CHAPITRE Il
VARIATIONS MORPHOLOGIQUES D'UN EPITHELIOMA MAMMAIRE KYSTIQUE CHEZ LA SOURIS, AU COURS DE TRANSPLANTATIONS EN SÉRIE: TRANSFORMATIONS SUCCESSIVES EN EPITHELIOMA ATYPIQUE, TUMEUR MIXTE, SARCOME FUSO-CELLULAIRE.
Ebrlich et Apolant publiaient en 1905 (Berlin. klin. Wochenschrift, n° 98) la première observation de transformation en sarcome d’un epithelioma mammaire de la souris au cours de greffes sériées, et ils apportaient l’année suivante (Arbeilen aus den kôniglichen Institut für experimentelle Therapie, Heft I, s. 48) deux nouveaux faits de même ordre.
Quatre autres cas ont été étudiés depuis, l’un par Liepmann (Münchener med. Wochenschrift, 1907, n° 27) ; un autre par Haaland (Third scientific Report of the investigations of the Imperial cancer research Fund, p. 175, 1908); un autre par Loeb (Zeitschrift für Krebsforchung, Bd VII, 1908, p. 80); le dernier par Stabr (Centralblatt für allgemeine Pathologie und pathologische Analomie, Bd XXI, n°3, 1910). Enfin Lewin (Zeitschrift für Krebsforchung, Bd VI, Heft 2, 1908) a vu un phénomène semblable chez le rat.
En résumé on connaît à l'heure actuelle sept cas chez la souris et un cas chez le rat de transformation d'un epithelioma en sarcome au cours des transplantations successives de la Lumeur.
Ces faits si intéressants au point de vue de l’histogénèse des tumeurs malignes sont fort différents dans leurs particularités
individuelles ; nous croyons donc pouvoir rapporter l'histoire d'un cas nouveau que nous observons depuis trois ans:
Il s'agit d'une tumeur (tumeur M), apparue spontanément dans notre élevage et conservée par greffes successives. Nous avons réussi actuellement 37 passages, sur un matériel de 673 souris, avec 392 greffes positives, 190 protocoles d’autopsie, et 110 examens histologiques. Nous avons actuellement vivantes au laboratoire une quarantaine de souris sur lesquelles prolifère la tumeur M; ces souris appartiennent en proportions diverses aux cinq derniers passages.
Nous étudierons :
1° L'histoire clinique détaillée des six premières générations pendant lesquelles s’est effectuée la transformation sarcomateuse.
> Les pièces histologiques provenant de ces six premières séries.
3° Nous résumerons l'histoire des 31 dernières générations dont les tumeurs n'ont plus présenté de variations morphologiques.
4 Nous discuterons les particularités relevées au cours de l'étude de la tumeur M.
1° Histoire clinique des six premières générations de la tumeur M.
M! (Tumeur spontanée). — En décembre 1905 nous achetons 6 souris adultes, > mâles et 4 femelles, pesant en moyenne 18 grammes, âgées par conséquent de 6 mois au moins.Ces animaux prolifèrent et donnent en > ans près de trois cents souris.
Les six souris génératrices de l'élevage sont Leintes avec de l'acide picrique, et cette marque est entretenue de sorte qu'elles ne puissent êlre confondues avec leur descendance.
En novembre 1907 trois sont mortes, il ne reste plus qu'un vieux male et deux vieilles femelles. L'une d'elles présente au niveau de l’aisselle gauche une tumeur du volume d’un grain de blé, mobile sous la peau et mobile sur les plans sous-jacents.
Qt
Cette tumeur augmente lentement de volume et atteint au début de janvier 1908 la taille d’une grosse noisette. Elle ne présente encore à ce moment aucune adhérence, ni à la peau ni à la paroi thoracique.
Le 13 janvier 1908, opération aseptique. L’exérèse nécessite la ligature de trois pédicules vasculaires. On laisse la plaie cutanée béante sur une surface de près de deux centimètres carrés. Huit jours plus tard cicatrisation de la plaie cutanée. Au bout de quinze jours la cicatrice est recouverte de poils, on ne peut la voir qu'en la cherchant avec soin en écartant la fourrure ; elle apparait alors sous la forme d'une trace linéaire rose.
La tumeur enlevée le 13 janvier est lobulée gris rosé, très vasculaire. À la coupe, sang en abondance ; le tissu est ferme, homogène, translucide, sans points de ramollissement. Une moitié de la tumeur divisée en plusieurs fragments est fixée aux liquides de Bouin et de Dominici, pour l'examen histologique. — L'autre moitié est divisée en petits fragments, du volume d’un grain de mil environ. On greffe sept de ces petits fragments sous la peau de sept souris provenant de l'élevage.
Le 20 janvier on remarque l’augmentation de volume du ventre de la souris M!.
Le 30 janvier, naissance de deux souriceaux normaux que la mère allaite parfaitement et qui n'ont présenté depuis aucune particularité.
Le 17février, à la fin de la période de Jactation on remarque au niveau de la cicatrice opératoire une petite ulcération légèrement suintante que l’on attribue d’abord à une morsure du voisin de bocal. Mais en quelques jours, l'ulcération s'étend, ses rebords s'indurent et s'élèvent, le fond commence à végéter, 11 s'agit incontestablement d’une récidive de la tumeur dans la cicatrice, récidive qui, partie de la ligne axillaire,tend à envahir le flanc et la région dorsale.
Le 27 février, la tumeur récidivée fait saillie de plus d'un centimètre hors du flanc de l'animal, l’ulcération allongée présente un
diamètre antéro-postérieur d’environ trois centimètres, un diamètre vertical d'environ un centimètre. On fait une large biopsie : on prélève tout le bord supérieur de l'ulcération ; l'opération provoque une forte hémorragie arrêtée par le thermocautère et la teinture d'iode. Un fragment de la biopsie est fixé pour l'examen histologique, le reste est divisé en petits fragments greffés sous la peau de douze souris de l'élevage.
Le 1*avril, l'animal porte sur le flanc gauche une tumeur ulcérée presque aussi volumineuse que le reste du tronc; on tente la radiothérapie. Les tissus sains étant exclus de l’action des rayons par un localisateur, la tumeur reçoit5 H non filtrés.
Pour étudier l’action possible de cette irradiation,on fait quatre biopsies successives de très petits fragments au bout de deux, sept, dix, vingt-trois jours.
L'examen histologique de ces diverses biopsies ayant fourni peu de renseignements, la tumeur continuant à se développer, on se décide à une intervention radiologique plus énergique: la tumeur reçoit dans les mêmes conditions 10 H le 8 mai, et o H le 4 mai.
Le 15 mai, six jours après la dernière séance le poil commence à tomber autour de la tumeur, les rebords de l’ulcération paraissent s’affaisser légèrement, les végétations du fond ne saignent plus et s’aplatissent. Petite biopsie.
Le 17 mai, la radiodermite est nette : tout autour de la tumeur, sur 5 à 6 millimètres, la peau est glabre, lisse, vernissée, rose ; la tumeur est complètement affaissée et ne fait plus de saillie appréciable sur le flanc de l'animal ; l'ulcération a diminué d'étendue. Cependant Pélat général ne parait pas satisfaisant: on remarque une polypnée notable.
Le 20 mai nouvelle biopsie qui détermine une légère hémorragie ; bien que la perte de sang soit relativement minime, l'animal . ne peut la supporter el succombe six heures plus tard.
A l’aulopsie on est frappé de la réduction considérable de la lumeur, qui sur une coupe perpendiculaire au flanc de l'animal, n'a pas plus de 2 à 3 millimètres d'épaisseur.
Les muscles thoraciques sont envahis, mais côtes et plèvres sont indemnes.
Par contre très volumineuses métastases pulmonaires: plus des trois quarts du poumon droit et la moitié du poumon gauche sont transformés en une masse néoplasique solide; fait qui explique surabondamment la polypnée des derniers jours. Le rein présente une petite nodosité néoplasique ainsi que la première vertèbre dorsale. On trouve un gros ganglion dans l’aisselle gauche,
M? (deuxième génération). — La tumeur spontanée M! nous a fourni deux séries de greffes.
La première le 13 janvier 1908 lors de la première opération : M*
La seconde le »7 mars 1908 après récidive ulcérée : M?.
M°*.— Sur sept souris greffées le 13 janvier, trois n'ont présenté aucune manifestation locale.
Deux ont fait de petits nodules inflammatoires apparus au bout de 48 heures, résorbés au bout de cinq jours.
Deux ont présenté des tumeurs du volume ‘d'un pois environ au bout de quinze jours. L'une de ces deux tumeurs diminue progressivement de volume à partir de ce moment, au point de disparaître complètement au bout-d'un mois. L'autre croît sans discontinuer au point d'atteindre le volume d'une noisette le 10 mai. .
Le 10 mai, mort accidentelle ; la souris est écrasée entre un bocal et le mur. L’autopsie pratiquée immédiatement ne révèle aucune métaslase. On prélève un fragment de la tumeur pour l’examen histologique, le reste est greffé sous la peau de douze souris : neuf neuves, et trois qui avaient été négatives lors de la grefle du 13 janvier.
Sur ces douze souris, onze demeurent négatives, une seule présente au bout de trois semaines une tumeur du volume d'un petit pois. Mais l'examen histologique de cette tumeur montre
PORN ER RE re
qu'elle appartient à un type analomique tout différent du type greffé: il s'agit d’un adénome sébacé développé aux dépens d'un poil introduit accidentellement sous la peau avec le greffon, (cf. chapitre I, p. 23, tumeur XV). Aussi bien les essais de transplantation de cette nouvelle Tumeur restent-ils complètement négalifs.
Ainsi la série M* s'éteint complètement sans descendance le 7 mars 1908.
M. — La série M greffée le 7 mars avec des fragments de la récidive ulcérée de la tumeur spontanée, comprend douze animaux: trois souris greffées négativement le 13 janvier el le 10 février: six souris greffées négativement le 10 février ; trois souris neuves.
Sur ces douze animaux seules les souris 2 et 7 présentent des tumeurs. Ilest intéressant de remarquer que la souris 2 avait déjà reçu deux, et la souris 7 une greffe négative. Chez ces deux animaux la période d’incubalion de la tumeur est particulière ment longue: la souris 2 présente bien au point d'inoculation un petitnodule au bout de quatre jours, mais il s'agit d'un nodule inflammatoire qui est complètement résorbé au bout de huit jours.
Les véritables tumeurs ne commencent à ètre perceptibles qu'au bout de six semaines, el ce n'est qu'après deux mois qu'elles atteignent le volume d'une petite cerise. :
La souris > est consacrée aux recherches radiothérapiques.
La souris 7 est opérée le 30 mai pour greffes de huil souris neuves provenant d'un élevage étranger. L'opération maladroitement pratiquée provoque une hémorragie abondante et lanimal saccombe quelques heures après l'intervention.
L'autopsie ne révèle aucune mélastase macroscopique.
M (/roisième génération). — Des huit souris greffées le 30 mai, sept demeurent négalives. Seule la souris 5 présente une tumeur. Mais cette tumeur est encore très longtemps latente-: elle ne
AU COURS DES TRANSPLANTATIONS EN SÉRIE bg
devient visible qu’au bout de deux mois ; au bout de 4 mois, elle atteint le volume d’une petite noix, mais est encore mobile sous la peau et les plans sous-jacents, et ne parait pas avoir tendance à l’ulcération. É Le 3 octobre on sacrifie la souris 5 pour inoculer douze souris. L'autopsie ne révèle aucune altération macroscopique notable des viscères, pas de métastases.
M (quatrième généralion). — Parmi les douze souris greffées le 3 octobre, six sont négatives, six présentent au bout de trois semaines des tumeurs variant du volume d'un pois à celui d’une pelite noisette.
La tumeur de la souris 2 atteint, au bout d’un mois, le volume d'une noix et s'ulcère au bout de six semaine ; le poids du néoplasme dépasse celui de la souris qui le porte, et l’ulcération est étendue et profonde ; l’animal meurt cacheclique le 26 novembre.
La souris 3, dès le 12 novembre avec une tumeur moins grosse, mais déjà très ulcérée, est cachectique; elle est sacrifiée pour l'examen histologique.
La souris 1 présente la même évolution que la précédente, mais elle meurt spontanément le 11 novembre.
La tumeur de la souris 7 au contraire évolue beaucoup plus lentement, et L'animal est tué accidentellement le 12 novembre avec une tumeur ulcérée et peu volumineuse (cerise).
Les souris 4 et 5 sont employées à la greffe de la génération suivante. Le 5 novembre on sacrifie dans ce but la souris 5; on se contente d'opérer aussi complètement que possible la souris 4. On mélange les deux tumeurs et on greffe ce mélange à vingt souris nouvelles (génération M°).
Moins de quinze jours après l'intervention, on observe une récidive dans la cicatrice de la souris 4. Le 8 novembre, cette récidive dépasse le volume d’une noix ; elle n'est pas ulcérée, on sacrifie l'animal pour greffe de vingt nouvelles souris (génération M°).
L'autopsie de la souris 4 montre de volumineuses métastases
pulmonaires et quelques petits noyaux hépatiques visibles à Pœil nu.
M°* (cinquième yénération). — Des vingt souris greffées le » novembre :
Quatre demeurent complètement négatives (souris 3, 4, 13 et 17}
Deux présentent des tumeurs à développement lent. Le 17 décembre ces tumeurs dépassent le volume d’une cerise, elles ne sont ni adhérentes ni ulcérées (souris 6 et 10). On sacrifie les animaux pour greffer douze souris nouvelles, mais toutes ces greffes demeurent négatives.
Deux ontdes tumeurs à développement normal :chez la souris18 la tumeur atteint au bout d’un mois le volume d'une noix et s’ulcère.
Au bout de six semaines elle dépasse le volume du reste de l'animal, et la mort survient dans la cachexie, le 17 décembre.
Chez les douze autres souris (1, 2, 5, 7,8, 9; 11, 12, 19, 16, 19, 20) la tumeur commence à se développer rapidement ; au bout de huit jours elle atteint le volume d'une noisette, puis elle décroit et finit par se résorber complètement au bout de quinze jours.
M'.— Des vingt souris greffées avec la récidive M! souris 4:
Deux demeurent complètement négatives (souris 1 et).
Treize présentent des phénomènes de régression (2, 3, 4, 9, 6, 9; 10, 11, 12, 19, 17, 18, 20).
Cinq sont franchement posilives : les souris 8, 14 et 16 font des tumeurs qui atteignent en vingt jours le volume d’une grosse noiselle; les souris 13 el 19 font dans le même temps des tumeurs qui atteignent le volume d’une noix.
Ces deux dernières sont sacrifiées le 17 décembre.
La tumeur de la souris 19 sert à greffer les souris 1 à 10 de la 6° génération; la tumeur de la souris 13 sert à greffer les souris 11 à 20 de celte sixième génération.
M (sixième génération). — Toutes les vingt souris greffées le 17 décembre présentent au bout de huit jours des tumeurs dont le volume varie entre celui d’un gros pois et celui d’une noisette.
Au bout de trois semaines nous observons le phénomène de la régression chez les souris 1, 2,3, 4,5, 7, 8,9, 10, 12, 14, 16, 19, 20.
Chez les autres les tumeurs évoluent normalement : les souris 13, 19, 18 succombent de 3 à 5 semaines après la greffe, au développement de volumineux néoplasmes ulcérés.
Les souris 6 et 11 sont sacrifiées pour la greffe de M? le 11 janvier.
La souris 17 est opérée le même jour et dans le même but, La guérison est radicale, il n'y a ni récidive locale, ni métastase lorsqu'on sacrifie l'animal en parfaite santé cinq mois plus tard.
2 Etude histologique des pièces provenant des six premières générations de la tumeur M.
Transformation d’un epithèlioma mammaire typique en sarcome fuso-cellulaire.
Pour ne pas compliquer cette étude, nous laisserons entièrement de côté les pièces provenant de tumeurs irradiées : cellesei ne présentent d’ailleurs aucun intérêt au point de vue de la transformation morphologique de la tumeur M au cours de la greffe, puisque dans toules les générations, les greffons ont toujours été pris sur des animaux qui n'avaient subi de traitement d'aucune sorte.
M! ({umeur spontanée). — La souris M fut opérée deux fois avant toute radiothérapie.
La première opération 13 janvier 1908 fournit une tumeur présentant la structure d’un epithelioma typique de la mamelle : aeini glandulaires presque normaux, avec stroma peu abondant formé
de tissu conjonctif adulte : rares cellules conjonctives, nombreuses fibres de collagène, quelques fibres élastiques. Beaucoup d'acini glandulaires sont dilatés au point de former de petits kystes remplis d'une substance anhiste acidophile (sécrétion lactée modifiée). On remarque, d'autre part, d’autres travées épithéliales compactes, mais ces formations atypiques sont l'exception dans les coupes. L'ensemble de la tumeur répond à ce que les Allemands décrivent sous le nom de cystoudenoma malignum mammae.
FiG. 1. — Tumeur spontanée de la souris M'. Pièce prélevée lors de la première opération. Epithelioma mammaire typique avec formations kystiques. (Grossissement : 41 diamètres). Hématéine, Eosine-Aurantia.
A et A’, kystes à contenu anhiste acidophile (lait modifié), limité par un épithelium cubique ne comprenant qu'une seule assise de cellules; — B et B', végétations de l’épithélium pariétal à l'intérieur des kystes, formant des masses épithéliales où les cellules se disposent en acini et en petits kystes secondaires ; — €. stroma parvicellulaire, riche en fibres conjonctives et élastiques.
M' (2° opéralion). — La récidive spontanée, ulcérée, apparue le 17 février 1909 fut opérée le 27. La tumeur a évolué vers la malignité et l’atypie. L'ensemble peut être désigné sous le nom d’epithelioma mammaire mélalypique. La majeure partie de la tumeur est formée de travées épithéliales pleines séparées par un stroma abondant formé de tissu conjonctif adulte, pauvre‘en
cellules conjonctives, riche en faisceaux de collagène, infillré de leucocytes immigrés à la faveur de l'infection (tumeur ulcérée). Au voisinage de l'ulcération, l’épiderme est épaissi dans toutes ses couches et prolifère à la manière des papillomes.
\ RCoQUELINT
F1G. 2. — Tumeur spontanée de la souris M!. Pièce. prélevée lors de la première opération. Fort grossissement d'un point de la préparation représentée figure 4. (Grossissement : 240 diamètres). Hématéine, Eosine-' Aurantia.
A, kyste à contenu anhiste (lait modifié) ; — B, épithélium cubique ne comprenant qu'une seule assise cellulaire, limitant la paroi des kystes simples ; — C, végétations épithéliales à l'intérieur des kystes ; — C' disposition acineuse des cellules épithéliales à l’intérieur des végétalions intra-kystiques ; — D, Stroma conjonctif fibreux adulte ; — D’. prolongement du stroma dans les végétations intra-kystiques (capillaire rempli d'hémalies et entouré de quelques cellules et fibres conjonctives).
Au milieu des travées épithéliales pleines on rencontre çà et là des acini glandulaires parfaitement nets et même de petits kystes à contenu para-lacté.
M°* {2° génération). — Le greffon fourni par la première opération de M'n'a donné qu’une greffe positive : celle-ci présente tous les caractères histologiques du greffon dont elle dérive, en les exagérant toutefois ; il s'agit bien encore d’un epithelioma typique de la mamelle, mais la tendance à la formation de grandes cavités est notablement accrue ; on est en présence d'un véritable kyste multiloculaire qui simule assez bien à un faible grossissement l'aspect d’une coupe de goitre, Un examen plus attentif permet de reconnaître les caractères propres de l’epithelium mammaire, on trouve encore çà et là quelques travées épithéliales compactes.
Le stroma réduit au minimum est parvicellulaire et formé exclusivement de tissu conjonctif normal adulte. Pas de trace d'infection, pas d’inflammation.
M°.— Le greffon fourni par la > opération de la tumeur spontanée (récidive ulcérée, dans la cicatrice) a donné deux résultats positifs souris 2 et souris 7.
Souris 2.— La tumeur examinée trois mois après la greffe alors qu'elle atteignait le volume d’une noix présente la structure parfaite de l'epithelioma mammaire typique. On croirait presque être en présence de glande mammaire normale (ou tout au moins d'adénome, car le stroma est beaucoup moins abondant que dans la glande normale), si on ne voyait les acini et les tubes glandulaires pénétrer à travers les muscles de la paroï thoracique et dissocier leurs fibres.
Pas de formations kystiques, pas de travées cellulaires pleines; stroma rare, pauvre en cellules, formé exclusivement de tissu conjonctif normal.
Pas de traces d’inflammation.
Souris 7. — La tumeur examinée deux mois après la greffe a. le volume d’une noix, elle présente les caractères de l’epithelioma atypique; elle est formée de masses compactes de cellules épithéliales disposées sans aucune orientation, Le centre de ces masses contient des noyaux en pycnose et même des cellules
complètement dégénérées dans lesquelles on ne peut plus distinguer noyau et protoplasma, et qui ne prennent plus les colorants.
B È À | Le | e — a Fic. 3. — M?e8 Souris 7. Tumeur non ulcérée. Ablation chirurgicale
64 jours après la greffe. Epithelioma mammaire atypique. (Grossissement : 240 diamètres). (Hématéine, Eosine-Aurantia).
A, disposition acineuse des cellules épithéliales. Cette disposition ne se rencontre qu’en un très petit nombre de points de préparations. La basophilie des éléments qui ont conservé ce groupement est remarquable ; —B, végétation des cellules pariétales à l’intérieur d’un acinus ; — C et C', travées épithéliales pleines
“ formées de cellules atypiques à protoplasma moins basophiles. Ces travées
forment à elles seules la presque totalité de la masse néoplasique; — D et D’, stroma très grêle, formé de tissu conjonctif adulte.
Le stroma réduit au minimum est formé de tissu conjonctif normal adulte, il est cependant plus riche en cellules que celui des tumeurs jusqu'ici examinées.
En parcourant les préparations avec grand soin, on arrive à trouver quelques cellules épithéliales groupées en acini très
? petits, mais ces formations passeraient inaperçues si on ne les recherchait de propos délibéré. Les cellules groupées en acimi ont un protoplasma plus basophile que celui des travées épithé-
liales atypiques. Aucune trace d'inflammation.
CLUNET,.
© M® (° génération). — Souris ». La tumeur examinée quatre mois après la greffe d’un fragment provenant de M? souris 7, ne présente aucune trace d’ulcération, elle atteint le volume d'une noix. C’est la première lumeur où nous voyons apparaître des éléments sarcomaleux.
Elle est en majeure partie constituée en effet par des masses compactes de cellules épithéliales disposées sans aucune ordination, ou se groupant sous forme de longs tubes ramifiés dont
LA
A.COQUELIN- FiGe 4. — M Souris 5. Tumeur non uleérée. Animal sacrifié quatre mois
après la greffe, Tumeur mixte (Grossissement 240 diamètres) (Hématéine, Eosine-Aurantin).
A et À’, travées épithéliales pleines formées de cellules atypiques; — B, mitose d'une cellule épithéliale; — C, stroma entièrement formé de cellules fusiformes à noyaux irréguliers; à proloplasma abondant, ne contenant plus de tibres conjonctives ni élastiques; — D, point où la démarcation entre les éléinents épithéliaux el les éléments conjonctifs est difficile à préciser.
les parois sont revèlues de nombreuses assises cellulaires.
Nulle part d'acini ni d’autres formations rappelant la structure
mammaire. La plupart des masses épithéhiales ont un stroma
très grèle, mais riche en cellules, elles présentent au centré des
AÜ COURS DES TRANSPLANTATIONS EN SÉRIE 67
zones de pycnose nucléaire entourant des blocs de nécrose complète. Pas d'hémorragies.
Mais, dans d'autres régions, le stroma est beaucoup plus abondant : fibres conjonctives et élastiques ontcomplètement disparu, le tissu est entièrement formé de longues cellules pour la plu- - part fusiformes, au milieu desquelles on ne trouve plus que de petits îlots épithéliaux sans tendance à la dégénérescence. L'aspect de ce stroma cellulaire rappelle celui du sarcome fuso-cellulaire, avec fentes vasculaires dépourvues de parois propres. On rencontre cependant peu de karyokinèses, pas de noyaux bourgeonnants. La tumeur ne présente pas trace d'infection. L’épiderme est intact. |
M" (4 généralion). — Le greffon fourni par M? souris 5, prend sur SIX animaux.
Souris 1. On examine deux fragments de la tumeur (grosse noix), prélevés en des points divers, et à distance de l’ulcération que cette tumeur présentait en son centre. Dans aucun des deux fragments on ne trouve d'éléments épithéliomateux. La structure de la tumeur est celle d’un sarcome polymorphe pur. La majeure partie est formée de cellules fusiformes et multipolaires disposées sans orientation. Les vaisseaux sont relativement peu nombreux mais leurs parois sont constituées par les cellules mêmes de la tumeur, ils n'ont pas d’endothélium propre. Bien plus, en quelques points, on voit les cellules qui Hmitent l’espace vasculaire se grouper en bourgeons, et végéter dans la lumière du vaisseau, prenant ainsi directement part à l'édification de la tumeur.
On trouve quelques cellules volumineuses présentant des noyaux bourgeonnants et des karyokinèses atypiques, on trouve même quelques rares plasmodes. Le type cellulaire qui domine cependant de beaucoup est le type fuso-cellulaire.
Dans l’un des fragments, on trouve même quelque peu d'infiltration polynucléaire, témoin de l'infection de la tumeur (ulcération) ; dans l’autre, le néoplasme ne présente aucun signe de réaction inflammatoire.
Souris 3. Mème structure (sarcome polymorphe pur); mais la tumeur étant très ulcérée, les phénomènes inflammatoires dus à l'infection secondaire sont ici beaucoup plus prononcés que chez la souris précédente.
Souris Det 7. Les tumeurs de ces deux animaux ne dépassent pas au moment de l’examen le volume d’une grosse noisette, .
2E G 2) nu, Le : F RE NE EE ; D F- SE LE NÉ ELLE,
FiG, 5. — M Souris 3. Tumeur non ulcérée. Animal sacrifié 32 jours après la greffe. Tumeur mixte. (Grossissement 240 diamètres) (Hématéine Van Gieson).
A et A', travées épithéliales pleines formées de cellules atypiques ; — B, mitose d’une cellule épithéliale; — B Noyau bourgeonnant d'une cellule épithéliale; — Cet CG, stroma formé d'éléments fusiformes sarcomateux; — Det D’, mitoses de cellules sarcomateuses; — E et E’, vestiges de fibres conjonctives fuchsinophiles, provenant de la charpente du tissu envahi par la tumeur; — Feet F’, vaisseaux sarcomaleux sans paroi différenciée, remplies d'hématies ; — (et G', cellules sarcomaleuses monstrueuses, à noyaux bourgeonnants,
elles ne sont pas ulcérées et leur consistance parait homogène, mais très vasculaire à l'œil nu.
Au microscope ce sont des lumeurs mixtes : elles sont con-
stituées en majeure partie par du tissu conjonctif dégénéré avec nombreux noyaux pycnotiques et masses anhistes ne prenant plus les colorants.
Les masses sont dilacérées par de vastes hémorragies.
Au voisinage des zones de nécrose, quelques leucocytes témoignent par leur diapédèse d’un processus inflammatoire, mais ce processus est peu intense. Les éléments sains de la tumeur sont de deux ordres : la plus grande partie est formée de sarcome polymorphe avec cellules fusiformes, cellules à noyaux bourgeonnants et quelques plasmodes. Les figures de karyokinèse y sont très nombreuses.
Au milieu des masses sarcomateuses on trouve de petits îlots d’epithelioma métatypique : travées cellulaires pleines, et acini disséminés ; l’activité de ces éléments épithéliaux est attestée par la présence de figures de karyokinèse parmi les cellules qui les composent.
La souris 2 succombe au développement d’une énorme tumeur ulcérée plus grosse que le reste de l'animal. C’est une /umeur miæle dont la structure se rapproche des deux précédentes. Mais ici des phénomènes de suppuration rendent difficile l'interprétalion du stroma sarcomateux.
La souris 4 sert à deux greffes à 23 jours d'intervalle : opérée pour la première greffe, elle est sacrifiée pour la seconde, et l'autopsie révèle l’existence de métastases pulmonaires et hépatiques. La tumeur opérée, la tumeur récidivée, les métaslases présentent une structure différente ; nous les éludierons successivement.
Souris 4 (Pièce opératoire). Au moment de lopération la tumeur a le volume d’une noix, elle n’est pas ulcérée; à la coupe, on reconnaît qu’elle est hémorragique.
Au microscope, c'est une tumeur mixte en majeure partie formée de masses épithéliales compactes avec stroma minimum,
formé de tissu conjonctif adulte normal parvicellulaire ; au centre des masses compactes, nombreuses zones de nécrose dissociées par des hémorragies. L'examen attentif montre çà et
là quelques groupements cellulaires en acini, témoignant de l’origine glandulaire de la tumeur.
A côté des masses compactes, on en trouve d'autres dans lesquelles le stroma est beaucoup plus abondant, très riche en cellules et présentant même par place nettement l’aspéct du .sarcome fuso-cellulaire avec disparition complète des produits de sécrétion de la cellule conjonctive normale adulte : collagène et élastine.
Les régions sarcomateuses comme les régions épithéliales sont le siège de nombreuses hémorragies,
Au niveau des zones où le stroma prend l'aspect du sarcome, les travées épithéliales paraissent présenter une bien moindre tendance à la nécrose ; en certains points, elles s'ordonnent en longs tubes ramifiés dont les parois sont revêtues de 8 à 10 assises cellulaires, et qui rappellent de loin l'aspect des conduits” excréteurs principaux de la glande mammaire en lactation. Pas trace d’inflammation.
Souris h (Récidive dans la cicatrice). L'animal est sacrifié le 28 novembre pour la greffe de la 5° génération B. La récidive non ulcérée s'étend sur toute la longueur de la cicatrice (six centimètres) et fait une large saillie du volume de l'index.
On prélève pour l'examen un gros fragment (plus d'un centimètre carré sur 2 millimètres d'épaisseur). Dans ce fragment, pas trace d'éléments épithéliaux ; on est en présence d'un sarcome polymorphe pur avec nombreuses cellules monstrueuses, mais dans lequel dominent les formes fuso-cellulaires. Pas de tendance à la nécrose, nombreuses hémorragies. Pas trace d’infMlammation.
Souris k (Mélastases pulmonaires et hépatiques). L'autopsie a révélé plusieurs métastases macroscopiques dans le poumon et dans le foie.
Dans le poumon les noyaux volumineux (petits haricots) sont exclusivement formés d’epithelioma métatypique (tubes pleins avec par place tendance à l'agencement en acini des cellules). Le stroma formé de tissu conjonctif adulte est très peu abondant
AU COURS DES TRANSPLANTATIONS EN SÉRIE 7e
et très pauvre en cellules. Ni inflammation, ni hémorragies, ni nécroses.
Dans le foie, les noyaux plus petits (grains de mil) sont encore constitués par des travées d’epithelioma mélalypique, mais ici le stroma est beaucoup plus abondant : pauvre en fibres conjonctives il est très riche en cellules polymorphes dont quelquesunes présentent des karyokinèses et des noyaux bourgeonnants. Il est donc vraisemblable que le stroma n’est pas d’origine hépatique comme le stroma des métastases que nous sommes habitués à rencontrer dans le foie, mais qu’il est immigré dans la glande au même titre que les cellules épithéliomateuses ; 1l s'agirait de noyaux secondaires d’une tumeur mixte.
M (5° génération). — Sur 20 souris greffées le 5 novembre avec une masse fournie par le mélange des tumeurs M‘ souris 5 et souris 4 (Pièce opératoire), quatre ont fourni des résultats positifs : les souris 6, 10, 14 et 18. Les deux premières tumeurs, examinées un mois après la greffe, présentent la même structure. Elles ne dépassent pas au moment de l'examen le volume d'une noisette. La peau qui les recouvre est intacte mais elles infiltrent les muscles abdominaux sous-Jacents.
Nous sommes en présence de sarcomes fuso-cellulaires purs, avec agencement des cellules en tourbillons : les tumeurs sont relativement peu vasculaires, pas d'hémorragies. On trouve de petites zones de dégénérescence au centre, avec pycnose nueléaire et même nécrose complète. Aucune trace d’inflammation. Aucun vestige épithélial. Pas de formes cellulaires monstrueuses. Les fibres musculaires striées des muscles de la paroi sont dissociées par l’envahissement des cellules néoplasiques, elles perdent à leur contact les réactions histochimiques de l’hémoglobine, tout en conservant longtemps la colorabilité de leurs noyaux; ce qui leur donne par endroit l'aspect de pseudo-cellules géantes.
Les tumeurs des souris 14 et 18 ont la même structure. Mais ce sont de grosses masses néoplasiques, qui ont infiltré et ulcéré
la peau, et qui présentent dans ces régions superficielles des signes de réaction inflammatoire aux infections secondaires. Les zones de nécrose sont beaucoup plus étendues que dans les deux tumeurs précédentes.
M°.— La génération M° provient de la souris 4 de la génération précédente, sacrifiée trois semaines après opération et avec une volumineuse récidive.
Cinq souris donnent un résultat positif, sur lesquelles deux sont sacrifiées au bout de vingt jours pour la greffe de la génération Mf. Ce sont les souris 13 et 19.
Souris 13. La tumeur, au moment de l’examen, a le volume d’une noix, elle paraît peu vasculaire à la coupe.
C’est une tumeur mixte avec prédominance très marquée de l'élément sarcomateux qui se présente ici sous la forme fusocellulaire presque pure. Sur le fond homogène clair des cellules fusiformes, se détachent de place en place quelques lots de cellules cubiques qui prennent avec plus d’avidité les colorants. Ces cellules, quoique très atypiques et n'affectant nulle part l'ordination glandulaire, semblent bien d'origine épithéliale. Elles forment de très petits amas nécrosés au centre, alors que le sarcome parait avoir peu de tendance à la dégénération.
Pas d'hémorragies, pas d'inflammation.
Souris 19. La tumeur au moment de l'examen a le volume d'une noix. C'est un sarcome pur dans lequel on rencontre divers types cellulaires ; la forme en fuseau domine de beaucoup ; il y a peu de cellules monstrueuses, pas de plasmodes. Les vaisseaux relativement peu nombreux sont limités par les cellules mêmes du néoplasme. Pas d'inflammation.
La souris 8, meurt cachectique avec une tumeur ulctrée (noix) deux mois après la greffe ; c'est une tumeur mixte analogue à celle de la souris 13, mais où l'infection secondaire rend difficile l'étude des éléments sarcomateux.
Les souris 1h et 16 meurent elles aussi avec des tumeurs ulcérées, cinq el six semaines après la greffe. Elles ne présentent
plus trace d'éléments épithéliaux. Malgré l'infection secondaire, on constate que le néoplasme a partout la structure fuso-cellulaire pure,
M (6° génération). — Des vingt souris greffées le 17 décembre avec un greffon provenant du mélange des deux dernières tumeurs que nous venons d'étudier, six sont positives, et parmi elles, le 11 Janvier, les souris 6 et 11 sont sacrifiées, la souris 17 est opérée, pour obtenir la masse nécessaire à la greffe de M7.
Ges trois tumeurs présentent une structure identique, celle du
A. cooueif ie
Fi. 6.— MS Souris 15. Animal sacrifié 90 jours après la greffe. La tumeur aon ulcérée a déjà infiltré toute l'épaisseur du pectoral. Sarcome fusocellulaire. (Grossissement 240 diamètres). (Hématéine, Eosine-Aurantia).
À, Éléments fuso-cellulaires du sarcome ; — BB’ et B', mitoses des éléments sarcomateux.— C, Fibres musculaires striées du pectoral ayant encore conservé leur structure : stries et noyaux ; — C", Débris de fibres musculaires
striées, devenues homogènes, basophiles.
sarcome fuso-cellulaire pur. C’est ce type morphologique que la tumeur M conserve à travers tous les passages ultérieurs sans que nous ayons jamais pu retrouver depuis d'éléments épithé-
7h IT, VARIATIONS MORPHOLOGIQUES
liaux. Les éléments conjonctifs polymorphes (cellules ramifiées, cellules rondes, plasmodes) sont devenus tout à fait exceptionnels.
Bien que les monstruosités cellulaires fassent désormais presque entièrement défaut dans la tumeur M, la malignité du néoplasme est évidente au point de vue histologique par l'existence de vaisseaux sarcomateux, par le grand nombre des karyokinèses, surtout par l’envahissement destructif des tissus voisins, et comme nous le verrons dans les générations ultérieures par les métastases à distance dans les viscères.
Nous pouvons schématiser l’évolution morphologique de la tumeur M dans le tableau (1) ci-contre :
3°. — Résumé de l'histoire anatonio-clinique des 31 dernières générations de la tumeur M.
Sarcome fuso-cellulaire,
Pour abréger, nous nous bornerons à indiquer dans chaque génération : 1°les souris positives, celles qui sont mortes du développement de leur tumeur ou qui ont été sacrifiées ou opérées pour greffe de la génération suivante. — »° Les souris qui ont présenté le phénomène de la régression (résorption de la tumeur après évolution d’au moins trois semaines). — 3° Les souris négalives (absence de tumeur; tumeur inflammatoire résorbée au bout de quelques jours; animaux morts accidentellement dans les premiers jours qui ont suivi la greffe). Nous indiquerons en outre les quelques animaux qui ont présenté des métastases viscérales visibles à l'œil nu lors de l’autopsie.
Nous employons à chaque génération plusieurs tumeurs pour greffer la génération suivante. À partir de la 7° génération nous n'avons plus mélangé les masses, mais nous avons divisé chaque fois le lot de souris neuves en autant de groupes qu'il y avait
(1) Dans ce tableau les dates indiquent les jours où ont été pratiqués les examens anatomiques,
TABLEAU indiquant la structure des tumeurs de toutes les souris | générations de la tumeur M
M! (Tumeur spontanée) «) Ar Opération (13/1/08). tn es Cd MNT Le ue Opér (Epithelioma lypique. Kystes). (cf. Fig. 1 et ?] (Epithelioma mélalypique. Po à | 24 , | | Souris 2 (2/10/08) Souris 3 (10/5/08) (Epithelioma typique. Petits acini) (£] (Epithelioma typique. Kystes) (
Zéro.
(Tumeur mixte avec prédomin ; Æ Souris 1 Souris? Souris 3 Souris 5 (11/11/08) (26/11/08) (12/11/08) (5/11/08) «) 4% Opération . . :) 2° Opé (Sarcome (Tumeur (Sarcome (Tumeur (5/11/08) 4 polymorphe) mixte) polymorphe) mixte) (Tumeur, mixte) (Sarcc (ef. Fig. 5] ÿ ; | M5
CR Souris 6 (17/12/08) Souris 40 (17/12/08) Souris 44 (18/2/09) Souris 48 (17/12 (Sarcome fuso-cellulaire)(Sarcome fuso-cellulaire) (Sarcome fuso-cellulaire)(Sarcome fuso-cellu. Ÿ
lee Ÿ Souris S Sou Zéro. (30/1/09) (17/ (Tum. mixte) (Tum
Souris 8 Souris 11 (11/1/09) (11/1/09) (Sare.fusocel.)(Sare.fusocel
M5 | | Souris? Souris3 Souris 4 Souris5 Souris6 Souris 7? SourisS Sou (13/3/09) (15/6/09) (10/4/09) (27/5/09) (15/3/09). (30/3/09) (4/3/09) (15) æ(Sarcome (Sarcome (Sarcome (Sarcome (Sarcome (Sarcome . (Sarcomeé Sa fusocellul.) fusocellul.) fusocellul.) fusocellul.) fusocellul.) fusocellul.) fusocellul.) fusot
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