II. — LA CHLOROMYCETINE

A la même époque, deux groupes de chercheurs du Laboratcire de recherches Parke Davis et C°, étudiant les microorganismes du sol, parvinrent à isoler un même champi-

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gnon, dont ils purent extraire un nouvel antibiotique : là chloromycétine. Cette extraction réalisée par Enrricn des cultures de ce champignon a pu être étudiée au point de vue chimique. De formule relativement simple, sa synthèse fut réalisée, sa production commerciale, entreprise primitivement aux Etats-Unis, l’est depuis quelques mois en France, sous le nom de Tifomycine.

Le streptomyces qui produit la chloromycétine fut isolé d'un prélèvement effectué près de Caracas, dans le Vénézuela, d’où son nom Streptomyces Venezuela. En vue de rechercher le spectre d'activité antibactérienne, cet organisme fut ensemencé en stries au centre de boîtes de gélose. Après un temps d’étuve pour permettre sa pousse, on ensemença en stries perpendiculaires divers germes microbiens. Les zones d’inhibition des organismes testés furent mesurées en millimètres. Cette expérience montra la production de substances particulièrement actives contre certains Gram —, plus ou moins vis-à-vis d’autres germes Gram +. L’extraction de cette substance à l’échelon industriel fut décidée après son étude expérimentale et la recherche de sa toxicité [3].

La chloromycétine se présente comme une poudre blanche, de goût très amer, très peu soluble dans l’eau (2,5 mg par cm° à 25°), mais plus soluble dans les solvants organiques : surtout le propylène glycol à 70 %, dans lequel sa solubilité est de 60 mg par cm°; dans le propylène glycol pur, elle atteint 150 mg par cm”, le tout à 25°.

Sa formule chimique est relativement simple.

NHCOCHCL?

2 ET enon

Fic.. 1,

C'est le D-thréo-2-Dichloracétamido-1-p-nitrophén yl-1-3propanédiol; elle n’est pas détruite par l’ébullition et son point de fusion est à 150°. Il existe quatre isomères de ce corps; un seul, le D-thréo, possède une réelle activité.

Médecine expérimentale.

(Laboratoire de recherches Parke Davis.)

Recherche de sa toxicité.

Pour les petits animaux. — Administrée, par voie intraveineuse, à des souris blanches, en solution dans du propylène glycol, la dose maxima tolérée était de 200 mg par kg; la dose mortelle était d'environ 245 mg par kg.

Par voie orale, la chloromiycétine, à la dose de 1 g par kg, déterminait chez quelques animaux une dépression, suivie d’un rétablissement complet dans les vingt-quatre heures. A des doses de 1,2%5 g/kg, on notait des tremblements et un certain degré de prostration, qui rétrocédaient par la suite.

Des doses de 200 mg par kg et pär jour, par voie souscutanée, en solution dans du propylène glycol, furent bien tolérées pendant douze jours chez la souris. On notait seulement un fléchissement de la courbe pondérale et des ulcérations locales survenant à l'endroit des injections.

Des lapins tolèrent des doses de 100 mg par kg et par jour à raison de 2 injections sous-cutanées par jour.

Chez les chiens. — Deux chiens reçurent des doses de 50 et 100 mig par kg, injectées par voie intraveineuse, à raison d'environ 3,5 ml par minute. On n’observa aucun symptôme grave, à l’exception d’une élévation transitoire de la température du corps environ une heure après l’injection. Le retour à la normale s’effectua en quelques heures.

Effets sur la tension artérielle.

Une dose de 12,5 mg par kg injectée au rythme de 100 mg par minute ne produit aucun effet. Des doses de 25, 50 et 100 mg/kg au même rythme d'injection déclenchent une chute de la pression sanguine de l’ordre de 15, 40, 60 %

respectivement et un retour à la normale en huit, dix et vingt minutes. Une dose de 150 mg par kg injectée au rythme de 450 mg par minute détermine une mort rapide, conséquence d’une brusque chute de la tension artérielle et d’un arrêt respiratoire.

Le spectre antibactérien.

Les premiers, Joscyn et BURKHOLDER [32] établirent in vitro un spectre d'activité antimicrobienne. Voici un résumé de leurs premières études.

Concentration Taux en gamma d’inhibition par cms observé

MAI OPEN oo cou oonosaocareouns 2 100 % ESCREMCRIT COR ER OR Ce 0,33 BOSE IMebSelITNDNEUMONMA CEE ER ER ET 0,33 50 % Mycobacterium tuberculosis

(souche HSE) EE Eee mener 12,5 50 % Proteustes ere eme ettase tien 0,33 100 % Salmonella schottmülert 0,33 50 % Shigella paradysenteriae (Sonne) ....... 7,2 50 % STAPRYOCOCCUSEAUNREUS PER eee 1 50 $

D'autre part, SMADEL et Jackson [31] montrèrent son activité dans les infections expérimentales réalisées sur l’embryon de poulet et la souris par différentes espèces de rickettsies : Ricketisia prowaseki, orientalis, mooseri et Derma centroxenus rickettsi, ainsi que par le virus de la psittacose.

C’est à Kuala-Lumpur, en Malaisie, où éclata une épidémie de typhus des broussailles, que fut expérimentée la chloromycétine sur une vaste échelle. C’est en Malaisie également, et tout à fait par hasard d’ailleurs, qu'on a constaté l’efficacité du produit dans le traitement des fièvres typhoïdes. Les recherches ultérieures menées par Smanez montrèrent alors l’action de la chloromycétine sur le bacille d'Eberth, le bacille de Bordet-Gengou, le vibrion cholérique.

Concentration Taux

en gamma d'inhibition Germes testés par cm3 observé | = 0,28 50 % Ba 4 UT SC CE à .

acille d’'Eberth da 6 100 % Bacille de Bordet-Gengou .,.. . 0,2 100 %

Bacille de la tularémie ......... 0,4 100 %

Sa répartition dans l'organisme.

L'emploi avec succès d'un antibiotique dépend du maintien, pendant une période adéquate, d’une concentration convenabie dans son rayon d'action. La réalisation de ce but est fonction dans une large mesure de la méthode, et la fréquence d'administration de l'emploi d’une préparation appropriée. Le hasard intervenait autrefois pour une bonne part dans ces mesures. De telles questions ont, au cours de ces dernières années, attiré beaucoup plus d’attention. La mesure de la concentration dans l’organisme de l’antibiotique a permis de contrôler divers modes d'administration et de réaliser des progrès rapides.

La fréquence optima des doses, c’est-à-dire le taux d’administration optimum, est fonction de la rapidité d'élimination du produit. Sa disparition du sang dépend de sa destruction même, de son assimilation par les tissus variés et son élimination dans l'urine, les fèces, ete. L'importance relative de ces facteurs varie beaucoup. Le laboratoire a un rôle de premier plan à jouer dans l'établissement de la posologie de tout antibiotique.

Les nouveaux produits introduits récemment auraient connu des succès beaucoup moins grands si leur application pratique avait obéi uniquement aux vieilles méthodes empiriques de tâtonnemkents.

Pour notre part, nous avons, chez la plupart de nos malades, pratiqué des dosages de chloromycétine dans le sang et les urines à des horaires variés de la thérapeutique pour vérifier :

4° si la concentration sanguine en antibiotique s’avérait suffisante pour exercer dans le temps une action bactériostatique efficiente;

2° si l’élimination par l’émonctoire rénal ne dépassait pas les chiffres ordinaires.

Nous avons, pour ce faire, utilisé la technique de dilutions en série, sur milieu de sureau, que nous exposerons par ailleurs à l’occasion de la recherche de la sensibilité des germes.

BizLAUD.

Voici quelques courbes figurant les concentrations dans le sang et les urines en fonction du temps :

Sy .---..) 60

DA & 6 D A0 412 16 13 20 2% Fi. 2 — Courbes des concentrations humorales en chloro

après absorption d’une dose de 0,50 g.

Ces courbes mettent en lumière

1° La rapidité d'absorption par la voie gastro-intes-

tinale; la concentration est appréciable une demi-

heure après l’absorption et atteint son maximum deux heures après.

re T A T ô a € L] Lé

6 r] HORAIRE

Fic. 3, — Après absorption de 2

oœ nm

2° La chute rapide de la concentration qui tombe à la moitié de sa valeur maxima vers la sixième heure et tend à s’annuler vers la huitième heure après la prise de la drogue.

J° Le rapport :

quantité absorbée (en g)

concentration maxima dans le sérum (en gamma)

est voisin d’une constante comprise entre 47 et 20.

Ro

Concentration dans les différents organes.

Les dosages faits par GLazxo, Worr et Brarron dans les différents organes chez le rat, le chien, le cobaye, montrent une répartition inégale dans l’organisme. Voici les chiffres donnés par ces auteurs et obtenus chez le chien après injection sous-cutanée d'une dose unique correspondant à 35 mg par kg de poids.

Ces dosages furent pratiqués par des méthodes chimiques.

1 h. 30 après 3 h. après l'injection l'injection IRON Soonpooseosesdde drame 52 2,7 ROLE EE res tre ce Ee Se 3,9 3,2 POUIMONAE See me rome daeires or 2 1 Rated RATES ARE ce) fr t. 1,8 4,1 BOT NS ES de Ce 1,5 0,9 MUSCLE ee ce eee dl 0,9 CerVeaTteme MERE RTTRT EURE 0,7 0,6 Liquide céphalo-rachidien ...... 0,3 0,7 PDO eee me Te et ma a 41,6 441,5 PAS A ER A der re de ee 1 1

Il ressort également de ces dosages que l’antibiotique atteint une concentration plus élevée dans les globules rouges que dans le plasma. e

La posologie.

Utilisée habituellement, est de 0,05 g par kg de poids du corps et par Jour. La posologie nous intéressera au premier chef dans la discussion de certaines complications ou d’accidents toxiques. Nous en traiterons longuement par ailleurs. Son activité thérapeutique.

Signalons son action particulièrement efficace dans le traitement des typhus, de la fièvre typhoïde et de la pneumonie à virus.