'cmt généralement jms de

pravité, et elles disparaissent spontancincut peu après la cessalion du remède. Elles ne prennent d'importance ({ue dans quel- «jucs cas de saturation par les bromures ou par l'arsenic; ou bien, lorsque la gravité de la maladie «jui a demandé l'usage du médicament ne permet pas de le supprimer. C/est au clinicien «ju'il appartient alors de mettre en balance les inconvénients du remède et ceux de la maladie, et suivant le cas, de renoncer à sa thérapeutique, ou au contraire d'y persévérer malgré les ennuis qu'elle cause, si elle lui semble être la seule ressource, pour enrayer la marche d'un mal dangereux ou mortel.

L'idiosyncrasie ne se manifeste pas seulement pîir les éruptions médicamenteuses; elle peut se manifester par des intolérances viscérales de toute variété : vomissemeuts, diarrhée, flux urinaires. délires, sommeils, hallucinations. Malhejn'cusement cette histoire est loin d'être faite.

3*^ Accoutumance aux médicaments, accumulation. —

Lorsqu'on prend souvent le même remède, les effets obtenus par son usage se modifient peu h peu : aux actions énergiques, excitantes ou sédatives, observées après les premières doses, succèdent des actions beaucoup moins nettes, beaucoup moins précises. Telle substance, qui au début amenait dans l'organisme une perturbation profonde, le laisse désornuiis aussi indifférent «|ue la plus inerte des poudres; les réactions nerveuses, vasomotrices ou trophiques qu'elle provoquait cessent de se produire ; il y a assuétude ou accoutumance.

La notion de ces faits est presque aussi vieille que la médecine. La légende veut que Mithridate, roi de Pont, craignant d'être euïpoisonné par ses ennemis, se soit prémuni contre leurs tentatives en s'accoutumant d'avance aux sul)stances toxiques. Qu'elle soit vraie ou fausse, elle n'en montre pas moins que l'accoutumance aux poisons était connue de la médecine grécoromaine. On s'en est longtemps tenu aux faits eux-mêmes, sans chercher t\ les interpréter. Aujourd'hui la physiologie pathologique s'en est emparée à son tour et cherche à les interpréter à l'aide de la chimie biologique.

L'assuétude n'existe pas pour tous les remèdes; elle n'a pas

du moins été démontrée pour tous, mais clic existe pour la plupart et certainement pour les plus actifs. La morphine, le chloral, l'éther, l'arsenic sont les types des substances, auxquelles le corps s'accoutume : les choses vont vite ou lentement suivant les cas. Un nuilade atteint de douleurs névralgiques ou autres commence à prendre une dose déterminée de morphine ou de chloral et en éprouve un hien-étre manifeste: la souffrance s'apaise et le sommeil vient. Au bout de quelques jours, quel- (juefois le lendemain, la même dose ne donne plus le même résultat, il faut l'augmenter, la doubler même. Alors s'établit une sorte de lutte aux enchères entre la douleur et le médecin, celui-ci formant toujours ses doses et la douleur finissant toujours par triompher ; car un moment vient fatalement où, malgré l'accroissement des doses, l'effet narcotique n'apparaît plus : rMCCoutumance est telle (jue l'effet primordial du remède fait .al)solument défaut. Des effets inverses peuvent même survenir.

A côté de cette accoutumance manifeste, évidente, indiscutable, il y a d'autres accoutumances moins bruyantes, moins éclatantes, mais tout aussi réelles à mon sens, et se produisant avec les remèdes qu'on en soupçonnerait le moins capables. Certains médicaments ont la réputation, méritée d'ailleurs, de s'accumuler. « Cette accumulation existe, qimnd U\ dose restant la même, mais étant répétée plusieurs jours de suite, l'action devient de plus en plus intense. Ce fait s'exjiliqjie par la persistance d'action des jiremières doses pendant (jue de nouvelles sout ingérées. Laccumulation d'action est surtout importante pour la digitale, l'arsenic, le juerciU'e, le plomb, dont les effets persisttnit au delà de l'intervalle qu'on laisse entre l'ingestion de nouvelles doses. » (Manuiat.) L'accumulation est le contraire de l'accdutumanre: mais elle peut aussi s'associer à une accoutumance ([ui s'établit phis lentement; et c'est à coup sur le cas pour la digitale. Sans doute, si vojis administrez à un cardia<iue pendant huit jours consécutifs des doses de celte plante, vous aurez mi ralentissenuMit progressif du cumu* et des phénomènes toxiques graves; continuer le remède dans de pareilles conditions, c'est exposer le malade à de terribles accidents ; aussi

it-on le cesser, et le cesse-t-on habit «lellemenl bien avant

RAPPORTS GENERAUX DES MEDICAMENTS liO

d'en arriver à ces menaces et ne le reprend-on que longtemps après. Mais dans cet intervalle l'organisme s'est habitué silencieusement à ce remède, dont les doses primitivement accumulées l'avaient si profondément troublé, et quand plus tard le praticien recommence chez son client la digitale pour la seconde ou la troisième fois, il sait bien que le plus souvent il n'obtiendra pas les heureux effets de renforcement du cœur et de diurèse qui avaient été si merveilleux la première fois. Dans certains cas, le progrès de la dégénérescence du myocarde est la cause de l'insuffisance de l'action du remède, dans d'antres, il y a incontestablement une part k faire à l'accoutumance.

Si l'assuétude est une loi de thérapeutique générale, elle n'est pas une loi absolue; les exceptions sont nombreuses. Les uns gardent indéfiniment leur susceptibilité nonualc à l'égard du même remède et on peut compter d'avance sur ses effets réguliers. Les autres, réfractaires à ce remède garderont juscju'à leur mort une intolérance toute spéciale : non seulement, ils ne pourront s'accoutumer à telle ou telle substance, liuiis ils présenteront constamment sous son influence les méjnes accidents gastriques, nerveux ou cutanés qu'ils auront subis lors de sa première dose. L'idiosyncrasie s'oppose à l'accoutumance dont elle est pour ainsi dire l'antipode. Les conditions qui règlent ces diverses réactions du sujet îi l'égard «lu remède sont peu ou mal connues. L'Age, le sexe, l'hérédité jouent, à n'en pas douter, un rùle important. Dans une étude inq)ortante sur le chloralost% M. Marandon de Monthyel a ouvert une voie nouvelle en montrant que ce composé gardait longtemps ses propriétés thérapeutiques chez les épilcptiques, alors qu'il les perdait par une accoutumance rapide dès la ti'oisième ou la (juatrième dose chez les simples névropathes ou les aliénés'. Chaque maladie, l'état pathologique de chaque organe influe donc sur la production de l'accoutumance; le fait n'est pas surprenant, mais il est important; et cette notion doit nous prémunir contre des généralisations hâtives. De longues études analyticfues sur l'action des remèdes divers dans les diverses maladies devront précéder

* Marandon de Monthyel, Revue de Médecine, 1895.

00 GENERALITES

rétude même de l'îiccoutiimance, qui n'est encore qu'à ses débuts.

Cette tolérance de l'organisme pour des doses toxiques n'est, comme le remarque judicieusement M. Glinard, qu'un bienfait îipparent. Le malade accoutumé est en réalité un malade intoxi- (jué : une foule de troubles divers trahissent la déchéance de l'économie, et malgré la multiplicité de leurs aspects, ces troubles se groupent généralement sous trois chefs principaux : (les phénomènes neurasthéniques, des phénomènes dyspeptiques et des réactions anormales à l'égard des médicaments. En s habituant d l'un d'eux, le sujet a perdu la faculté d'être impressionné par les autres comme doit l'être un sujet sain; il ] courra supporter impunément des doses énormes d'un remède et être sensible d'une façon exagérée à des doses minimes d'un autre : la posologie rationnelle ne lui est plus applicable.

Mais ce n'est hY encore qu'un des moindres inconvénients de l'accoutumance. Dans bien des cas, l'assuétude a créé pour l'organisme un nouveau bcsoin.'et un besoin des plus impérieux : le remèdcj dont on a pris l'habitude, est devenu indispensable au fonctionnement de la nutrition qu'il a modifiée. Le malade en dcuiande et en exige des doses toujours croissantes. De là ces ]»rogressions insensées des quantités de morphine, de chloral, d'alcool que certaines personnes introduisent journellement dans leur corps : le désir du remède ou de la substance auxquels elles se sont adonnées les possède, les poursuit, les harcèle, sans qu'elles puissent s'y soustraire ; c'est une passion, une folie, une manie (morphinomanie, éthéromanie, etc.). Et il ne faut pas voir dans cet état un simple trouble mental, une déviation de l'état moral, un désir d'échapper par le rêve aux ennuis de l'existence (Chambard). Ce besoin du poison quotidien est tellement réel, tellement matériel, (jue le malheureux possédé ne vit à peu près bien qu'à la condition de prendre régulièrement le breuvage ou l'injection sous-cutanée dont il a l'assuétude. Si ]»ar suite de circonstances diverses, il en est brusfjusment prive, de véritables accès de folie, des délires effrayants, des troubles viscéraux sinmlant de vrais empoisonnements pourront éclater. Le delirium tremens chez l'aboolique privé d'alcool, les troubles mentaux et les débâcles bilieuses graves chez le morphinomane

privé de morphine en sont des exemples bien connus. La mort peut résulter de la suppression l)rusque de ces ])oisons, devenus par accoutumance les agents de conservation de l'existence. Pour guérir les malades, il faut procéder par suppression progressive et avec une extrême prudence.

Atténuation des effets normaux du remède, intoxication lente par cette même substance, besoin grandissant et désir maniaque d'en prendre de plus en plus : telles sont les trois phases que suit l'accoutumance. Elles ne les parcourt pas toutes chez chaque malade ou pour chaque médicament ; elle s'arrête fort souvent à la première, fort souvent aussi ii la seconde, n'arrive ii la troisième que chez des sujets prédisposés et ])Our des remèdes spéciaux (les hypnotiques en particulier). Mais il semble qu'eu poussant assez loin les expériences, si la chose était permise, on pourrait bien facilement en multi])lier les cas.

Des faits aussi intéressants mériteraient une interprétation précise. On peut dire qu'ils réalisent une application particulière de la loi d'adaptation au milieu. Des amibes d'eau douce, plongées brusquement dans l'eau de mer, ne tardent pas h y mourir ; mais si on les fait passer successivement dans dos solutions salines, légères d'abord, puis concentrées au même titre que l'eau de mer, elles s'habituent facilement i\ ces solutions de plus en plus salées et finissent par vivre dans l'eau de mer. On pourrait citer bien d'autres exemples qui montrent aussi bien que le précédent que par des gradations ménagées, on arrive à faire vivre des êtres dans des milieux qui d'emblée leur aidaient été mortels. Les plnhiomènes de l'accoutumance, au moins ceux de la première et de la seconde phase, se rangent évidemment sous cette loi générale : mais leur mécanisme intime n'est pas expliqué par cette généralisation, et les toximanies lui échappent complètement. 11 faut donc chercher plus loin encore.

Dans les études si captivantes qu'il a poursuivies sur la toxicité urinaire, M. Bouchard a montré que l'urine du matin contient des poisons convulsivants et l'urine du soir des poisons soporifiques. L'homme pendant la veille élabore donc les substances qui l'endormiront le soir; et pendant le sommeil, celles

qui le réveilleront le matin. Il travaille toujours pour modifier périodiquement l'état dans lequel il se trouve et assurer l'alternance régulière des phases de veille et de sommeil. Le sommeil artificiel, comme le sommeil naturel ou même plus encore, peut provoquer la fabrication par l'organisme des substances excitantes; s'il en est ainsi, de longues insomnies doivent forcément suivre les sommeils dus à des agents thérapeutiques, et l'on conçoit assez bien que des doses de plus en plus fortes de narcotiques deviennent nécessaires pour contre-balancer les poisons convulsivants dont ils ont eux-mêmes déterminé la fabrication. Mais ce n'est là qu'une hypothèse, cette hypothèse n'est même applicable qu'aux hypnotiques, elle ne suffit pas à rendre compte de toutes les accoutumances.

La solution du problème sera probablement donnée par les études de toxinothérapie qui ont si profondément révolutionné les doctrines médicales. Quand on inocule à un animal des doses progressives de toxines l)actériennes, de toxines diphtériques par exemple, l'animal réagit contre cet empoisonnement en fabricant des substances antitoxiques que l'on n'a pas encore isolées, mais que l'on sait exister dans le sérum de son sang (vo}'. Bacténothérapie) ; aux poisons ([u'on lui injecte, l'animal oppose donc des contrepoisons. 11 est probable que l'organisme se comporte de même pour les médicaments, quels (pi'ils soient, et que les lois qui président à ses défenses sont les mêmes, (juand l'agent toxique ou médicamenteux lui est administré dans un but thérapeutique, que lorsqu'il vient d'une IVniicntation microbienne . Si cette hypothèse est exacte on doit trouver dans le sang d'un animal empoisonné le contrepoison de la substance toxique ; et le sérum de cet animal injecté à un autre sujet empoisonné de la même façon doit combattre ou atténuer les accidents. Or, bien ([ue peu d'expériences aient été tentées à ce sujet, on en a cependant pratiqué un certain nomI)rc qui paraissent confirmatives (expériences avec la ricine, injections à un homme atteint de délirium tremcns. de sérum de chien alcoolisé, par le D' Toulouse). Il y a là évidemment un beau champ à exploiter pour la médecine expérimentale et peut-être même pour la thérapeutique pra-

tique. Mais en attemlant cet heureux résultat, ces i)reniièrcs tentatives vont nous donner l'explication de Taccoutuniance. Mis en contact avec un remède, l'organisme produit des substances antitoxiques, et un nioment arrive certainement où ces substances prédominent dans l'économie et y persistent après l'élimination ou la neutralisation du remède. On conçoit très bien alors (jue les nouvelles doses qui vont être ingérées n'agissent que très incomplètement puisque dès leur introduction dans le sang, elles se trouvent en conflit avec des antidotes qui vont les décomposer ou tout au moins annihiler leurs effets : de là, la nécessité inéluctable de doses proiçressives pour obtenir le résultat thérapeutique désiré.

Les toximanies peuvent aussi s'explique* du même coup. Les substances antitoxiiiues circulant dans le sang ne sont peutêtre pas des contrepoisons chimi(iues, c'est-à-dire des agents aptes à décomposer chimiiiuemeut le remède ; ce sont plutôt des substances capables de produire des effets physiologi(jues inverses, excitantes, si le remède a été déprimant, vaso-dilatatrices, si le remède a été vaso-constricteur, etc. ; sécrétées avec une abondance excessive à mesure qu'ont progressé les doses du médicament, elles arrivent à saturer l'organisme et le fatiguent au point que le malade n'a plus de repos qu'en revenant encore et toujours à son nuiudit nu'dicament. De là, ces manies de morphine, d'éthcr, d'alcool, etc. ; de là, les accidents si graves qui surviennent par la suppression brusque du remède, parce que l'organisme se trouve alors livré sans antidote aux substances (ju'il a fabriciuées en excès, qu'il fabrique encore et dont il finit par être sursaturé.

La découverte de ces antitoxi((ues serait d'un haut intérêt ; elle est difficile à coup sûr, moins dilïicilc pourtant (|ue celle des antitoxines microbiennes. On commence à saisir comment l'organisme neutralise les phénols, en les transformant en acides sulfoconjugués et en indican ; d'après Soltnikow, la morphine serait neutralisée de la même façon et transformée en acide morphino-sulfonique, de G^'lP^AzO^ (OH), elle deviendrait C''lP**AzO^ (S04I). Or cet acide morphino-sulfonique, que Solt- NiKow a étudié avec détails serait inoffensif pour l'organisme

04 GENERALITES

aux doses où la 'morphine est mortelle. Serait-il même l'agent antidotique de la morphine! Si l'organisme non seulement neutralisait le poison qu'on lui administre, mais s'en servait pour en faire les contre poisons des doses futures, il faut avouer que le problème de l'accoutumance serait singulièrement facile à expliquer, mais il est bon de ne pas s'aventurer aussi loin dans le champ des hypothèses.

Pour finir par une conclusion pratique ces ti'op longues considérations, notons qu'il est toujours sage en traitant une maladie de donner d'emblée une dose suffisante. Si l'on s'attache au début i\ des quantités minimes de remède, quand on atteindra la dose normale, l'organisme déjà en réaction contre le médicament n'en subira plus qu'une impression insuffisante, et le mal qui aurait pu être efficacement combattu finira par triompher. Beaucoup de cas de paludisme et aussi d'influenza indéfiniment rebelles doivent leur chronicité à ce qu'ils ont été mal attaqués à l'origine. D'ailleurs les microbes, les microzoaires i{m nous envahissent sont sans doute, comme nous, somnis aux lois de raccoutumance. Combattus avec des doses trop faibles d'antiseptiques, non seulement ils ne succombent pas, mais ils se trouvent par la suite mieux armés pour résister aux doses plus fortes, et grâce à la timidité ou à la maladresse du médecin, finissent j)ar rester maîtres du champ de bataille de l'organisme.

§ 5. — Élimination des médicaments

Les médicaments, composés de substances qui entrent dans la composition chi m iipie normale de nos tissus, peuvent s'incorporer dans nos cellules au même titre que les substances alimentaires et leur destinée devient celle de nos protoplasmas normaux. Les mé(li(niments composés de substances normalement étrangères à notre organisme finissent toujours par être rejetés au dehors : c'est le phénomène de ['élimination.

l"" Etat des médicaments à leur sortie de l'organisme.

— Quelques-uns sortent de l'organisme dans l'état même où ils y

RAPPORTS GENERAUX DES MEDICAMENTS Oo

sont entrés, et sans avoir subi de transformations : c'est le petit nombre. On se demande, d'ailleurs, quelle a pu en pareil cas être leur action. La plupart subissent une série de combinaisons chimiques soit dans les voies d'absorption, soit dans le sang, soit dans le foie, soit dans les cellules qui ont présenté pour eux des affinités électives : ils sont dédoublés, oxydés ou réduits, et c'est justement à ce travail chimique qu'ils doivent leurs effets. Ces remèdes quittent donc l'organisme à un état différent de celui qu'ils présentaient à leur entrée : la différence est quelquefois légère (chloral, acide urochloralique) ; elle est quelquefois plus considérable (morphine, oxydimorphine) ; il s'agit d'autres fois d'une véritable métamorphose (acide benzoïque, acide hippurique) et même en certains cas d'une destruction absolue (sulfonal). Le remède décomposé en ses éléments constituants, ceux-ci sortent par les voies d'élimination confondus avec les déchets normaux de la nutrition, et sans qu'on puisse discerner leur véritable origine.

2^ Durée et rapidité de rélimination. — Gibler avait posé en principe que les substances s'éliminaient d'autant plus vite qu'elles étaient plus étrangères à la composition chiuiiiiue normale de nos tissus; les sels de potasse, par exemple, sont rejetés plus rapidement que les sels de soude. Mais quand on voit des corps comme le plomb, l'arsenic, le mercure, séjourner indéfiniment dans l'organisme, on est amené à admettre que le principe de Gubler souffre de nombreuses exceptions. 11 faut tenir compte alors de la répétition et de la durée de l'absorption ; car, dans ces cas, l'accoutumance s'établit, et elle se traduit non seulement par la diminution des effets habituels des remèdes, mais aussi par une accumulation indéfinie dans certains points de l'organisme, en particulier le foie, le cerveau et les os. Aussi la durée du séjom* des médicaments dans l'organisme est-elle des phis variables; les premières doses commencent à s'éliminer (jnelques minutes après leur absorption; pour les suivantes, le départ est déjA. retardé; dans les intoxications 'chroniques, l'élimination peut être assez ralentie pour devenir inférieure il l'absorption.

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30 Voies d'élimination. — Les voies d'élimination sont les surfaces muqueuses et cutanées, c'est-à-dire l'ensemble des points par où le corps se met eu contact avec le monde extérieur. La peau élimine par les glandes sébacées diverses substances grasses, les iodures, les bromures, le borax ; par les glandes siidoripares, diverses ptomaïnes et des acides gras volatils.

Les glandes du tube digestif comptent parmi les organes éliminateurs les plus actifs ; il est assez curieux de voir les mêmes muqueuses être préposées à la fois à l'absorption et à réliniination. Le fer est rejeté presque en totalité par la nuKiueuse du gros intestin : la morphine est éliminée par les glandes de l'estomac, même (juand elle a été donnée en injections hypodermicpies; le chlorate de potasse est éliminé par les glandes salivaires. On a fait observer que ces substances ainsi restituées à la cavité digestive pouvaient être reprises par une absorption nouvelle et joiier ainsi, sinon indéfiniment, du moins longtemps, leur rôle thérapeuti([uc. Ces résorptions sont fort possibles, probables même ; mais à l'époque où Lauder Brunton, l'un des premiers, y a insisté, on ignorait que Torganisuie netitralise les poisons ; aujourd'hui on serait plus porté à admettre cpie les médicaments, au moment où les glandes les éliminent dans restomac ou dans l'intestin, ont déjà subi des modifications chimi([ues qui leur interdisent de produire à nouveau leurs elfcts habituels. Les niémcs réflexions s'appliquent au foie, (|ui élimine avec la bile une série de substances (métaux, salirylates, etc.) et au pancréas dont l'action est moins étudiée à ce |)oint de vue. Les voies resi)iratoiros sont réservées à l'élimination des produits vobitils (éther, chlororormo) qui s'échappent avec l'acide carboni(pie de la respiration ; il en est de même d'une partie des essences bjilsamiques (térébenthine, euca- Ivptol). Cei)endant Hinet (Genève) a constaté que le copahu, le cubébe, le camphre, le menthol ne passaient en aucune fa(;on par les voies respiratoires etciu'il ne fallait compter à cet égard sur l(; pounu)n ({ue d'une façon tout à fait accessoire.

L'appareil génital a été peu étudié comme appareil d'élimination : il n'est [nia inqiossible (pie la muqueuse utérine serve

de passage à quelques balsamiques, et peut-être le sang des règles se charge-t-il quelquefois de principes médicamenteux. Mais les documents manquent sur ce point. Annexe à la fois de la peau au point de vue anatomique et du système génital au point de vue physiologi(iue, la glande mammaire est un organe important d'élimination ; un très grand nombre de substances ingérées par les nourrices peut se retrouver dans le lait. Leur passage à travers cette glande présente un double intérêt, au point de vue des modifications qu'il peut imprimer à la sécrétion lactée et de l'action possible sur le nourrisson. Sur le premier p.oint, chaque remède a une action différente, et il est imprudent de généraliser; quant au second, il n'est pas impossible d'agir sur la santé de l'enfant en faisant prendre des médicaments à sa nourrice, et ceux-ci semblent ne s'éliminer avec le lait qu'en assez minime quantité pour ne jamais avoir d'influence toxique siu* le nourrisson (antipyrine, salicylates, etc.): cependant cette question mériterait d'être remise à l'étude.

L'organe éliminateur par excellence est le rein : c'est par lui que sortent la plupart des substances étrangères à l'organisme, ingérées dans un but thérapeutique. Quelquefois il est le seul par où elles s'échappent ; lorsque d'autres organes participent à rélimination, il en garde presque toujours pour sa part 90 à 95 p. 100. Leur présence dans l'urine peut être souvent décelée par des réactifs extrêmement simples.

4^ Lésions des organes éliminateurs. — Les médicaments, en s'éliminant, peuvent causer des désordres dans les organes qu'ils traversent; inversement, les lésions préalables de ces organes peuvent empêcher ou retarder l'élimination : ce sont là des considérations que la médecine ne doit jamais perdre de vue. Ainsi l'acné pustuleuse est souvent le fait des iodures et des ]>romures qui enflamment au passage les glandes sébacées ; et bien que la pathogénie en soit très complexe, il est certain qu'un mécanisme analogue concourt à la production de bien des éruptions médicamenteuses. Du cùté des voies urinaires, les cystites cantbaridiennes, les néphrites produites par l'acide phénique, etc., sont connues depuis longtemps : il est bien natm*el que ces

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organes soient plus que d'autres, exposés à l'action irritante des remèdes. Ceux-ci circulent avec le sang, plus ou moins dilues, et chaque organe en particulier peut n'être en contact qu'avec une très faible partie du remède absorbé ; mais la quantité presque totale de celui-ci doit passer par les reins, qui de ce fait en ressentiront beaucoup plus vivement l'influence, même en tenant compte de son atténuation et de ses modifications pendant ses pérégrinations dans l'organisme. Ces néphrites, à début insidieux, et qui peuvent agir si fâcheusement sur l'évolution de la maladie qu'elles compliquent, se développent avec une facilité particulière dans les fièvres infectieuses : cette notion doit rendre très circonspect le praticien, qui veut employer des remèdes actifs au cours des pjrexies.

Si une inflammation aiguë ou chronique a bouleversé l'épithélium ou le tissu conjonctif du rein, l'élimination des remèdes cesse de s'effectuer dans des conditions normales. M. Bouchard a montré depuis longtemps que dans le mal de Bright, les médicaments retenus dans l'économie s'y accumulent avec rai)idité, et que, dans ces circonstances, les doses les plus usuelles deviennent toxicjues, par suite de la continuité de leur action (calomcl, morphine, pilocarpine). Cette étude de la perméabilité rénale a suscité récemment un grand nombre de travaux. M. Bard a même démontré que dans la néphrite épithéliale, le bleu de méthylène s'éliminait plus vite qu'à l'état normal. Mais ce fait lûen spécial ne suffit pas à infirmer l'opinion de M. BoixHARi) sur le danger des médicaments actifs chez les urémi([ues.