CHAPITRE Vil SÉROTHÉRAPIE AXTITOXIOUE
§1. — (i KXÊHALITKS
l"" Idée générale de la sérothérapie antitoxique. — « Lu
préoccupation de l'heure présente, c'est de combattre les mala-
* Mortalité des leniuios en couclies.
18^8-1869. Période d'inaction 9.30 p. 100.
1870-18S0. Période de lutle contre la
contagion * 2.32 —
1881-1889. Période d'antisepsie . . . . l.OJ — Tahmer, ioc. cit., p. 28.
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«lies par les microbes, ou par les produits des microbes ou par les humeurs des animaux qui sont réfractaires aux microbes. » Cette phrase, empruntée au magistral discours par lequel le professeur Bouchard inaugurait en 1895 le congrès de Bordeaux C(mtient tout le programme de ces méthodes thérapeutiques que l'on a appelées, suivant les cas, bactériothérapic, toxinothérapie, sérothérapie, et que pour la commodité du langage on englobe généralement sous ce dernier nom.
a. Dactériothérapie. — La véritable bactériothérapic consiste îï mettre un microbe aux prises avec un autre microbe : la bacléridie charbonneuse avec le l)acille pyocyanique, le bacille de KocH avec le bacterium termo. L'organisme est le champ de bataille où les deux adversaires luttent ensemble pour la vie, soit en s'attaquant directement l'un k l'autre, soit en s'empoisonnant réciproquement, soit en épuisant le terrain animal des substances nécessaires à leur existence. Si le microbe le plus nocif est détruit, le malade est guéri, sans avoir d'ailleurs rien fait par lui-même pour obtenir cette guérison. A part quel- 4iues tentatives de traitement de la tuberculose par ce procédé, ce mode de bactériothérapic n'est guère sorti des laboratoires.
b. humunitc naturelle et iinmunitd acquise. — L'étude clini({ue de l'immunité a amené à des essais thérai)euti<iues beaucoup plus étendus. Des sujets, des esiJèces ou des races peuvent être réfractaires à telle ou telle maladie infectieuse, être dans l'imj)0ssibilité de la contracter : c'est l'immunité naturelle. D'autres, après avoir été atteints par certaines infections, en sont désormais à l'abri pour un temps plus ou moins long, quelquefois pour toujours ; leur organisme est devenu inapte à la pullulation du microbe dont il a j)rimitivement souffert : c'est Vimmunitê acquise. Cette immunité n'est pas le résultat constant de toutes les infections. A côté de celles qui confèrent rimmunité définitive ou à peu près définitive (variole, scarlatine, syphilis), il y a celles qui ne donnent qu'une immunité temporaire (fièvre typhoïde); il y a enfin celles qui prédisposent à leur propre réapparition (érysipèle).
c. Vaccination et inoculation. — En s'en tenant au côté purement clinique, purement empiri({ue de la question, on a été
amené de ])onne heure par la constatation des immunités à la pratique suivante : donner ii un sujet une maladie infectieuse bénigne, en la lui faisant conlracter dans les conditions les meilleures pour le guérir et le préserver ainsi pour plus tard do cette même maladie qui, fortuitement contractée, pourrait être mortelle, (l'est dans ce but ([u on a jadis inoculé la variole, c'est dans ce même butcjue Pastkuh a jiréeouisé les vaccinations anticharbonneusos cl institué son traitement antirabique. Assez facilement ap|)licablo aux maladies dont le microbe est bien connu, cotle baclériothérapio devient très délicate (juand le germe pathogène n'en est pas encore découvert et qu'on ne peut mesurer la virulence de Tagent inoculé. Elle a néamoins rendu les plus grands services, non seulement à titre préventif (charbon), mais à titce vraiment curatif quand (die est applii|uée à des sujets soupçonnés d'être en incul)ation de la mahidie dind on veut les préserver (rage).
d. Théorie de rimntunUe. — Il est possible que l'immunité l)uisse être ar(piisc par d'autres procédés que par une atteinte même de la maladie. La vaccine jennérienne qui préserve «le la variole en est un exemple certain, mais c'est le seul ; et nous ignorons absolmuent comment se fait «-elle préservation. On le sait mieux dans rimmunité acquise par les moyens oniinaires : on a ])ensé d'abord que dans In m;iladie infectieuse, les microbes pathogènes épuisaient l'organisnu» dvs substances qui leur étaient indispensables pour se nourrir théorie de l'éjunsement) el <|ue ee ((U'ps. désormais stérile |M)ur eux. était par conséquent à lahri de leurs atteintes. De nombreux motifs ont fait abandonner cette bypoliièse, et <mi s'est rallié à l'idée qu'après l'infection il restait dans récoiH)niie iU'^ substances nuisible^ aux microbes et |)résrM*vatrices jjour le malade (théorie des substances vaccinantes, iU^^i antilnxines).
0. Les anlUihiiiicii. — On a cru d'abord, maison iw s'est pas longlenqjs arrêté à cette opinion, «pie n^yi matières antitoxi- (jues étaient un reli<[uat des |u"oduits bactériens lixés sur la matière animale et êcliaj>|)aid à l'élimination. Il n'en est rien. Boi'cnAKi) a [►arfaitement démontré (pie ces s(d>stan('es vaccinantes se détruisent dans le corps vivant, et «pie si riuimu-
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nité persiste, c'est quelles s'y rerorinent indéliiiiment. Elles sont un produit de l'organisme, modilié dans sa nutrition par le passage momentané des l)actéries; elles ne sont pas le produit de ces bactéries elles-mêmes.
Ces expériences sont du plus haut intérêt. Elles montrent que l'on faisait fausse roule en chorrliant à détruire les microbes par leurs propres sécrétions. Sans doule tout être vivant, et les microbes n'échappenl pas i\ cette loi, exhale autour de lui les déchets de sa nutrition, et ces déchets sont pour lui des poisons. Mais ceux-ci ne sont jamais assez abondants pour tuer tous les microbes qui nous hantent, ot ils peuvent l'être assez pour nous faire beaucoup de mal. L'histoire de la lymphe de Kocu en est un triste et solennel exeuiplc. C'est à l'organisme même, à la nature médicatrice . comme auraient dit nos pères, qu'il faut demander les processus de guérison. Pour mettre eu activité ces processus, pour les exalter, on peut recourir i\ des produits d'origine bactérienne, juais c'est le malade lui-même <[ui, sous leur influence, réalise sa guérison.
Partant de là, on conçoit ([u'un des procédés d'immunisation ou peut-être d(^ guérison auquel il nous est permis de recourir sera le suivant : inoculer au sujet (pie l'on veut préserver soit les bactéries, soit les toxines spéciales à une maladie; son organisme fahriipiera sous leur excitation des substances antiloxiqiios, et si sa réaction est normale, il en fabri(piera désormais pendant des mois et des années, de manière à être pendant ce délai à l'abri de cette maladie. La dililculté pratique est de trouver un degré de virulence atténuée pour les microbes, une modification des toxines [)ar chaulfage ou par d'autres moyens, dans de telles conditions (jue microbes et toxines ne soient pas dangereux pour les malades et aient pour i>rincipal ell'ct l'incitation à produire des anlitoxinos. La (-hose est parfois difficile : elle a été tentée par Maka(1lian'o pour la tuberculose, sans que l'on puisse dire encore si cette toxinothérai»ie aboutira à un succès ou à un échec.
f. La sérothérapie. — Mais [)Our la diphtérie chez les animaux, des tentatives semblables ont [)leinement réussi : en injectant à des moutons des toxines atténuées de diphtérie, Behring a com-
plêlement immunisé ces animaux ; Roux a répété les mêmes expériences sur les chevaux avec les mêmes résultats ; et de là est née une nouvelle méthode de traitement. Prendre aux animaux immunisés leur sérum et l'injecter à des êtres humains atteints de diphtérie, c'est inoculer à ces derniers le contre-poison de leur mal, puisque le sérum contient le contre-poison des toxines diphtériques ; c'est leur donner la dose d'antidote nécessaire à la guérison, dose que leur organisme délabré est peutêtre incapable de produire et faute de laquelle ils vont mourir. Tel est le principe de cette merveilleuse sérothérapie, dont les résultats ont été si brillants dans la diphtérie et que l'on essaie d'appliquer, mais avec moins de succès, ti d'autres maladies infectieuses. Comme le dit BorcHAHD; c'est une thérapeutique antiseptique avec cette particularité que la substance antiseptique a été fabriiiuée, non i»ar le chimiste, mais par l'animal. 11 est juste de rappeler que Behring et Houx avaient eu des précurseurs. Les premiers, les vrais initiateurs avaient été Richet et llÉRicouRT, qui retardaient l'évolution de la tuberculose chez le lîipin en injectant dans son [)ériloine du sang de chien; puis HorcuARD qui étudia le premier les propriétés bactéricides «lu s 4'uju des animaux vaccinés.
2'^ Préparation des sérums antitoxiques. — Le principe de la sérothérapie étant ainsi établi, son ap[)lication comporte une série de faits, de [»rocédcs et d'études (|u"il faut indiquer au moins somniaireiuent.
a. Choie (le rnniiital. — Ce choix est loin d'être indifférenl. Il vaut mieux. i)our combattre une maladie, j)rendre le sérum d'un animal immunisé contre elle que celui d'un animal qui lui est nalurelienjcnt réfractaire : le premier fabriciue phis «l'antitoxine (juc le second; soit que la [iropriélé inmiunisantc réside cliez ce flernier [tlulùt dans les éléments solides de Torganisme <pie dans le sang, soit pour toide autre raison, son sérum a des vertus théra[>eutiques beaucoup moins actives. L'expérience amène donc à prendre un animal devenu récemment et artiliciellement immunisé.
En second lieu, il faudra que le sérum de cet animal ne soit pas
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à l'état normal trop fortement toxique. Or il faut bien se rappeler que tout sérum est plus ou moins chargé de poisons, que les sérums normaux injectés à des animaux d'une autre espèce sont des agents de déglobulisation, de dénutrition, de désassimilation des sels minéraux. Roger a dressé un tableau comparatif des sérums de différents animaux à l'égard du lapin.
Animal fouruissanl le sérum. Dose morlellc
pour 1 kg.de lapin.
Bœuf 8 ce.
Brebis . 12 —
Veau 13 —
Homme 15 —
Poulet 20 —
Cheval 80 —
Ces cliiffres ne peuvent s'appliquer exactement à la toxicité de ces liquides pour l'homme ; ils sont cependant à peu près vrais, et pour lui comme pour le lapin, le cheval et les équidés en général sont ceux dont le sérum lui est le moins dangereux ; c'est donc ce sérum que l'on prend de préférence, tout en n'oubliant pas (juil peut parfaitement, en dehors de toute antitoxine, provoquer des éruptions exanthématiques ou ortiées, des artlu'algies et môme uq peu d'albuminurie.
b. Immunisation de Vanimal. — Elle sera obtenue par des procédés divers suivant la maladie visée. On peut vacciner le sujet soit par des irio(!ulatious microbiennes de plus en plus virulentes, soit plutôt par des injections de toxines modifiées spécialement à ce sujet et amenées à un degré de toxicité réglé d'avance.
^ c. Récolte du sérum antitoxique. — L'animal devenu réfractaire, on a voulu chercher les antitoxines ailleurs que dans le sang. Le lait et les œufs en contiennent une certaine quantité, mais n'ont pu être jusqu'à présent utilisés i)rîiti(iuement. Delbet a pensé que le sang délibriné serait i)liis riche en matières vacci-. nantes que le sérum seul, mais le maniement de ce sang est des plus difficiles. Aussi se borne- t-on à l'extraction et à l'utilisation du sérum. Pour cela on praticiue à l'animal une saignée^ et le cheval par l'abondance du sang qu'on-peiit lui tirer sans
danger et par la racilité avec laquelle on peut revenir k oetle opération est un anijnal précioiix. Le sang étant recueilli ave<^ les précaulions antiseptiques les plus minutieuses, et dons des conditions s[K'M'ialcs de toin[)érature, on le fait coaguler, et on en isole le sérum qui contienl les antitoxines.
La cliiniie biologique n'a pas i>u jus(iu*à présent aller plus loin ; le sérum contient les antitoxines ; ces antitoxines révèlent leur exislcncc par les elîets qu'elles produisent, mais on n'a pas pu les isoler du sérum où elles sont dissoutes ; on ne connaît même aucun réacliT chimicpie. capable de les déceler dans un sérum. On y reconnaît leur [U'ésence par les seuls réaclii's pbysiologi(pics, c'est-à-dire par leurs effets curatils. lorsqu'on les injecte à un animal inCecté.
S"" Évaluation de la puissance du sérum. — On a cherché à évaluer la puissance thérapeutique de ces remèdes inconnus, et i»our cela on a créé deux nonumclatures dilVérentes. La première est celle de IJKHaiN<;-Fj{Licu, la seconde api>arlient ;i riustilul Pnsleur : l" « On délermini; la dose mortelle minim.i [)nur un cobaye, puis on emi)loie une quantité de toxines éipiivalenle à dix doses mortelles ; c'est ce cpie BKiiuiNd appelle l» jjoison étalon : on le mélange alors avec du séruni. et «ui injecte le [oui sous la peau d«'s cobayes. La sohdion nm-male d'anliloxine esl telle cpie 0"M neutralis»* le pcdson étalon, cesl-à-dire 10 j'ois la i\oi<*' m )rlelle : liKHMiNC. ap[)elle unité la quanlilé d'anliloxine «outenue dans 1 ceuliniètre cube, et p.ii' C4)nséqueiil caj)able de neutraliser «lix [>.»isons étalons oti [{)() lois la dose mortelle. 0"<"'od on dit cpi'un sérum a mi«* valeur de tO unités, rela veut «lire que 1 centimètre cube, neutralise lOO étalons ou lOOO doses mortelles, (ui bien que l'élaloii est neutralisé [>ar 0,01 c«-. ; un sérum à 100 unités est l«d qu-' 1 centimètre cube neutralise 1000 étabuis (^u 10 000 tloses mortelles, et ainsi de suite. »
T n A linslilut Pasteur, (ui opère tout autrement : mi tlélermine non [lus l'action antitoxique, mais l'action préventi\e contre le microbe vivant ; l'animal qui doit servir a la délerniination rei^Mut le séruu), et le leml-main on lui inocule la dose
SEROTHERAPIE ANTITOXIQUE 4ii
mortelle miniina ; Tunilé est L» nombre de grammes qu'un centimètre cube de sérum est capable de protéger. Si, par exemple un cobaye de 400 grammes est préservé par 0,008 ce. de sérum, pour 1000 grammes, il faudrait 0,02 ce. Donc 1 centimètre cube préserverait 50 OOO grammes ; on dit dès lors que le sérum a un pouvoir de oO 000 *. »
Ou'il s'agisse de la nomenclature de Beuking ou de celle de lïnstitut Pasteur, Tune el l'autre sont imparfaites, et elles ne pcu\*ent qu'être imparfaites, puis<iu'elles évaluent en chilTres des quantités qu'il est en réalité impossible de préciser, et que les bases d'appréciation sur lesipiels elles sont établies sont ou variables ou fausses.
A s'en rapporter à la numération de BKHiUNti, on pourrait croire en effet que la neutralisation des toxines par les antitoxines est une sorte de combinaison cliimirpie à proportions délinies. Or il n'en est rien. Prenons par exemple 1 centimètre cube de toxine diplitéri^iue, mélangeons-le à 4 centimètres cubes de sérum antitoxique et injectons la mixture ù, un animal ; il ne surviendra aucune symptôme filcbeux. Faisons un mélange dans les mêmes proportions, mais avec des quantités plus fortes : 3 centimètres cubes de toxine et 12 d'antitoxiui^ l'animal inoculé sera alors très malade ou même mourra.
Autre expérience : reprenons le premier mélange à 1/4-, ([ue nous avons vu inolTensir; faisons-le cbaulTer avant de l'injecter ; l'animal mourra. Si la neutralisation avait eu lieu par la seule mise en présence de la toxine et de l'antitoxine, le chauffage n'aurait pu certainement régénérer un poison détruit ; il faut donc admettre que ce poison n'était pas détruit, et (jue si son action ne se développe pas c'est que l'antitoxine agit sur lui autrement que par les processus chimiques.
11 faut ici encore, et comme toujours, faire intervenir l'étro vivant, faire intervenir le malade. Le sérum antitoxique est plus qu'un antiseptique, c'est un excitant de l'organisme ; il pousse réconomie à résister, il en développe les défenses, il exalte
* Roger, Application des sénons sanguins au frailemenl des maladies. Congrès do Nancy, 1896.
la vitalité des cellules, et probablenienl dans cette œuvre salutaire, la question de dose n'est pas très importante, l'organisme ne réagissant pas beaucoup plus sous l'influence d'une forte dose (pie sous rinfluence d'une faible. Au contraire, s'il s'agit de toxines, la question de dose est capitale ; plus le poison est abondant, plus le danger est imminent. C'est probablement pour cela que le même mélange de toxines et d'antitoxines, fait dans les mêmes proportions, est d'autant plus dangereux qu'on en injecte une plus grande quantité.
Les sérums curateurs ne sont pas seulement antitoxiques, ils sont aussi anti infectieux, antimicrobiens ; ils s'opposent au développement et à la pullulution des germes. On a pensé que cette propriété était due à l'exagération de la fonction phagocytaire des leucocytes. 11 est possible que les leucocytes soient rendus plus actii's par le sérum anliloxiijue, mais il est certain aussi ({ue leur concours n'est pas indispensable. Pfeiffer prend un animal vacciné contre une maladie déterminée, et dans le péritoine pratique une injection d'une culture des microbes pathogènes de cette maladie. Au bout de quebiues heures, il la relii-e et constate «pie tous les germes sont morts, mais sans avoir subi l'action phagixytaire. Seulement une grande quantité de sérum a été exsudée dans \{\ péritoine et a pu par son seul contact tuer les bactéries. Cette propriété bactéricide du sérum des vaccinés est d'une importance ccuisidérable.
4'^ Différences entre les résultats cliniques et les résultats expérimentaux. — Sibiencondniles, si précises que soient les expériences de sérothérapie, il faut toujours s'attendre à «'C que les résultats lhérapeuti«[ncs de la cliniqne soient moins brillants (pie ceux (lu laboratoire. Uogcr a bien mis en lumière lo> raisons de cesdillérences: l'^ L'homme (pie l'on soigne est tombé malade parce (piil était surmené, alïaibli, mal nourri, parce qu'il [)résentail on terrain (h'jà mauvais. L'animal au contraire n'était [>as en état d'ofjportunité morbiile : il était tout à fait sain et n'avait pas subi la dénutrition préalable, si fréquente chez l'homme infecté, 'i'" 11 a été rendu malade d'un seul coup, par une seule inj(;ction, sans subir, ccmime l'homme dans lu plu-
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part des cas, une série de contagions ou d'inoculations auxquelles son organisme finit par succomber. 3^ Enfin l'animal peut être soigné immédiatement, même dans la période d'incubation, avant que la maladie n'éclate, tandis que Tbomme est déjî\ en proie à la maladie quand on peut commencer le traitement. La statistique des laboratoires est donc toujours meilleure que celle des hôpitaux rcela tient à des causes bien connues et inévitables. Avant d'aborder l'étude particulière des principaux sérums antitoxiques, deux points doivent être encore dégagés : le premier, purement technique, est relatif au mode d'administration de ces nouveaux remèdes. La voie stomacale n'est que rarement utilisée, elle est de beaucoup inférieure à la voie hypodermique, pai* lequelle le sérum pénètre absolument intact dans la grande circulation. 11 faut reconnaître ce[)cndaLt q lo cette voie n'a pas été suffisamment étudiée. Il ny a aucune raison de croire que les sucs digestifs altéreraient les principes antitoxiques, alors qu'on les voit respecter si parfaitement les principes opothérapiques. L'action serait peut-être moins rapide ; peut-être aussi éviterait-on de redoutables complications. 11 est entendu que l'asepsie la plus rigoureuse devra être pratiquée, et que l'on évitera le contact des sérums avec le sublimé, les phénols, etc. et tout autre agent capable de coaguler les substances albuminoïdes. L'apidication locale des sérums sur certaines lésions locales peut avoir son utilité, mais à été jusqu'à présent peu étudiée.
Le second point est d'ordre plus élevé : les sérums sont-ils absolument spécifiques ? Il semble qu'en vertu de leur origine, chacun d'eux est fait pour combattre une maladie déterminée, et non une autre. Il en est bien ainsi, mais pas d'une façon tout à fait rigoureuse. Le sérum antidiphtérique par exemple agit favorablement sur les angines à association microbienne, il les combat moins bien que les angines diphtériiiues pures, mais enfin il les combat. Au contraire, plus étroit dans ses applications, le sérum antistreptococcique semble n'avoir d'action que sur des variétés très limitées de streptocoques. La spécificité des sérums n'est donc ni complète ni absolue ; c'est une des nombreuses obscurités de cette partie de la thérapeutique, dont les
progrès pourtant ont été pendant ces dernières années si Idéaux et si fructueux.
Sa. — Skuotiikkai»ies ex particcltek
A) Skrothkraimk axtidiphtkriquk
C'est en applicpiant à la diphlérie les idées et les travaux de UicHET, de Hkricouut, el de Bouchard que Behring a, par une inspiration vérilaMenient géniale, créé la sérothérapie. Uoix dont les études ont eu en France et en Kurope im si légitime retcnlisseinent a perfectionné et rendu réellement pratique lu découverte qui sur certains points était restée inachevée.
La préi>aration du sérum antidiphtérique se fait maintenant d'apiùs une technique ahsolmnent précise. Nous eu empruntons la description à Toxcellent ouvrage du professeiir Landouvzy '.
1^' Préparation du sérum antidiphtérique. — On « enscnience une cidlun^ dii)hlériqu<; virulente dans de gi*ands hallons coul«Miaut du bouillon. Au bout d'un mois, on jette la culture sur liltre Cihamberland et on en retire la toxine qui sera injectée au cheval dans le but de l'immuniser.
La mélhodc em[)loyéepar Houx et Martin '^ pour immuniser les animaux a été celle des loxinos iotlées. déjà mises en u.sage par Hnrx et Vaillakd (hnoi leurs recherches sur le tétanos, c'est i\iw la l4>xine diphléricpie additionnée d'iode est beaucoup moins dnng(U'eusc rfuc; la toxine [»urc. On ajoute donc î\ la t(»xine i 10 «le s(ui volume «h» li«|ueur de (Inun, au ujoment même de rem[)l()ver <hoz le cheval à (pii on l'injecte soiis la |»eau, à la dos(ï de li (k' centimètre cube.
Le lendemain, on fait une nouvelle injection à une dose un peu plus éh'vée, et Ton continue ainsi jusqu'à <*e que l'on si^ soit assuré que l'animal ne réagit plus coidre la t<»xine iodée.
* Landoizv. Los Sêrolhcr/ipie.t, Paii>. 1808, p. 19'J.
* Koix cl Mautix. Cofifrihufion à l'élitde de la diphtérie iKéntinihérapie}, Aniittlcs «le rinslilut Pasteui-, IS'Ji, septeuilire.
SEROTHKIIAPIE AXTITOXIQUE 415
On lui injecte alors des doses progressivement croissantes do toxine pure. On arrive ainsi à injecter à un cheval, en une l'ois, et sans inconvénient aucun, la dose énorme de 250 centimètres cubes.
L'animal a alors acquis une immunité solide et durable, et on peut, après quebiues jours de repos, le saigner ot recueillir son sérum, lequel est doué de propriétés préventives et curatives vis-îV-vis de la diphtérie.
Pour préparer le sérum, suivant la méthode que je viens de vous décrire, il faut, comme bien vous le pensez, un temps fort long C'est là évidemment un des inconvénients de la méthode, léger en vérité, surtout maintenant qu'en tous pays s'organisent des laboratoires pour la fabrication du sérum, mais auquel ou a cependant cherché i\ remédier.
C'est ainsi que Parodlorsky et Maksitoff ont trouvé au procédé qui leur permet d'immuniser des chevaux dans l'ospare d(» quarante à cinquante jours et d'avoir un sérum d'une activité de 200 unités anlitoxi([ues par centimètre cube. Leur procédé consiste à injecter tout d'abord au cheval une certaine quantité de sérum antitoxique : puis, à lui injecter tous les deux ou trois jours alternativement, sous la peau et dans les veines, des doses, progressivement croissantes et massives, de toxine diphtérique. On arrive ainsi à injecter à l'animal, en très peu de temps relativement, des doses énormes de toxine (1 20 J centimètres cubes). Le sérum que ces chevaux Iburuisent n'est pas inférieur à celui que l'on obtient par hi méthode lente : car les 1 300 cas dans les({uels ces auteurs Tout employé en Russie ne leur ont donné que 10 pour 100 de mortalité.
11 peut arriver, (ju'au cours de l'immunisation, le cheval présente quelques phénomènes d'intoxication, î\ la suite d'une injection massive de toxine ; il suffit alors de suspendre l'inimunisation et d'injecter une certaine quantité de sérum antitoxique.
Le clieval pré[>aré, on le saigne à la jugulaire, on recueille le sang dans un vase stérilisé : celui-ci est i)lacé dans un endroit frais, de façon à favoriser la formation du caillot. Le sérum est ensuite recueilli avec une pipette Chamberland, à l'aide de
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amené de lionne heure par la constatation des immiinilés à la pratique suivante : donner à un sujet une maladie ini'ecticusi' bénigne, en la lui faisant contracter dans les conditions les nieilleui'es i>our le guérir et le préserver ainsi pour plus tard de cette même maladie qui, fortuitement contractée, pourrait être mortelle. C'est <lans ce but qu'on a jadis inoculé la variole, t'est dans ce même but que Pasteuu a préconisé les vaccinatimis anlicharbonneuses et institué son traitement antirabique. Assez facilemenl apjdicablo aux maladies dont le microbe est bien c«uimi. colle baclériotiiérapie devient très délicate ([uand le germe pathogène n'en est pas encore découvert et ([u'on ne peut mesiH'er la virulence de l'agent inoculé. Elle a néamoius rendu les plus grands services, non seulement à titre préventif (charbon), mais à titre vraiment curatif quand elle est appliqjiée â des sujets soijjK/onnés d'être en incubation de la maladie dont on vent les [U'éscrver (rage).
d. Tlièovie de riniiniinilr. — II est possible que limmunilé pin'sse être jirquisc jKir d'autres procédés que par une atteinti* même de ia maladii'. La vaccine jennêrienne qui préserve «le la variole en est un exenjjile certain, mais c'est le seul : et noii-i ignorons absohim«Mit comment se fait c<'lte préservation. Ou le sait mieux dans rimnnmité acquise par les moyens ordinaires : on a pensé d'abord que dans la mala<lie inlectiouse, les microbes palln)j:ènes épnisaieid l'organisme «les subslaui-es qui leur étaieid indispensables pour se nourrir théorie di; l'é[iuisemenl)et que ce corps, désormais stérile jinur eux. était par conséquent à l abri •!•' leurs atteintes. De nombreux motifs ont l'ail abandonn«"r celte bypollièse, et on s'est rallié à l'idée qu'apre>^ l'infection il l'estjiit dans réc»Mn>niie i\i'-i substances nuisibles aux mi<'robes«'t préservât ri«-e> pour le malade (tbéorie des sub^jtances vaceinanti's. des antitoxines).
e. Lcfi iindtoritirs. — Un a cru d'aboni, niai> on ne s'osi pa^ longtenq»s arrélê à eetle o|)inion. que ces matières antitoxiqjies étaient un reliquat i\c> produits bactériens lixés sur la matière aninuile et éclia[»panl à réliniinati<»n. Il n'en est rien. BorcHAun a parfail«*ment démontré que ce- substances vacrinantes se détruisent dans le corps vivant, et que si rimmu-
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nité persiste, c'est «quelles s'y reforment indéfiiiimeDt. Elles sont un produit de l'organisme, modifié dans sa nutrition par le passage momentané des bactéries; elles ne sont pas le produit de ces bactéries elles-mêmes.
Ces expéinences sont du plus haut intérêt. Elles montrent que l'on faisait fausse route en cherchant d détruire les microbes par leurs propres sécrétions. Sans doute tout être vivant, et les microbes n'échappent pas à cette loi, exhale autour de lui les <léchets de sa nutrition, et ces déchets sont pour lui des poisons. Mais ceux-ci ne sont jamais assez abondants pour tuer tous les microbes qui nous hantent, et ils peuvent l'être assez pour nous faire beaucoup de mal. L'histoire de la lymphe de Kocu en est un triste et solennel exemple. C'est à rorganismc même, à la nature médicatricc , comme auraient dit nos pères, (pi'il faut demander les processus de guérison. Pour mettre eu activité ces processus, pour les exaltei*, on peut recourir à des produits d'origine bactérienne, mais c'est le malade lui-même ([iii, sous leur influence, réalise sa guérison.
Partant de 1î\, on conçoit ([u'un des procédés d'immunisation ou peut-être do guérison aïKpiol il nous est permis de recourir sera le suivuut : iuociiler au sujet ({ue l'on veut préserver soit les bactéries, soit les toxines spéciales i\ une maladie; son organisme fabricpiera sous leur excitation dos sul>stances antiloxiques, et si sa réaction est normale, il en fal)ri(iuera désormais pendant des mois et des années, de manière à être pondant ce délai à l'abri de cette maladie. La difficulté pratique est de trouver un degré de virulence atténuée pour les microbes, une modification des toxines par chauffage ou par d'autres moyens, dans de telles conditions que microbes et toxines ne soient pas dangereux pour les malades et aient pour principal elïot l'incitation à produire des antitoxines. La chose est parfois difficile ; elle a été tentée par Makagliano pom* la tuberculose, sans que Ton puisse dire encore si cette toxinothérai»ie aboutira à un succès ou à un échec.
f. La sérothérapie. — Mais pour la diphtérie chez les animaux, des tentatives semblables ont pleinement réussi : en injectant à des moutons des toxines atténuées de diphtérie, Behring a com-
douloureuse. Les narines tapissées de fausses membranes jusqu'à leur orifice sont entourées dune zone ér^lhémateuse qui s'étale sur la lèvre supérieure. Les premiers phénomènes du croup apparaissent déjà (tirage, accès de suffocation, aphonie, etc.). Dès la quinzième heure, l'amélioration commence et, le lendemain, les menaces de croup se sont dissipées ; les fausses membranes pharyngées détachées ont disparu ou pendent recroquevillées dans l'isthme du gosier, prêtes à tomber ; et leur aspect de loques flétries fait comprendre qu'elles ont pour ainsi dire perdu toute vitalité et que le mal dont elles sont la significative manifestation est vaincu. La muqueuse qu'elles laissent î\ nu esl d'une rougeur de bon aloi, revêtue de son épithélium ou à peine exulcérée. Du côté du nez la transformation est un peu moiQ.< rapide, mais déjà notable cependant. Le surlendemain, dans le larvnx, le pharynx et le nez, tout est en général revenu à l'étal normal au point de vue objectif et fonctionnel ; Tengorgement ganglionnaire lui-même a rétrocédé.
'6^ Los phénomènes généraux marchent de pair avec lespliéu«> juèncs locaux. H n'est pas rare de voir le thermomètre monter après l'injection de (lucbjues flixiènics de degré. Mais cette élévation est toute passagère, elle lu'écède une chute de hi fièvre qui est souvent définitive; le pouls perd sa fréijuence, la respiration se fait plus ample et [dus régulière ; le petit malade reju'end s« vivacité et bientôt son ap[)étit. Il est guéri.
5' Résultats généraux de la sérothérapie antidiphtérique. — In si briibml résultat est la règle, nuiis cette reglf <*(>mj»orte uialheurcusonient des exceptions. On meurt encore de diphtérie ; mais on eu uicurt bien moins ([u'autrefnis. La slati>lique vient à l'aide de l'observation (lini(|ue pour proclamer l(\s heureux cITels du la sérothérapie. A Paris la projiortion «les morts par dij»htéiie, qui était <le GO p. 100 avant rintervenlinn du sérum, est tombée à 24. i [>. iUO ; à Ih^ston, elle esl descendue de 30 p. 100 à io [». 100;en Allemagne, de 6i \>. 100 à 33 |i. 100. En France, si l'on résume les statistiques des vingt dernieivs années, établies pour les villes ccunptanl plus de 20.0oO liabitants et où les déclarations sont faites avec régularité, statis-
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tiques qui portent sur un ensemble de trois millions d'individus, on voit que pour le premier semestre de chaque année de 1884 à 1894, le nombre des décès par diphtérie s'<îst élevée îX2.G27 en moyenne; or dans ce même semestre d'hiver, en 1895, il y a eu seulement 904 morts, soit une diminution de 65 p. 100.
Au congrès de Nancy (1896), M. Haushalter a fait un rapport basé sur un nombre considérable de statistiques. II résulte de ses calculs que la mortalité moyenne par diphtérie était de 3d p. 100 dans les années les meilleures et pouvait monter jusqu'à 55 p. 100 dans les plus mauvaises. Depuis l'application du sérum, le chiffre le plus défavorable est de 25 p. 100; le plus favorable est de 12 p. 100. Nos plus défavorables années valent mieux que les meilleures d'autrefois. Enfin au congrès de Moscou (1897), des médecins venus des payvs les plus divers d'Europe ou d'Améri(}ue se trouvèrent presque tous d'accord pour reconnaître que sous l'influence de la sérothérapie la diphtérie n'enlève plus que 15 p. 100 de ceux qu'elle frappe.
6"" Objections et discussions des résultats. — Sans contester les chiffres ci-dessus, les adversaires de la sérolhéra[)ie ont prétendu que leur interprétation n'était peut-être pas aussi en faveur du nouveau traitement qu'où l'avait cru tout dabord, et ils ont élevé deux objections qui méritent d'être discutées.
1» La diphtérie, a-t-on dit, est moins grave en ce nioniont qu'autrefois. Comme toute maladie épidémiquc, elle présente dans son évolution à travers les îiges, des jjhases d'exacerbation et des phases d'atténiuition. De inéme que la sy[)liilis et le eholéim sont actuellement moins virulents que jadis, de même la diphtérie est aussi moins maligne ; en outre, l'abandon dos traitements mauvais et dangereux, l'adoption de mesures antiseptiques publiques et privées contribuent à abaisser la mortalité, et tout cela, indépendamment du sérum, suffit à expliquer le nombre actuellement faible des dérès. L'objection contient en elle-même une part de vérité, elle s'appuie sur des faits exacts, mais elle n'explique pas ([ue dans la mémo période à l'hôpital des enfants où l'on suit le traitement de Koux (189*), la mortalité tombe à 24 p. 100, tandis qu'à l'hôpital Trousseau
OÙ le nouveau traitement n'a pas encore été essayé, elle reste à 60 p. 100. Celte dilTércnce ne peut être attribuée qu'à la sérothérapie, et (le pareils exemples pourraient être cités en grand nombre.
2<* L'examen bactériologique permet aujourd'hui de classer comme diphtériques nombre d'angines bénignes qu'on n'aurait pas osé jadis qualifier de ce nom. De là augmentation apparente du nombre des angines spécifiques, et le pourcentage de la mortalité s'abaisse sans que peut-être le chiffre absolu de la mortalité soit diminué. La première partie du raisonnement est vraie ; la seconde est fausse. En effet, le nombre total des morts par diphtérie est moindre qu'autrefois : à Bordeaux en 1895, 95 au lieu de la moyenne habituelle de 250 à 300 (Ferrk) ; à Berlin dans les hôpitaux, 484 au lieu de 523 dans la meilleure année et de 951 dans la plus mauvaise (Kossel). C'est donc le chiffre réel, et non pas seulement le chiffre proportionnel de la mortalité qui est diminué par la sérothérapie. La statistique et la clinique sont d'accord pour le proclamer.
7*^ Circonstances qui modiûent Taction curative du sérum. — Si de l'élude d'ensemble qui vient d'être faite, on eu arrive à l'examen des cas individuels, on constate que lo résultat du traitement varie suiva ut les mêmes circonstances, qui infiuencent aussi les résultats des traitements antisepliqurs seuls employés jusqu'à préseut.
1*^ C'est d'abord le moment de l'injertion : plus elle est précoce, plus elle a chance d'être efficace. William Welchk, qui a comparé à ce point de vue plus de 80 statistiques, conclut «pie si les malades sont traités avant le troisième jour, il y a seulement 5 p. 100 de décès; 13 à 29 p. 100 si l'on intervient «lu troisième au sixième jour et 3i p. 100 si la sérothérapie n'«^>t appliquée qu'après le sixième jour.
2*^ L'âge du nuilade joue aussi un rôle important. Très grave avant un an, la dii)htérie 1 est moins de un à trois ans, et l'est beaucoup moins encore quand on a dépassé cet Age. Cette considération n'est point modifiée par la séruthérapie.
3»^ Les associations microbiennes assombrissent le pronostic.
SEROTHERAPIE ANTITOXIQUE 421
La diphtérie pui'e céderait assez facilement à la sérothérapie ; c'est du moins l'opinion générale ; mais j'ai vu quelques faits qui démentent cruellement cet optimisme. Les microcoques ne représentent pas une complication ti'ès dangereuse. Les streptocoques sont au contraire pour le l>acille de Lœffler de redoutables complices; ils peuvent cependant céder eux-mêmes k la sérothérapie.
On a voulu régler le pronostic sur la dimension des bacilles de Lœffler et établir une sorte d'équation : bacilles longs = diphtérie grave; bacilles courts z= diphtérie bénigne. La facilité avec laquelle dans les cultures les bacilles donnent des générations de <limensions tout à fait différentes ne permet pas d'acccider cette opinion.
4*^ La multiplicité des localisations diphtériques est une condition défavorable à l'heureuse influence du sérum. l)'al)ord elle indique une infection déjà assez ancienne ; ensuite les fosses nasales se détergent assez lentement. Enfin le croup, quand il existe, est une menace de tous les instants ( suffocation, asphyxie, etc.) ; le sérum fait détacher les membranes laryngées comme les autres, mais il demande seize à vingt heures pour agir; et dans ce délai le malade peut être enlevé. L'injection pratiquée sans retard sauve beaucoup d'enfants ; d'ailleurs si les accidents mécaniques du c^roup paraissent menaranls, rien n'empêche de pratiiiuer en même temps la trachéotomie ou le tubage. La bronchite pseudo-membraneuse, surtout si elle s'étend vers les ramuscules bronchiques est très grave, même avec l'injection de sérum.
8^ Accidents de la sérothérapie. — Gomme toute médication, la sérothérapie antidiphtérique a ses Inconvénients et ses accidents.
a. Ce sont d'abord des exanthètncs à forme d'urticaire, de pnirigo, ou d'érythème polymorphe, qui, chose curieuse, semblent se produire avec le sérum de certains chevaux et n'apparaissent pas avec le sérum des autres. Les pétéchies sont une forme d'exanthème plus grave, mais aussi plus rare. Ces exanthèmes débutent quelquefois le lendenuiin de l'injection, plus souvent
PKÉCIS DE THÉHAPEITHHE. I. 2.^
vers le troisième ou le quatrième jour, exceptionnellement après le vingtième, durent deux ou trois jours, puis pâlissent et n'offrent que très rarement une nouvelle poussée. Sur 1.800 cas, W. DuBREUiLH a noté leur apparition 14 fois pour 100. II faut se rappeler que la diphtérie produit par elle-même des éruptions rubéoliques,scarlatini formes, ortiées,eton ne verra dès lors dans ces exanthèmes généralement très bénins que des accidents plutôt que des complications.
b. Les arthr apathies très douloureuses siégeant aux genoux, aux coudes, aux poignets, aux épaules, sont des accidents de la convalescence, du quinzième au vingtième jour, plus sérieux que les efflorescences cutanées, mais en général sans gravité.
c. Variot a noté que la température monte toujours un peu après rinjection. Mais au lieu de cette ascension normale de quelques dixièmes de degré, il peut j avoir une hyperthermie véritable avec accidents graves (coUapsus, troubles nerveux, etc.].
d. Au point de vue des m*ines, on a signalé de la polyurie (Rogeb), de l'azoturie (Mongour), de la peptonurie (Hoeckel). Ces phénomènes, qui échappent aux investigations cliniques ordinaires, ne sont que des incidents. Plus importante est l'albuniinurie, (luelqucfois précoce et confondue alors avec les complications de la diphtérie, d'autres fois tardive et se présentant alors avec toutes les allures d'une néphrite épithéliale aiguë (urines rares, cylindres, pAlcur, œdème, troubles visuels, etc.), qui d'ailleurs peut très bien guérir.
Ces accidents guérissent en général et guérissent très bien, mais il y a eu quchpies cas de mort, à la suite, je ne dis pas à cause des injections de sérum. Le plus retentissant a été celui de l'enfant du professeur Langerhans (de Berlin) qui avait revu du sérum à titre préventif et qui mourut peu d'instants après. Ces faits ont donné lieu à des discussions passionnées : les uns voulant, î1 cause de quelques faits malheureux, mais très rares, incriminer la méthode elle-même ; les autres défendant la sérothérapie comme un dogme sacré, dont il serait sacrilège de douter. Le professeur Landouzv, avec le bon sens et la verve qui caractérisent tous ses écrits, a étudié un à un ces divers cas. II a
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montré que les uns sont le fait de la maladie plutôt que du remède ; que les autres, comme l'a établi Sevestre, sont attribuables à des infections streptococciques secondaires. Enfln si un très petit nombre est peut-être attribuable au sérum, ce qui n'est pas démontré, (juel est hélas! celui de nos remèdes au passif duquel on ne peut pas mettre au moins autant de méfaits , cocaïne, antipyrine, chloroforme, et que nous nous gardons bien cependant de rayer de nos cadres thérapeutiques. Ces accidents, s'ils sont réels, s'ils sont possibles, doivent nous déterminer non pas à nous priver de cette merveilleuse médication, mais à ne l'employer <|u'à bon escient et à préciser ses indications et ses contre-indications.
90 Indications et contre-indications. — a. Suffit-il de constater dans la gorge d'un enfant la présence du bacille de Lœfïlcr pour pratiquer immédiatement une injection ? Non, car ce microbe peut habiter les gorges saines : sur 330 personnes absolument bien portantes, examinées à ce point de vue, on l'a rencontré 24 fois. La sérothérapie est donc dans ces cas tout à fait inutile.
6. La présence dune fausse membrane dans une gorge estelle suffisante pour commander l'injection ? On ne peut faire de réponse absolue, car la conduite à tenir dépeinl d'une série de circonstances très différentes et même en parties étrangères ^i la maladie même. Si la plaque grisâtre est petite, ne Hépassc pas Tamygdale, et si le médecin peut avoir dans un assez court délai le résultat d'un examen bactériologique, il attendra. Si, au contraire, la plaque est assez large, si elle envahit le voile ou les piliers, si on peut supposer d'après les commémoratifs que le mal a déjà plusieurs jours de date, enfin s'il n'est pas possible de connaître avant deux jours le résultat de Texanien bactériologique, l'injection doit être pratiquée sur-hMhamp, r-arily a rertainement plus de chances de faire l'injection a propos qu'il n'y a de chances de la faire hors «le propos.
c. Les associations microbiennes ^strcplo^-oques, staphylocoques, etc.) commandent lirijection du sérurri. Les résultais sont peut-être moins bons, mais c'est la faute de la complication bac-
lérienne, et non du traitement. On a proposé d'associer Tinje»*tion de sérum antistreptococcique à celle de sérum antidiphi*}riquc ; mais cette pratique n'a pas préyalu.
e. Le chapitre des contre-indications n'est pas encore ouvert ; il est probable cependant que çà et là des circonstances doivent se rencontrer où l'hésitation est tout au moins permise. En présence d'un brightique, d'un cardiaque, d'un scarlatineux, dune femme enceinte atteinte de diphtérie, doit-on pratiquer Tiiijection ou s'abstenir? L'expérience n'a pas encore répondu k ces questions, et jusqu'à ce qu'elles soient théori(iuemenl résolues, chaque i)raticien se guiilera d'après son instinct clinique.
10® Points à élucider. — L'étude du sérum antidiphtéritpio est loin d'être épuisée. Bien des points restent à élucider: nous allons en établir quelques-uns.
i^ Peut-on donner le sérum par d'autres voies que par la voie hypodermique? Zahorsky a essayé une cinquantaine de fois l'ingestion stomacale : l'action a été plus lente (vhigl-qjiatrc à trente-six heures) atténuée et suivie des mêmes incidents. Il ne semble donc pas qu'il y ait avantage à se senir de la voio digestive.
2<* Peut-on employer le sérum en applications topiques ? Cctti^ pratique, que la logique devrait faire admettre , n'a guère tenté les praticiens. Cependant M. Mongouh (de Bordeaux) a l'ait des instillations do sérum (quolciues gouttes toutes les 4 heures^, dans la conjimctivc d'enfants atteints d'ophtalmie diphtérique. Il faisait égalcnienl linjection sous-cutanée, mais attribue en partie ses sucrés au traitement local. C'est évidemment un»» prati<iue à imiter.
^^ Le sérum peut-il agh* favorablement sur les paralysies posldiphtériticiues? On a eu au début une certaine tendance à croire le sérum coupable de iiroduire ou de favoriser les paralysies, celles-ci paraissant plus nombreuses qu'avant la sérothérapie. On s'est rendu compte qu'il n'en est rien, et si les paralysies semblent plus fréquentes (ce qui n'est pas démontré), c'est qu'elles surviennent chez des sujets i\\\\ seraient morts san-i
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l'injection de sérum. M. Ferré poursuit des études expérimentales très intéressantes, qui montrent que chez des oiseaux paralysés par injection de toxines diphtériques, le sérum antitoxique exerce la plus heureuse influence. La clinique humaine n'a pas encore répondu à ces questions.
4*^ Le sérum peut-il guérir d'autres maladies que la diphtérie? Théoriquement c'est avant tout un contrepoison, et on ne conçoit pas bien qu'il agisse sur autre chose que sur le poison. Mais, en réalité, c'est un agent excitant les cellules de l'organisme et cette excitation peut les pousser non seulement à sécréter des antitoxines, mais aussi à modifier leur nutrition dans des cas fort éloignés de la diphtérie. Quoi qu'il en soit, on a d'abord essayé le sérum dans l'ozène, parce qu'on avait trouvé sur la pituitaire un bacille ayant quelques ressemblances avec celui de Loeffler. Les résultats ont été bons : disparition de l'odeur, modifications des sécrétions. On l'a ensuite expérimenté dans l'asthme, la coqueluche, la pneumonie et la tuberculose, parce que ce sont des maladies de l'appareil respiratoire, puis dans la pourriture d'hôpital parce qu'il y a une sorte d'enduit membraneux. Les résultats ont encore été très bons. Est-ce enthousiasme de novateur? Est-ce vrai? 11 est bon de signaler ces faifs, mais de ne les accepter qu'avec réserve et sous bénéfice d'inventaire.
110 Des inoculations préventives. — Leur valeur est très discutée. Il faut rappeler d'abord que le sérum antidiphtérique ne vaccine pas au sens vrai du mot; il ne donne qu'une immunité passagère, que les sujets traités et guéris par son intervention sont parfaitement sujets aux récidives; que sur ce point la clinique humaine et l'expérience sur les animaux sont d'accord. Dans ces conditions, on ne peut songer à injecter le sérum d'une façon générale et universelle comme on vaccine contre la variole. Mais dans certains cas, lorsqu'un enfant ou une collectivité sont en contact forcé avec des diphtériques, que l'isolement est irréalisable, il sera bon de faire pendant la durée de l'épidémie des injections préventives : c'est ainsi qu'au bastion 29, M. Ghan- TEMESSE injecte de 2 à 5 cenlicubes de sérum à tout enfant
apporté par une mère diphtérique et que, grâce à cette préraution, il a toujours évité la contagion.
B) SÉROTHÉRAPIE ANTITÉTANIQUE
10 Un mot d'historique. — Le sérum antitétanique est un de ceux dont l'histoire est la plus intéressante, par la logique scientifique qui a présidé à sa découverte et à son étude, par les beaux résultats qu'il a déjà donnés en médecine vétérinaire, par ceux qu'il fait espérer en médecine humaine. En 1884, NicoLAïER a découvert le bacille pathogène du tétanos, Carl et Uattoni l'ont inoculé les premiers avec succès au lapin: Giklpa a démontré que ce bacille restait localisé à la plaie et agissait sur l'économie par ses toxines; Kitasato l'a cultivé; Vaillari» et Vincent ont mis en reliel' le rôle des associations nii«*robiennes, en montrant que les accidents tétaniques se montraient surtout dans les pluies qu'infectent à la fois le bacille de Nicolaïer et d'autres geriaes.
2° Poison tétanique et immunité. — Le poison tétanique, étudié par les mêmes auteurs, est d'une activité inouïe : rrr—-, de centimètre cube tue une souris, deux gouttes tuent un cheval. 11 se fabricpie dans la plaie même, à la surface de laipielb' il est absorbé et va se répandre dans les viscères et les sécrétions où on peut le retrouver. 11 paraît être de nature diaslasique. Son mode d'action est mal connu; il paraît agir sur la moelle dans laquelle Maiunesco a relevé des lésions (juil croit carartoristiques et il ne manifeste son action (pi'après une période d'incubation, suv la signilicatiou exacte de laquelle plus d'un auteur a exercé en vain sa saga» i lé.
L'immunité n été obtenue chez les animaux de «leux façons différentes : par Dkhring et Kitasato en inoculant des cullure-» atténuées par le trichlorure diode, par Vaillard en inoculant des cultures chauffées à 00'\ puis à i)5°, puis à 50^, etc. Elle s'acquiert par une série d'inoculations «le plus en plus virulentes cl peut durer un an chez les lapins et les cobayes. Le cheval peut-être immunisé ])ar le même procédé; et c'est son sérum
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que l'on applique ensuite comme sérum vaccinant ou curateur.
3^ Action préventive du sérum, pas d'action curative.
— Les propriétés préventives du sérum ont été tout d'abord reconnues : injecté une heure avant l'inoculation des toxines tétaniques, il empêche absolument le développement de la maladie; il en est de même si la toxine et le sérum sont injectés en même temps et au même point. Si le sérum est injecté dans un membre, et qu'en même temps on inocule les toxines dans un autre membre, il se développe dans ce dernier un tétanos local, mais le mal ne se généralise pas et l'animal guérit. Si l'injection de sérum est faite après la blessure envenimée ou l'injection des toxines, le pronostic varie suivant le temps écoulé, suivant la dimension de la plaie, suivant la quantité de toxine injectée. Enfin, lursquc l'on attend poiu* introduire le sérum que le tétanos ait déjà commencé, même si A ce moment on ampute l'extrémilé blessée, la mort est la règle; c'est-àdire que le sérum, dont l'action préventive est si nette, ne paraît avoir aucune vertu curative. On croyait du moins qu'il en était ainsi jusqu'à ces temps derniers. Mais Roux et Borrel. ayant observé que les cellules nerveuses n'ont pas pour l'antitoxine la même affinité que pour la toxine, «(ue l'antitoxine injectée aux animaux restait dans le sang alors que la toxine en est extraite et fixée par les éléments nerveux, eurent l'idée de j)orter directement par trépanation le sérum antitélanicfue au contact des rentres nerveux et cette opération a parfaitement réussi à guérir des tétanos en voie d'évolution. Nous avons vu, d'autre part (Opothéi^apie, p. 273) que Wassermanx et Takaki en combinant rinjection de substance nerveuse diluée avec celle du sérum antitoxique, ont pu également arrêter des tétanos déjà eu activité. Cette double découverte donne donc une grande imi)oi'tance au sérum antitétanicjue et va lui permettre certainement de réaliser tout ce qu'on avait espéré de lui au début.
Introduction du sérum par trépanation, injection simultanée de suc cérébral vont donc changer radicalement les résultats jusqu'à présent assez médiocres, obtenus en médecine humaine dans le traitement du tétanos confirmé. IIaushalter (congrès de
Nancy, 1896) a réuni une statistique de 44 cas traités par la sérothérapie et comprenant 26 guérisons et 18 morts- C'est à peu de chose près la même proportion que Ton rencontre dans les cas de tétanos traités par toute autre méthode. Comme avec tous les traitements, les cas hénins guérissaient, lentement. Les cas graves emportaient le blessé rapidement; on ne pouvait saisir aucune modification dans l'évolution du mal, sauf ce détail curieux, mais peu important comme résultat, que le sang des malades traités devenait antitoxique. En somme la clinique, d'accord avec le laboratoire, montrait l'inefficacité de la sérothérapie antitétani(iue comme méthode curative.
4^ Résultats obtenus en médecine vétérinaire. — Par
contre, les vétérinaires (jui l'employaient à titre préventif ne se lassaient pas d'en proclamer la haute valeur. Nocard a publié la superbe statistique suivante : 2 300 animaux blessés ou opérés ont re(;u une première injection de sérum immédiatement : aucun n'a eu le tétanos; 400 autres ont subi l'injection de un à (juatre jours après, (|uelques-uns ont eu le tétanos, mais aucun n'en est mort. Or ces sujets appartenaient en partie ù. des troupeaux, à des fermes, à des écuries où le tétanos avait récemment fait des victimes. C'est d'ailleurs un fait bien démontré que les vétérinaires qui traitent systématiquement les animaux blessés par l'injection préventive ne voient plus de tétanos, tandis que ceux qui repoussent cette praticfue en comptent toujours de nombreux cas.
5^ Conduite à tenir. — Quelle devra donc être la conduite du médecin en présence d'une plaie récente? Si elle est souillée de terre, si elle n'a pas été imniédiatejuent désinfectée, si elle se produit dans un pays où le tétanos est endémique, s'il s'agit d'une blessure par arme empoisonnée avec un poison tétanisant comme celui queLcDANTEC a découvert sur les llèches des naturels des Nouvelles-Hébrides, il sera sage de faire immédiatement une injection de 20 centimètres cubes de sérum, d'en faire une seconde également préventive de dix à quinze jours plus tard. Il semble aussi qu'il soit bon, pendant cette période, de
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pratiquer chaque jour une injection de suc nerveux. Ces injections se feront de pi'éférence dans les environs de la blessure. Si le tétanos éclate, on continuera les mêmes injections, et on appliquera le traitement médical usuel, sans aller plus loin lorsque le cas est bénin.
6<^ Injections intra-cérébrales. — S'il paraît grave, si les contractures s'accentuent et se multiplient, on pourra pratiquer l'injection intra-cérébrale d'antitoxine. Ce n'est déjà plus en effet un procédé de laboratoire. Appliquant à un blessé la méthode de Roux et Borrel, Chauffard et Quenu ont réussi à guérir un tétanos traumatique menaçant, et leur exemple a été suivi par Bacaloglu, Garnier, Robert, Omrredannk, Hegkel et Reyniès. Le nombre des revers égale celui des su<cès(^Y)- Cette statistique ne suffit pas pour juger la méthode, elle permet d'y recourir dans les cas graves : on injectera, après anesthésie et trépanation par une petite fraise, 3 centimètres cubes de sériun concentré (sérum desséché redissous dans 5 centimètres cubes d'eau) dans la substance cérébrale elle-même, non pas au niveau de la zone motrice, mais assez près de celle-ci pour que par diffusion l'antitoxine puisse y être rapidement transportée. Trépanation et injection devront être faites dans les deux hémisphères. Il ne semble pas que cette opération détermine de lésions cérébrales, sauf une fois une petite héjnorragie. L'aiguille doit être enfoncée à r> centimètres, et l'injection, faite très lentement, ne doit pas dm*er moins de huit minutes. Il sera bon de profiter de l'anesthésie pour désinfecter largement ou enlever le foyer d'où est parti le tétanos, et de continuer tous les jours suivants les injections sous-cutanées de sérum et la médication symptomatique. Dans les observations chez l'homme comme dans les expériences chez l'animal, le premier résultat obtenu est l'arrêt de l'extension des contractiu'cs ; celles qui existent déjà persistent d'abord, puis diminuent à partir du septième jour et guérissent lentement. 1/a venir nous apprendra la valeur de ce procédé nouveau K
* Les derniers faits publiés scmblenl moins favorables.
7" Préparations et doses. — Les sérums antitétaniques que l'on peut utiliser en thérapeutique humaine sont de trois sortes :
i^ Le sérum ii(iuide, préparé suivant la méthode usuelle de fahrication des sérums et dont Vaillard a démontré qu'on pouvait élever presque à l'infini le pouvoir antitoxique, puisque un quintillionième de centimètre cube suffît à immuniser une souris. La dose à injecter ne peut être établie que lorsqu'on connaît le pouvoir immunisateur du sérum dont on dispose.
2° Le sérum sec. — C'est le sérum précédent desséché dans le vide et tenu à l'abri de l'air et de l'humidité. Un gramme de sérum sec représente 10 grammes de sérum liquide. Au moment de l'injection on le dissout dans six fois son volume d'eau.
3<* L'antitoxine de Tizzoni. — Les principes immunisants du sérum sont précipités par l'alcool et desséchés. 08^^25 dissous dans 10 centimètres cubes sont utiles pour la première injection ; OB'^Oô, pour les suivantes. Ces doses d'antitoxine sont bien inférieures à celles du sérum de Uoi x et Vaillard.
C) Sérothérapie antipesteuse
L'antiquité et le moyen âge avaient fait la description clinique (le la peste ; sa pathogénie et son traitement n'existaient pas ; ils ont été faits en quelques mois par un médecin des colonies, le D»' Yersix, élève de Uoix à l'Institut Pasteur. Le microbe de la peste trouvé par lui est un coccus-bacille, se groupant en chaînettes dans certaines cultures (strepto-bacilles). L'inoculation de cultures mortes par chauffage à îiS*^ rend les animaux malades, sans les tiier, [et les vaccine contre une injection de microbes vivants et virulents. Le lapin s'immunise assez facilement; le cheval, ce grand fournisseur «le sérum, est plus long à immuniser. On ne peu! y arriver qu'après plusieurs mois. Yersin ayant réussi cette délicate manœuvre put constater que le sérum de cet animal était préventif, (ju'il était aussi curatif pour la souris, «piaud l'inoculation de la peste lui était faite depuis déjà douze heures. Après ces patientes études, Versin se décida k appli(pier son sérum a l'homme : trois injections de
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10 centimètres cubes de sérum guérirent en une nuit, TsÉ, jeune chinois de la mission catholique de Canton. Sur les 26 premiers cas traités, 24 guérirent : proportion énorme quand on songe que la mortalité habituelle de la peste est de 80 p. 100. Plus tard à Bombay, Yersin a appliqué son traitement sur un plus vaste théâtre : la mortalité moyenne a baissé pour les inoculés de 80 à 40. Quelques points de détail sont encore à éclaircir; le dosage de la valeur antitoxique du sérum est peut-être assez difficile à établir : mais on peut dii'e que le remède de la peste est trouvé.
Comme pour le sérum antidiphtérique, plus on intervient hâtivement, plus on a chance de voir guérir la peste et de la voir guérir rapidement. La dose habituelle est de 3 ou 4 injections de 10 centimètres cubes. 11 ne paraît pas y avoir inconvénient à en donner davantage; on peut aussi l'employer à titre préventif.
D) Sérothérapie antistreptococcique
10 Les streptocoques. — Ce que Behring et Kitasato, ce que Roux avaient fait pour la diphtérie, Marmorek d'une part, Charrin et Roger d'autre part ont tenté de le faire pour les affections à streptocoques et de fabriquer un sérum capable de * les juguler. Mais les conditions du problème sont loin d'être les mêmes, et les résultats n'ont pas été aussi satisfaisants. Le bacille de Loeffler est un microbe très nettement spécifié, qui, sauf exceptions, ne se rencontre pas dans l'organisme sain et qui produit toujours des affections tout à fait comparables entre elles et caractérisées la plupart du temps par des fausses membranes d*aspect spécial. En outre, les différences morphologiques que présentent entre eux ces bacilles se réduisant à des différences de dimensions, et sur les cultures il est fréquent de voir les formes longues succéder aux formes courtes ou inversement, preuve qu'il n'y a pas entre elles de distinctions i^adicales. Les streptocoques au contraire, microbes en chaînettes, ont une biologie toute différente : ils sont eux aussi gros; petits ou moyens, et les chaînettes qu'ils forment parleur groupement sont elles-mêmes longues
OU courtes ; mais ils gardent plus fidèlement dans leurs cultures leurs caractères originaux comme si chaque aspect spécial correspondait sinon à une espèce, au moins à une race différente de streptocoques. Ils sont nos hùt^s habituels, ils pullulent chez presque tous les hommes dans les fosses nasales, la cavité buccale et ailleurs, à l'état d'inoffensifs saprophytes, jusqu'au moment où une modification du terrain humain nous rendant plus vulnérables ou les rendant plus vinilents leur permet de provoquer une maladie infectieuse. Mais cette cohabitation constante de l'homme et du streptocoque s'accompagne probablement d'une ceilaine réaction antitoxique constante de notre i>art, réaction variable suivant le tempérament, suivant le degré de santé de chacun et suivant aussi le degré de virulence de nos streptocoques. Aussi les maladies dont ils sont les germes pathogènes sont loin d'avoir l'uniformité de la diphtérie : le plus souvent ils provoquent des maladies secondaires, des complications, et on les voit alors par leur puUulation compléter l'œuvre de destruction de maladies plus nettement spécifiées : quand la scarlatine, la variole, la fièvre typhoïde, etc., ont frappé et troublé l'organisme ils arrivent pour ainsi dire h la curée et amènent les broncho-pneumonies, les méningites, les péritonites auxquelles succombent tant de malades. D'autrefois c'est un tranmalisme grave ou léger qui, ouvrant ù leur invasion des voies qu'ils n'auraient pas pu s'ouvrir, est la cause initiale des plus graves infections : érysipèle^, phlébite, fièvre puerpérale, phlegmon difius.
2*^ Défaut d'immunité acquise. — Knfin un dernier ca rapière (jui les distingue malhenrcusemenl de la plupart des autres microbes, c'est que loin de «onférer à l'organisme qu'ils ont atta(pié une innnunité contre leurs ravages futurs, ils le laissent au contraire plus prédisposé (jue januiis à subir leurs assauts : broncho-pneumonies, angines, érvsipéles, phlébites, sont des aftections essentiellement récidivantes, bien distinctes en ee point des fièvres éruptives. de la dothienentérie, et même d«* la diphtérie, dont l'immunité n'a pourtant [»as une durée bien considérable.
SEROTHEKAPIE AXTITOXIQUE 433
3^ Difficultés du problème. — Ces notions bien sommaires suffisent pour faire comprendre combien la recherche d'un sérum anti-streptococciqueest compliquée. 11 peut arriver en effet (jue le même sérum ne puisse pas combattre toutes les variétés de streptocoques, que les doses doivent varier considérablement suivant les malades, qu'il y ait lieu de tenir compte du point par où le streptocoque a envahi l'organisme : car la voie suivie par les microbes a une influence capitale sur leur degré de virulence et sur l'intensité des phénomènes réactionnels qu'ils provoquent. Or, il n'a pas été possible jusqu'à présent de tenir compte de toutes ces données.
4<* Sérum de Marmorek. — Marmorek a commencé par exalter la virulence des streptocoques par des passages successils sur des lapins et par des cultures sur du bouillon de bœnf peptonisé mêlé à du sérum humain : il arrive ainsi à obtenir une culture tellement virulente qu'un cent milliardième de ccntiméti'e cube suffit à tuer un lapin. Puis en possession de ce terrible poison, il l'inocule d'abord très dilué, puis de plus en plus concentré, à un cheval dont l'immunité s'établit peu à peu et finit par être complète au bout de six mois. C'est le sérum de ce cheval qui est le sérum immunisateur anlistreptococciquc.
5*^ Sérum de Charrin et de Roger. — Le procédé d ; MM. Charrin et Roger qui dans l'ordre chronologique ont précédé Marmorek, est différent. Au lieu d'immuniser un cheval par des cultures très diluées de virus hypertoxi(iue, ils l'immunisent en lui inoculant des cultures de streptocoques atténuée-; par le chauffage à 115^. Il est possible que la résistance organique de l'animal ayant été provoquée par des moyens diff'*rents n'aboutisse pas à la production des mêmes antitoxines.
6® Résultats thérapeutiques. — Les résultats thérapeutiques obtenus par la sérothérapie antistreptococcique sont encore très discutés. Les expériences cliniques ont été faites dans la fièvre puerpérale, l'érysipèle, la scarlatine, les angines et les broncho-pneumonies. On admet généralement qu'elles
sont inofîensives, ou tout au moins qu'elles ne donnent lieu à d'autres incidents que ceux que peut provoquer une injection de sérum même normal (exanthèmes, arthralgies, etc.). Mais le nombre des tentatives a encore été très limité. On reconnaît ensuite qu'elles font très régulièrement baisser la fièvre : la chute de la température est un fait presque constant après la première, ou tout au moins après la seconde injection, chute qui peut atteindre un, deux degrés et même davantage, qui peut être temporaire, qui peut aussi être définitive. Cela ne suffit pas pour déclarer que le malade est guéri : car bien des agents ont une puissance antithermique considérable (antipyrine, tartre stibié) sans être pour cela des remèdes guérisseurs ; mais c'est au moins la preuve d'une activité thérapeutique très considérable.
a. Fièvre puerpérale. — Voyons maintenant les résultats spéciaux à chacune des maladies traitées. Pour la fièvre puerpérale il y a eu des succès incontestables, soit par le sérum do Maumorek, soit par celui de Uogeu et Charrin. Il y a eu aussi des insuccès, il y a eu <les «as où l'on a eu rai>yrexic sans gucrison (Gaulard), des cas où l'apyrexie n"a même pas été obtenue (Chalkix). Actuellement le remède ne semble pas assez sûr pour qu'on rappliijue d'emblée à tous les cas ; il a donné assez de preuves de sa valeur pour qu'on le tente dans les cas graves et sans attendre trop tard. M. Marmorek exige qu'on s'abstienn»? de toute intervention antisepti<iue K)cale ; c'est une exagération. Mais il n'est que trop certain que dans l'ardeur de la chasse au microbe on s'est laissé entraîner à faligncr les arrouchées par des manoMivres pénibles et trop multipliées, qui leur causaient plus do <lé[»ression que l'expulsion de quelques streptocoques déjà noyés dans le sublimé ne poiivail leur faire «le bien. La conduite optima doit être à égale dislanee de ces deux
b. Ert/aipclc. — Dans l'érysipèle, M. Chantkmessk expérimentant le sérmii de Makmurkk, a sur 500 cas une mortalité de 2. 51) p. 100. Les traileuients ordinaires dnmienl une nioiialiti* de 3 à 4 p. 100. L'écart est assez faible, et la variabililé dau> la gravité de l'érysipèle est assez grande |)our qu'on n'ait jias le
SEUOTHEUAPIK AXTITOXIQTE 43i>
droit de proclamer la grande efficacité du scruiii. L'érvsipèle est grave surtout par l'état antérieur du sujet qui en est atteint. S'il existe une tare cardiaque, rénale ou hépatique, ou même nerveuse, le pronostic semble devoir être réservé, malgré l'emploi du sérum. D'ailleurs M. Goikmont a expérimentalement démontré que le sérum de Marjuorek n'immunise pas contre lo streptocoque de Térysipèlo. 11 faut noter en elîet (jue ce sérum a été originairement préparé avec des streptocoques provenant d'angines.
c. Scarlatine, — Dans la scarlatine, les essais les plus réguliers ont été faits par M. Josias qui donne les chiffres suivants de mortalité :
Pas de sérothérapie 5,81 p. 100
Sérum de mouton (Nocard) .... 2,08 — — de cheval (M.\umouek; .... 5,31 —
Quoique, suivant la romar([uc de Landouzy, la plus-value de la mortalité appartienne aux malades livrés à eux-mêmes sans intervention séro-thérapique, M. Josias semble peu satisfait de ces tentatives et peu disposé à les renouveler.
d. Angines et broncho-pneumonies. — Quant aux angines et aux broncho-pneumonies, Landouzy a rite quehfues observations favorables, mais ici les conditions pathogéniques sont tellement variées, les associations microbiennes si fréquentes et si complexes que l'on ne peut encore tirer aucune conchision délinitive.
7^ Résumé. — En résumé, les sérums de Marmorek, de Charrin et Roger, d'jiutres sérums obtenus d'après des principes analogues (Denis et Leclek, Uuffer et Uobertsun, etc.) n'ont pas donné tous les résultats qu'on en espérait. A côté de succès certains, les échecs ont été moins l)ruyants, mais très nombreux. L'infidélité du remède tient d'abord aux causes que nous avons indiquées au commencement de ce chapitre ; elle tient aussi û ce ([ue le même cheval donne, suivant les sîiignées, des sérums d'une activité immunisatrice tout à l'ait inégale et variant par exemple de îiOO à 7 000. Le médecin ne sait donc pas
436 LA THKllAPEUTIQUE DES MALADIES INFECTIEUSES
quelle est la puissance exacte de l'arme qu'on lui donne à manier ; le sérum antistreptococcique, après de grands perfectionnements, pourra devenir le remède de l'avenir; il n*est pas à coup sur celui (Taujourd'hui.
E) SÉROTHKHAPIE AN TITL HEU G L'LE USE
La terrible maladie (|ui cause annuellement en France 150.0(H) décès, qui n'exerce pas de moindres ravages A l'étranger, la tuberculose devait provoijuer de nombreuses tentatives sérotliérapicpies, bactériothérapiciues ou toxinothérapiques. Malheureusement le point de départ indispensable t\ toute application méthodique de ces procédés manque ici : je veux parler (k limmunisation préalable d'un animal. C'est seulement qmnid on aura rendu un animal réfractaire ti la tuberculose, que l'on pourra tirer de ses organes ou de ses humeurs un principe antitoxiquo. En dehors de là on ne peut avoir et on n'a eu jus- <iu'îï présent que des résultats incohérents, insuffisants on même nélasles.
1*^ Historique. — Il y a juste dix ans. MM. Héricourt et \\\cuKT ayant guéri des lapins inomlésde tuberculose aviaire en leur injectant dans le péritoine du sang de chien (hénwcijne), ossavcrcnt d'améliorer la tuberculose humaine soit par des injections sous-cutanées, soit en donnant aux malades des préparations <io rc sang. Suivant la voie tracée, .MM. Hkhtin et Pico, Beknheim, Lkimnk, liiTuI chez les animaux et chez l'homme îles injections hypodermicfues ou intraveineiises de sang de chèvre. L'uW lhéori(|ue était que chien et chèvre sont des animaux réfriulaires à la tuberculose. Or ces animaux ne le sont pas tous d'une l'avon absolue. On ne sait donc pas si l'on injecte au inala«le du sang appartenant à un sujet succeptible ou non de contracter la tuberculose, on ignore totalement le degré d'activité «lu remède employé. Les résultats furent médiocres et contradi**loires, et le procédé abandonné»
2^ La lymphe de Koch et la tuberculine R. — On doit à
SEROTHERAPIE AXTÏTOXIQUE 437
M. KocH, la mise en circulation de deux remèdes antituberculeux. Le premier qui a fait beaucoup de bruit dans le monde en 1889-1890, est l'extrait glycérine concentre d'une culture morte de bacilles tuberculeux, liquide brunâtre et clair, et très fortement toxique, puisqu'il la dose d'un milligramme il provoque déjà des effets intenses.
De ses expériences préalables, Koch concluait que cette « lymphe » amènerait la nécrose des tissus tuberculeux et que ceux-ci en s'éliminant entraîneraient au dehors tous les bacilles. Les effets nécrosants furent réels, l'expulsion des bacilles resta problématique; les résultats cliniques furent lamentables. Dès les premiers jours une réaction fébrile violente (40*^ à 41**) épuisait les malades, qu'angoissait en outre une congestion pulmonaire intense ; ensuite des congestions rénales, du collapsus cardiaque menaçaient et quelque fois supprimaient leur existence. Ceux qui avaient des foyers tuberculeux viscéraux étaient bien plus malades après l'injection qu'avant, et plus d'un vit se transformer en phthisie rapide une tuberculose torpide. Ceux qui avaient des lupus purent les voir améliorés au prix de souffrances générales et locales très vives.
La lymphe de Koch, après quelques jours de gloire, tomba donc dans l'oubli. Mais la médecine vétérinaire la conserva comme mo^en de diagnostic. Si comme remède elle est en effet détestable, elle permet de déceler chez un sujet le foyer le plus petit, le plus latent, le plus profond de tuberculose. La fièvre réactionnelle qui se développe chez lui manque totalement chez l'animal sain. Elle constitue donc un moyen précieux, presque infaillible, de savoir si une vache est tuberculeuse, et est devenue ainsi entre les mains de M. Nocahd une des meilleures armes qu'on puisse avoir pour dépister, et par suite combattre et détruire la tuberculose de nos troupeaux. Chez l'homme ce moyen de diagnostic doit être sévèrement proscrit.
En 1897, M. Koch a lancé une nouvelle tubercuHne o])tcnue par la trituration de cultures aussi jeunes que possible de bacilles tuberculeux d'abord desséchés, puis éniulsionnés avec de l'eau distillée. Le mélange est ensuite soumis à une ccntrifugation énergique, et donne au fond des éprouvettes deux
rouchcs très distinctes : Tune supérienre liquide, opalescente ; l'autre inférieure consistant en un précipité boueux adhérent aux parois et qui est la tuherculine résiduale, tuberculinc R. Diluée avec la glycérine, puis avec la solution ph3'siologique de chlorure de sodium, de manière à contenir r-r de milligramme de substance solide pour chaque injection ! cette tuherculine a été importée d'Allemagne sous forme d'un produit généralement impur, contenant des levures, mais dont les derniers échantillons semblent plus proprement préparés. Instruits par les méfaits de la première tuherculine, les médecins n'ont essayé la seconde qu'avec beaucoup de réserve. Les plus optimistes déclarent qu'elle n'est pas dangereuse ; bien peu ont osé parler de succès ; la plupart la croient nuisible, et avec un peu moins de fracas, après moins de désastres, la tuherculine R va peu î\ peu rejoin<lre dans l'oubli son aince.
Cependant tant de travaux ne resteront peut-être pas stériles. Au congrès de Madrid (avril 1898), Behring a annonce que dans le sérinn d'une vache traitée par la tuherculine, il aurait trouvé un produit nouveau qu'il a tout lieu de considérer comme une antitoxine. Peut-être là est l'avenir de la sérotérapie de la tuberculose.
3^ Le sérum de Maragliano. — En 1895 au congrès de Bordeaux, le professeur Maragll\x() (de GP:n'es) annonça dans une communication retentissante qu'il avait trouvé un sérum curateur de la phtisie pulmonaire. Son j)r()cédé se résume ainsi : î\ l'aide de cIiauiTagcs et d'évai)orations successives isoler flans les cultures de l)a«illes de Kocn deux (»rdres de toxines : les unes contenant (k's protéines hyperthermisantes ; les autres, contenant des toxalhumines et dont les effets se traduisent par (lu collapsus; mélanger trois parties des premières et une des secondes, et inoculer ce mélange n doses ju^ogressivemenl croissantes î\ (les chèvres, des Anes ou des cheveaux. Ces animaux seraient alors immunisés (ce qui réaliserait la desideratum (|uc nous r(''clamions plus haut), et leur sérum serait le conlre-jx)!son de la tuberculose. 11 annihilerait les propriétés toxi(iues de la tuberculose, lu-éviendrait chez le cobaye les effets fatals
SEROTHERAPIE ANTITOXIQUE 439
(le la dose mortelle des toxines tuberculeuses, empêcherait chez l'homme tuberculeux la réaction fébrile de la tuberculine, enfin donnerait cliniquement les meilleurs résultats : 48 p. 100 d'améliorations et 16 p. 100 de guérisons sur une statistique de 422 cas. Tous ceux qui ont voulu contrôler les recherches du professeur italien ne partagent pas son enthousiasme, mais la voie qu'il a ouverte est peut-être féconde et il serait déraisonnable de ne pas la poursuivre, au moins au point de vue expérimental.
4<^ Le bactérium termo. — D'autres essais de bactériothérapie ont été tentés à un point de vue tout différent : celui de la concurrence vitale entre les microbes de diverses espèces. Gantani ayant fait à une femme phtisique à la troisième période des inhalations de vapeurs d'un bouillon ensemcnsé de bactérium termo vit les phénomènes s'améliorer au point que les crachats d'abord chargés de bacilles, cessaient d'être inoculables. Les médecins italiens qui ont répété ces essais se partagent en deux camps à peu près égaux, et cette pratique ne s'est point généralisée.
5^ Influence de l'érysipèle et des streptocoques. — C'est une bien vieille observation qu'un érysipèle intercurrent peut influencer d'une façon favorable et même guérir les accidents locaux de la tuberculose : fistules, lupus, etc. D'un autre côté, Emmerich (de Munich) a constaté qu'après l'inoculation du streptocoque de l'érysipèle à un cobaye, l'animal devient réfracta ire à un grand nombre de germes pathogènes. Ces notions anciennes, ces observations récentes ont engagé plusieurs savants, tels que Solles (à Bordeaux), IIallopeau et Roger (à Paris) à tenter l'atténuation des tuberculoses locales par des inoculations de culture de streptocoques. Voici comment procédaient ces derniers : les cultures maintenues pendant quinze jours à Tétuve, puis évaporées au bain-marie à 1 /6 de leur volume primitif, chauffées enfin pendant quinze minutes à l'autoclave mais non filtrées, contiennent à la fois les toxines modifiées par la chaleur et les cadavres microbiens. Les doses injectées
ont varié de V gouttes à XXX gouttes. 11 n'y a pas d'érjsipèle vrai, mais une simple tumélaclion inflammatoire avec peu de réaction générale. Les résultats ont été assez bons chez les malades il grandes ulcérations fongueuses, médiocres chez ceux dont le lupus était à forme scléreuse. L'incertitude des effets que l'on peut obtenir, la crainte de provoquer un érysipèle, la difficulté de la préparation et du dosage ont maintenu ces pratiques bactériolhérapiques parmi les médications exceptionnelles.
F) SÉROTHÉKAPIES DIVERSES
11 est peu de maladies infectieuses qui n'aient tenté les sérotérapistes et qu'on ne se soit évertué à guérir par des injections de sérum ou de toxines. Mais la plupart de ces tentatives sont réellement fantaisistes, hasardées; elles cessent de s'appuyer sur ce qui doit être la base immuable do tout traitement sérothérapique : la connaissance exacte du microbe pathogène et l'immunisation préalable d'un animal. C'est ainsi qu'on a prétondu guérir les blcnuorrhagiiis, la fièvro jaune, la lèpre, le rhumatisme articulaire aigu, le choléra, la variole, la rougeole, la stai)hylococ(ie, etc. Il y a là une série de tentatives intéressantes, mais qui ne suffisent pas encore à créer une méthode thérapeutique applicable à ces maladies.
1^ Pneumonie. — Les affections à pneumocoques se prêtent mieux à \nie sérothérapie régulière. On a i)u en elîet immuniser contre ces microbes des lapins et dos souris, et on u fait des essais réguliers de traitement soit avec le sérum d'animaux vaccinés, soit avec le sérum de malados convalescents de pneumonie franche ou de méningite pueuniococcique. Cette application du sérum hiunain à la thérapeutique (AuDEorn) est un fait nouveau et intéressant, et l'oxi^érience a montré que ce sérum de convalescent avait pour les animaux les mêmes prol»riétés vaccinantes ou curatrices (|ue le sérum d'animaux artilicicllouienl imnmnisés. Chez les uuïlades atteints de pneumonie ou de méningite pneumococci(iue, cotte sérothérapie a donné outre les mains de Fua, Carbone, Audeoid des résultats salis-
SEROTHERAPIE ANTITOXIQUK 441
faisants : amélioralioii des symptômes, défervesccncc précoce survenant le soir ou le lendemain du traitement, mais les résultats sont encore trop peu nombreux pour (ju'il soit permis d'émettre un jugement. Les doses injectées ont été de o à 7 centimètres cubes de sérum, injecté chaque jour pendant deux ou trois jours.
2® Syphilis. — On a cherché à attacjuer la syphilis par deux procédés différents de sérothérapie. Dans le service d'A. Four- NiER, UiCHET et llÉRicouRT out iuoculé à dcs malades différents sérmns animaux, en i)artant de ce principe que les animaux sont réfraclaires à la syphilis. Ces tentatives n'ayant pas abouti, on a injecté à des àncs, des agneaux, etc., du sérum de syphilitiques ou greffé sous leur peau des cluincros récemmeul extirpés, et pensant que ces animaux feraient des antitoxines pour combattre le poison syphililitiue, on leur a pris ensuite du sérum pour l'injecter à des sujets véroles. Peut-être a-t-on obtenu quelques améliorations dans les phases avancées de la syphilis ; mais ce n'est pas absolument démontré. Dans un autre ordre d'idées, G. Pellizari suppose que les malades tertiaires sont réfractaires à toute nouvelle inoculation, à toute réapparition d'accidents secondaires, et que, par conséquent, ils doivent avoir en eux un principe autitoxi(iue propre à combattre les ac(i<lonts initiaux. 11 prend donc leur sérum et l'injecte à des sujets porteurs de chancres infectants ou de syphilidos du début de la période secoudaire ; il croit que la syphilis est atténuée chez eux dans ses manifestations et dans sa marche. Ces recherches, encore peu développées, n'ont justiu'à présent qu'un intérêt spéculatif.
(1) SÉROTHÉRAPIE ANTIC ANC É RE U S E
La sérothérapie anticancéreuse n'a donné que des résultats insignifiants, et il ne saurait en être autrement dans les conditions où elle a été tentée. La nature microbienne des néoplasmes n'est pas démontrée, aucun animal n'a été immunisé. Tout s'est borné à la prati(jue tout emi)iri([ue sui-
vante, indiquée par MM. Richet et Hkricourt : I)royer un sarcome ou un épitliéliome réreuimenl enlevé et non ulcéré, filtrer le produit du broiement, injecter le suc à un Ane ou à un chien, et, quelques jours après prendre h l'animal assez de sang pour en o]>tenir quelques flacons de sérum. Ce sérum immunisé (?) est injecté aux nuilades porteurs de néoi)lasmes, non dans les tumeurs mêmes, ce qui est très doidoureux, mais à qucbiue distance, à la dose de 2 à 4 centimètres cid>es. 11 est bon de commencer par 1 centimètre cube pendant quelques jours.
Il est rréfinenl de voir les doulciu's s'atténuer, les hémorragies s'arrêter, loscmp;Ucmcnts diminuer autour des tumeurs. Mais la marche du néoplasme ne paraît pas entravée etTéchéance fatale arrive à son heure, sans h; moindre retard. Soulager le malatle n'est pas un elTet ù dédaigner, mnis il semble (pie l'on puisse l'obtenir tout aussi bien avec des injections de sérum n»)rmal Cette médication est déjà tombée dans l'oubli.
Emmkhu:h et Scuoll, frappés de l'influence heureuse que les érysipèles exercent parfois sur les néoi)lasnies, ont essayé de combattre ceux-i-i à l'aide d'injections de sérum streptococcique. Les résultais ont été nuls, cl même dans certains cas où ce sérum n'avait i)as été stérilisé, il est survenu des acridonts mortels.
II) Lk THAITKMKNT PASTOHIKN DK LA UA<iK
Quelle [»Iacc faul-il donner à c<' Irailemcnl dans rêhnlo «h'^ médicamenls d'origine îinimalc? Kst-<'c un(^ va<'cin;ili«)n par im>culati(»n iW niicrnlM's de viruliMiceallénuêc ? Ksl-c«» im,» toxinolhérapic ? Ksl-.c simplcmcnl {\c ropoUiêrapic ? On ne sanrail encore le flirc ; ctc»\s points resteront «)]»s«iirs, lant (pi'on irjiiira l)as découvert le mi<robe de la rage. Ce Irailemcnl, qui a mis le comble à la gloire de Pasthih, Iriuive b's lliêoriciens eu «léfaul. quand ils veulent en ex[)Iiquer la pliysiologi»».
Nous devons donc nous borner à en exposer la genô.se, bi techni(iue et les résidtats et indiquer les l'a ils nouvejiux trui. dei)uis quehiues mois, tendent à en modili<'r l'espril.
SEROTHERAPIE AXTITOXIQUE 443
±^ Recherches de Pasteur, son procédé. ~ Appliquant à la rage, la méthode qu'il avait suivie pour les vaccinations charbonneuses et pour celles du choléra des poules, Pasteur ayant obtenu par des inoculations en séries chez les lapins, un virus rabicfue à peu près fixe et ayant observé que les moelles de ces lapins conservées dans un air sec et pur y perdaient peu d peu leur virulence réussit à rendre les chiens rélVaclaires à la rage, soit avant, soit après morsure, par le procédé suivant : « Dans une série de flacons dont l'air est entretenu à l'état sec par des fragments de potasse déposé dans le fond du vase, on suspend chaque jour un bout de moelle rabique fraîche de lapin mort de rage, rage développée après sept jours d'incubation. Cluuiue jours également, on inocule dans la peau ihi chien une pleine seringue de Pravaz de bouillon stérilisé, dans lequel ou a délayé un petit fragment d'une de ces moelles eu dossication, eu commenvant par une moelle d'un numéro d'ordre assez éloigne du jour où Ton opère, pour être bien sûr que cette moelle n'est pas du tout virulente. Des expériences préalables ont éclairé à cet égard. Les jours suivants, on opère de même avec des moelles plus récentes, séparées par un intervalle de deux jours, jusqu'à ce qu'on arrive à une dernière moelle très virulente placée depuis un jour ou deux seulement en flacon. Le chien est alors rendu réfractaire à la rage *. »
C'est ce procédé que Pasteur applicjua intégralement à J. Meistkr et à Jtpu.lk, les premiers qui aient bénéficié de sa découverte. Commeucanl par des moelles du (juinzième jour en faisant au début du traitement deux inoculations par jour, il arriva le dixième jour k inoculer des moelles du premier jour. Les deux enfants fiireul i)réservés de la rage. Dès lors, le traitement préventif de la rage était fondé. Sauf (juelques modilicalions, il est resté tel, dejjuis cette époque, à l'institut Pasteur.
Les inoculations de moelles desséchées et diluées se font à l'hypochondre droit ou gauche; elles sont un peu douloureuses sur le moment, ne s'accom[)agnent d'aucune autre réaction ni
* Pasteur, Semaine mêdic, 1885, p. 302.
locale ni générale. Les dilutions de moelle se font soit dans du l)Ouillon stérilise, soit dans de l'eau distillée dans la proportion de 1 millimètre de moelle pour 1 gramme d'eau. La durée moyenne du traitement est de quinze jours, pendant lesquels on fait 20 injections (dix les cinq premiers jours, et dix les dix derniers). Les injections sont de 3 centimètres cubes pour les moelles anciennes et 2 centimètres cubes pour les plus fraîches. — Quand les morsures siègent à la face, comme l'incubation de la rage est plus courte, on luYte le traitement en faisant au début quatre injections par jour ; puis à partir des moelles du sixième jour, on reprend la méthode ordinaire : mais on peut recommencer ime ou deux séries. Dans le traitement intensif que Pasteur a appliqué aux morsures de loups, on va plus vite encore.
2'^ Statistiques. — C'est par la statistique seule que Ton peut juger la valeur de cette méthode. Les sujets qui subissent le traitement viennent d'être mordus ; or pour aucun d'eux on ne peut affirmer que la rage se serait développée ; mais ce que l'on sait, c'est que jusqu'à présent 16 p. 100 des personnes mordues succombaient à la rage, tandis que pour les blesses traités à l'institut Pasteur, la mortalité varie de 0,94 dans les années mauvaises à 0,24 dans les années favorables. Tous les individus traités ne sont donc pas préservés de la rage ; mais le traitement en sauve la très grande majorité, soit 15 p. 100 environ. N'est-ce pas un véritable bienfait poiu* l'humanité?
3*^ Rages myélitiques atténuées. — Malgré les statistiques, l'efficacité (lu traitement paslorien n'a j)as été acceptée sans discussion. Plusieurs blessés traités par les inoculations sont morts, les uns avec les svmptùmes vulgaires de la rage, les autres avec des phénomènes paralvti(iues rai)[)elant la paralvsie ascendante aiguë. Dès 1887, Pktek attaquant Pasteur avec violence s'emparait de ces faits i>our prétendre que non seulement los inoculations nei)réservaient pas delà rage, mais ([u'elles pouvaient rommuniqner une rage j)aralvti(iue, spéciale jusqu'à présent aux lapins. L'an dernier, une observation de M. Rendu
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a rallumé la discussion, mais avec plus de calme. Une étude très serrée de M. Rondot * montre en effet que la rage myélitique à forme paralytique peut se développer chez des sujets mordus et traités, que cette rage est quelquefois mortelle malgré le traitement, mais qu'elle peut aussi revêtir une forme atténuée et guérir et que cette atténuation, résultat des inoculations, est un succès de plus h l'actif du traitement pastorien.
4^ Cautérisation de la morsure. — Le traitement doit-il faire oublier les pratiques anciennes, les cautérisations en particulier de la plaie contaminée ? Non : car Babks a démontré que si moins de trente minutes après la morsure on la brûlait au thermo-cautère, les animaux survivaient souvent ; si le fer rouge est appliqué plus de trente minutes après la morsure l'animal meurt le plus souvent, mais la rage est retardée. Or un retard, n'est-ce pas déjà une atténuation? N'est-ce pas un moyen de faciliter Taction des vaccinations pastoriennes ?
50 Traitement curateur. — Enfm si la rage éclate, les dernières expériences de Babks avec l'injection de substance nerveuse normale, avec l'injection de sérum d'homme immunisé permettent d'espérer (jue nous sommes à la veille de connaître le traitement curateur de la rage.
1) SkROTHÉRAIME AXTIVENIMEL'SE
±^ Mortalité par morsures de serpents. — Les morsures de serpents veniiiiciix ne sont dans nos climats ni très fréquentes ni très dangereuses. Elles causent cependant plus d'accidents mortels que des maladies justement redoutées, telles que la morve ; en Amérique, en Océanie, elles sont très graves, et dans les Indes, c'est par une moyenne annuelle de 20.000 que l'on compte les victimes de ces animaux. 11 est donc loin d'être indifférent aux médecins (jui excerccut en Europe; il est indis-
* RoNDOT. Les varies myéliliqiies atténuées et le traitement pastorien. Gaz. hcbd. des sciences médicales de Bordeaux, 1898.
pensable aux médecins de la marine et des colonies d'être pourvus d'un moyen efficace de lutter contre les accidents qui suivent ces morsures et qui les suivent parfois avec une rapidité surprenante. Ce remède a été récemment découvert grûce aux patientes et dangereuses recherches de Calmette, Beh- TRAND et Phisalix en France, de Fraser eu Angleterre.
Dans les pays où les reptiles sont nombreux et redoutés, il a existé depuis la plus haute antiquité des individus, des corporations ou des familles paraissant avoir le privilège de supporter sans accidents les morsures des serpents les plus venimeux. Les récits dos voyageurs, des médecins et des missionnaires qui ont pu étudier les mœurs de ces « charmeurs » concordent assez bien pour constater que ces privilégiés ont l'habitude de s'inoculer à eux-mêmes des venins de serpent, de manger des serpents crus et de recourir en outre à des applications ou à des ingestions de sucs végétaux sur la valeur desquels on n'est nullement fixé. C'est sans doute à ces pratiques qu'ils doivent leur immunité.
2"^ Immunisation des animaux. — L'expérience montre en effet (pie, en procédant avec le venin des serpents, comme aver le virus charbonneux, c'est-à-dire en inoculant d'abord des doses trop faibles pour tuer, puis des doses de plus en plus fortes, on peut inithridiitiser l'aninial et arriver à lui faire sujqiorler sans danger des doses qui eussent été mortelles au début. Celle immunisation ne dure pas 1res longtemi)s et doit être fréquemment corroborée et renouvelée par de nouvelles inoculations. D'autre part on a constaté que le sang des scr])ents, tles hérissons, des mangoustes et en général des aninuiux réfractaires aux morsures des serpents venimeux contient des antitoxines qui seraient soit du venin même en dilution dans la masse sanguine, soit un principe diastasique spécial, différent du venin, mais destiné à iiarticiper à sa constitution définitive.
3^ Sérum antivenimeux. — Ces notions ont été les premières à l'aide desquels les savants dévoués dont nous avons donné le nom ont réussi à créer le sérum antivenimeux.
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Calmette ayant conslaté que le chauffage modifie le degré d'activité des Tenins, mais que le meilleur moyen de les atténuer est de les mélanger à de rhypochlorite de chaux, immunise un cheval par des doses progressivement croissantes de venin mêlées à des doses progressivement décroissantes de ce sel de cliaux. Quand Timmunisation du cheval est acquise (il faut pour cela au moins six mois», on lui fait une saignée, on calcule la valeur immunisante de son sérum [)ar des inoculations c\ des lapins auxquels on inocule ensuite du venin de cobra; et si le sérum a une activité d'au moins 1 10000, on peut le préparer pour les usages thérapeutiques. En Angleterre Fraser a retiré du sérum des animaux immunisés une substance solide, pulvérulente à l'aide de laquelle il obtient les mêmes effets qu'avec le sérum et qu'il appelle anticcnin. Eu France on préfère habituellement se servir du séniui préparé à l'Institut Pasteur de Lille sous la direcliou et d'après la technique de M. Calmette. Voici comment M. Laxuouzy résume, d'après ce dernier, la conduite à tenir en présence d'une personne mordue par une vipère ou un autre serpent *, le même sérum pouvant servir dans tous les cas.
4^* Conduite à tenir. — Serrez le membre mordu à l'aide d'un lien ou d'un mouchoir, le plus près possible de la morsure entre celle-ci et la racine du membre.
Lavez la plaie avec une solution récente d'hy|)0('blorite de chaux dilué à 1 gramme pour 60 d'eau bouillie environ, et titrant à peu près 0'".,800 à 0^^^-,.900 de chlore par 1000 centimètres cubes.
Injectez ensuite, le plus tut possible après la morsure, une dose de sérum anlivenimeux dans le tissu cellulaire sous-cutané, au niveau du llauc, avec les précautions antisepli(|ues habituelles, comme s'il s'agissait du sérum antidiphériticiuc.
La dose îi employer varie suivant l'espèce du serpent mordeur, suivant l'ùge de la personne mordue et le moment de l'intervention. En général, 10 centimètres cubes suffisent pour les
* Landouzy, Les sérothérapies, p. 95.
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enfants au-dessous de dix ans. et 20 centimètres cubes pour les adultes. Néanmoins, lorsque le serpent mordeur appartient aux espèces très dangereuses, cobra, naja, baje, crotale, botlirops de la Martinique, il sera plus prudent d'injecter d'emblée une dose double.
Après avoir fait cette injection de sérum, injectez avec la même seringue, dans le trajet de la morsure et autour de celleci, en trois ou quatre endroits différents, 8 à 10 centimètres cubes environ de la solution d'hypocblorite de cliaux. Ces injections ont pour but de détruire sur place le venin qui n'a pas été absorbé. A ce moment, vous pourrez enlever la ligature «lu membre.
N'administrez à votre malade ni alcool ni ammoniaque, et ne cautérisez le membre mordu ni au fer rouge ni avec des substances cbimiques.
5° Résultats. — Les applications faites îi l'homme du sérum a nti venimeux ne sont pas encore très nombreuses, mais elles se multiplient et ont donné souvent des résidtats inespérés. La diffusion du venin des serjjents se fait dans l'organisme avec une rai)i(lité inouïe ; il importe donc d'agir vite, et lors(|u'on fait des voyages ou des explorations à travers les pays habités par ces dangereux reptiles d'être toujours muni du précieux sérum et du modeste outillage nécessaire i)Our en faire l'appliplicalion. Dans ces conditions bien faciles à réaliser, on peut assurer (jue la découverte du sérum anti-venimeux sera une des plus utiles et une des plus brillantes conciuêtes de la thérapeutique contemporaine.
Jj Skkothkhapik dans les empoisonnements
Enfin on a cbercbé à a|)pliquer la sérothérapie à des empoisonnements d'origine non microbienne, et de combattre ainsi des poisons végétaux, des ])oisons chimiques, des poisons formés dans notre i)ropre organisme. MM. Ballet et Brissaud avaient émis ridée que le sérum d'animaux éthyruïdés pouvait être utile aux sujets atteints de goitre exophtalmique et présentant
LES ANTITHERMIQUES ANALGÉSIQUES 449
par conséquent des phénomènes (rhyperthjroïdation : Gioffredi a mis cette notion en pratique et a obtenu des résultats favorables, mais passagers.
L'accoutumance aux poisons quels qu'ils soient (voy. plus haut, accoutumance p. 62) semble s'expliquer dans beaucoup de cas par la production d'antitoxines comparables à ces antitoxines que notre organisme 'oppose aux poisons microbiens. En prenant le sérum d'un animal accoutumé à un poison ou à demi intoxiqué par lui, on doit donc le trouver chargé du contre-poison, et en l'injectant h un autre sujet, homme ou animal, malade par le fait de ce même poison, on peut arriver à en susprendre ou à en atténuer les effets. Tel est le principe qui a guidé Toulouse dans ses recherches sur la sérothérapie de l'alcoolisme, et Glaisse sur la sérothérapie de l'empoisonnement par les champignons ; il 3' a peut-être lu. une voie des plus fécondes pour le traitement des empoisonnements.
