p. 50 - nette

"'•^O - 1 P- 100 très légère.

La résistance de ces mêmes globules vis-à-vis du sérum de chien a été recherchée d'autre part avec les solutions suivantes :

TITRE TITRE

do la solution do la solution do NaCl on sérum de chien

0,60 p. 100 1 p7 10 trace d'hémolyse au fond du tube au voisinage des globules.

Id.

pas de diffusion.

Expérience XII.

La marmotte de Texpérience précédente, 5 jours après, a fourni des globules qui ont été lavés deux fois avec une solution de NaCl à 0,9 "/o et deux fois avec une solution à 0,66 %• Les globules ont été ajoutés aux solutions suivantes :

TITRE TITRE

do la solution de la solulion

de NaCl en sérum d'anguille

0,66 p. 100 1 p. 20 hémolyse légère.

0,66 — 1 p. 50 hémolyse très légère.

0,66 - 1 p. 200 \ diffusion.

Ces mêmes globules lavés ont été éprouvés avec du sérum de chien fraîchement préparé :

TITRE TITRE

de la solution de la solution

de NaCl en sérum de chien

0,66 p. 100 1 p. 10 hémolyse nette, tous les globules détruits.

0,66 — 1 p. 20 hémolyse légère, il reste un dépôt de globules.

0,66 — 1 p. 50 trace d'hémolyse.

I pas d'hémolyse.

Expériences XIII et XIV.

Marmotte a^, 2.063 gr. On fait tomber une goutte de sang dans les solutions suivantes renfermant des quantités variables de sérum de chien.

TITRE

de la solution de NaCl

TITRE de la solution en sérum de chien

hémolyse légère après 24 heures, trace d'hémolyse —

I pas d'hémolyse.

Une expérience semblable avec le même sérum et avec le sang d'une marmotte Ç de 2.435 gr. a donné des résultats identiques.

Cette quasi-identité de l'action globulicide des sérums d'anguille et de chien nous a engagés à étudier comparativement la toxicité générale de ces deux sérums sur la marmotte. D'autant plus que nous avions vu autrefois que le hérisson, dont les hématies sont si résistantes, ne succombe qu'à des doses de sérum d'anguille plus fortes que celles qui tuent le lapin et le cobaye Les expériences dont il s'agit là avaient eu pour but la détermination de la dose qui tue le plus rapidement possible (dose toxique la plus efficace) en injection intra-veineuse ; elles furent faites en hiver, sur des animaux mal réveillés; nous n'avons pu, dans ces conditions, que déterminer la dose amenant la mort en moins d'une demi-heure; nous n'avions toutefois pas dépassé la dose de 2 ce. par kilogramme d'animal (soit dix fois la dose presque immédiatement mortelle pour le lapin). Dans d'autres expériences faites en été sur des animaux très vifs, avec la dose de 1 ce. par kilogramme, c'est-à-dire cinq fois plus forte que celle qui tue habituellement le lapin en 40 à 15 m. ; avec des doses analogues à celles du lapin (0,2 ce — 0,4 ce. par kilogramme), nous avons vu les animaux ne mourir qu'après 1 à 15 h. En somme, il y a chez le hérisson une relation entre la résistance spéciale des hématies à l'ichtyotoxine et la résistance générale de l'organisme à ce poison. La même relation existe-t-elle chez la marmotte?

Pour faire cette étude, nous avons toujours, comme dans nos expériences antérieures sur la toxicité du sérum d'anguille, choisi pour voie d'introduction du poison la voie intra-veineuse dont il est inutile de rappeler les avantages dans des recherches de ce genre.

Dans une série d'expériences intéressantes, R. Blanchard* a déjà déterminé la toxicité du sérum d'anguille pour la mar-

1. L. Camus et E. Gley : Arch. inlern. de Pharmacodynamie, 1898, t. V n n'i (ci-dessus p. 51) et ^ R. de la Soc. de Biol., 29 janvier 1898, p. 129 (ci-dessûs p. 1)

2. R. Blanchard : C. R. de la Soc. de Biol., 13 juin 1903, p. 736.

motte, mais par injection sous-cutanée; il a vu que cet animal ne présente pas une résistance particulière ; en effet, le sérum n'est guère que trois à quatre fois moins toxique pour lui que pour le lapin, mais il faut tenir compte de cette donnée, que la comparaison est faite entre des animaux (lapins) intoxiqués par la voie veineuse et d'autres (marmottes) par la voie sous-cutanée.

Les observations que nous allons relater montrent que, en injection intra-veineuse, et en dépit de la résistance que présentent au poison les hématies de la marmotte, le sérum d'anguille est beaucoup plus toxique pour cet animal que tous ceux sur lesquels jusqu'à présent on a recherché la toxicité de co. liquide. Voici ces faits :

Expérience XV.

Marmotte, 1.760 gr. Injection intra-veineuse de 0,3 ce. de sérum d'anguille dilué dans 1,5 c. c. d'eau salée à 8 7oo, soit 0,28 c. c. par kilogramme. Ce sérum est celui qui a servi dans l'expérience I pour la recherche de raction globulicide.

La mort est arrivée en 2 minutes ; on a noté seulement quelques gémissements, une miction, puis l'arrêt de la respiration. Tout de suite après la cessation des mouvements respiratoires, on a recueilli du sang dans la veine cave inférieure. Ce sang s'est coagulé et le sérum qui a exsudé était très clair et ne renfermait pas trace d'hémoglobine.

Expérience XVI.

Marmotte cr^, 2.325 gr., la même qui a servi pour l'expérience V; on fait une injection dans la veine saphène interne de 0,5 c. c. de sérum d'anguille dilué dans 2,3 c. c. d'eau salée à 8 7oo, soit 0,2 c. c. par kilogramme; l'injection est poussée en une minute; on note de l'agitation à la fin de l'injection, puis l'arrêt de la respiration. Aussitôt que l'animal est détaché, larespiralion reprend lentement, le cœur bat; miction 3 minutes après la fin de l'injection; grand bâillement (respirations agoniques). Le cœur et la respiration sont définitivement arrêtés 5 minutes après l'injection.

A l'autopsie, on trouve le sang encore liquide dans le cœur. Le poumon est très congestionné et présente les caractères macroscopiques de l'œdème pulmonaire*.

1. Le sujet de l'expérience suivante et celui de l'expérience XIX ont présenté la môme lésion pulmonaire. Il est possible que la mort rapide des marmottes,

Le sérum d'anguille de cette expérience avait servi dans les expériences V, VI, VII et VIII.

Expérience XVII.

Marmotte o^, 2.520 gr. On injecte dans la veine saphène interne 0,1 c. c. de sérum d'anguille par kilogramme, soit en tout 0,25 ; aussitôt après l'injection qui a été poussée en une demi-minute, l'animal fait des mouvements de mâchonnements ; il est pris de mouvements convulsifs et la respiration devient très ralentie. Détaché deux minutes après l'injection, il reste sur le flanc avec une respiration rare et stertoreuse. Deux minutes plus tard, respirations agoniques, miction, disparition du réflexe cornéen. Mort six minutes et demie après l'injection, Contractions musculaires après la mort.

A l'autopsie, faite immédiatement, ventricules arrêtés, oreillettes battant encore; les poumons sont très congestionnés et laissent exsuder, quand on les coupe, un liquide spumeux; foie très congestionné.

Expérience XVIII.

Marmotte $, 2.751 gr. Injection intra-veineuse de 0,05 c. c. de sérum d'anguille par kilogramme (sérum fraîchement préparé, dont on éprouve l'action hématolytique sur du sang du même animal, pris dans le cœur avant l'injection; pour les résultats, voyez expér. IX). Une minute et demie après l'injection, l'animal est pris de frémissements musculaires généralisés; à la deuxième minute, respirations agoniques, mictions; à la troisième minute, mort.

A l'autopsie, rien de particulier. Les poumons n'oflfrent pas l'aspeet de ceux des animaux précédents. Il n'y a pas de caillots dans le cœur. Le sang est liquide et se coagule in vitro.

sous l'influence d'une injection intraveineuse de sérum d'anguille, soit due à l'œdènae des poumons. Si nous avions eu quelques animaux de plus à notre disposition, nous aurions certainement recherché le mécanisme de la mort; la question mérite d'être examinée de près.

Nous avons pu faire cependant trois expériences sur des marmottes 9, pesant respectivement 3.600, 3.020 et 2.000 gr., dans lesquelles nous avous pratiqué la respiration artificielle dès les tout premiers symptômes de l'intoxication; chacun de ces animaux avait reçu dans la veine saphène interne la dose sûrement mortelle de 0,5 c. c. par kilogr. Malgré la respiration artificielle deux d'entre eux sont morts en 5 minutes et le troisième en 2 minutes; et nous avons constaté de visu que la mort se produisait par arrêt du cœur-' les oreillettes continuent à battre quelques minutes après que les ventricules ont cessé de se contracter; au moment de la mort, les ventricules sont dilatés puis très rapidement ils se contractent au maximum. Sur un de ces animaux' nous avons trouvé de l'œdème des poumons. '

Expérience XIX.

Marmotte cf^, 2. 585 gr. Injection intra-veineusede 0,03 ce. de sérum d'anguille par kilogramme. Une minute après l'injection, dyspnée très forte, puis miction ; l'animal reste sur le flanc. Dans la dernière minute qui suit, les membres se raidissent convulsivement; respiration agonique. Trois minutes après l'injection, le réflexe cornéen se produit encore; deux minutes plus tard, il est aboli.

A l'autopsie, faite immédiatement, œdème pulmonaire.

Expérience XX.

Marmotte Ç, 2.045 gr. Injection intra-veineuse de 0,02 de sérum par kilogramme. Quatre à cinq minutes après, commencent les troubles respiratoires (dyspnée) et l'animal se paralyse progressivement; il devient bientôt incapable de se mouvoir; la sensibilité est conservée. Par moments, crise de dyspnée, allant jusqu'à la respiration agonique. Une demi-heure après l'injection, la paralysie est totale. L'animal est mort en 1 h. 1/2 ou 2 h.

Expérience XXI.

Marmotte de 2.085 gr. Injection intra-veineuse de 0,04 ce. de sérum d'anguille par kilogramme. L'animal n'a présenté aucun accident, ni immédiatement, ni dans les jours qui ont suivi l'injection ; il est encore vivant, très bien portant. (Pour l'action du sérum sur les globules de cet animal, voyez expér. X.)

Ainsi, avec des doses de 0,3 ce. à 0,2 par kilogramme de poids brut, les marmottes sont mortes en 2 — 5 m. par arrêt de la respiration; avec une dose de 0,1 ce. par kilogramme, un animal est mort de la même façon, après avoir présenté quelques mouvements convulsifs, en 6 m. 30 sec. ; avec une dose moitié moindre, 0,05 ce. par kilogramme, un animal est mort en 2 m.; avec une dose de 0,03 ce. par kilogramme, un autre a succombé en 5 m. ; un autre a résisté 1 ou 2 h. à une dose de 0,02 c. c. ; enfin à une dose de 0,01 ce, un dernier a parfaitement résisté, sans avoir présenté ultérieurement le moindre trouble. La dose toxique, d'après ces expériences, est donc pour la marmotte de 0,03 ce par kilogramme. La très grande toxicilé du sérum

d'anguille, pour les animaux de cette espèce, ressort donc très nettement de nos observations.

Voyons maintenant quelle est la toxicité du sérum de chien. Nous avons injecté dans les veines des doses 160 et 330 fois plus fortes de ce sérum, soit 5 et 10 c. c. par kilogramme (l'action hématolytique du sérum employé avait été préalablement constatée) ; les animaux ont survécu sans présenter le moindre trouble soit immédiat ou consécutif.

Ces faits démontrent que l'action hématolytique du sérum d'anguille peut être dissociée de son action toxique générale. Dans nos recherches antérieures, ces deux actions nous avaient toujours paru à peu près parallèles ; très globulicide pour le lapin et pour le cobaye, ce sérum est également très toxique pour ces animaux; inversement, les hématies du hérisson et celles du pigeon sont très résistantes, et ces animaux ne succombent pas aux doses qui sont mortelles pour le lapin et pour le cobaye. Mais voici des animaux pour lesquels ce sérum, très peu hématolytique, est extrêmement toxique. Ces recherches sur la marmotte nous ont donc permis de dissocier les propriétés toxiques du sérum d'anguille mieux que nous n'avions pu le faire antérieurement, au moyen du chauffage de ce sérum qui supprime l'action globulicide, mais ne supprime pas absolument, diminue cependant beaucoup, l'action toxique générale*.

Il nous semble qu'il en résulte aussi que l'immunité naturelle est un phénomène complexe. La résistance offerte par un tissu donné à une toxine n'implique pas la résistance de tous les

1. Sur la marmotte, le s6rura d'anguille chauffé pendant 20 minutes à la température de o5o est sans action aucune. Nous avons en effet injecté à un animal 0,5 c. c. par kilogr., soit seize fois la dose mortelle, et un autre animal 1,4 c. c. par kilogr., soit quarante-six fois la dose mortelle sans observer le momdrc accidenl. De ce fait, que le chauffage supprime à la fois la toxicité pour les globules et la toxicité générale du sérum d'anguille, on peut induire <iu 11 n y a pas dans le sérum plusieurs substances toxiques, à moins qu'on ne

autres tissus. Dans le cas dont nous nous sommes occupés, on voit que les éléments figurés du sang présentent une résistance exceptionnelle, élective, peut-on dire, à l'ichtyotoxine, alors que celle-ci porte néanmoins en même temps une atteinte profonde à d'autres tissus essentiels à la vie. De même donc que tous les tissus ne sont pas frappés également et également vite par un poison, minéral ou organique, de même tous ne sont pas également résistants à une toxine. On observe des immunités électives, comme il y a des actions toxiques électives.

suppose que la chaleur détruit en même temps toutes les substances toxiques qui s'y trouveraient. Il resterait à voir, il est vrai, si l'on n'obtiendrait pas quelques phénomènes toxiques en injectant des quantités plus considérables encore que celles que nous avons employées ; sur le cobaye (voy. Arch. intern. de pharmacodynamie et de thérapie, t. V, p. 258 [ci-dessus p. 31]) nous avons noté quelquefois des accidents passagers el d'ailleurs peu graves avec des doses de sérum chauffé 50 fois plus fortes que la dose mortelle de sérum normal.