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la mieux étudiée des substances sympathicotoniques, son action excitatrice sur ce système est comparable à celle de la pilocarpine sur le parasympathique. L’action imhibitrice de l'Ergotamine sur le sympathique est-elle comparable à celle de l’atropine sur-le parasympathique? Le sympathique ayant en l’adrénaline un agent excitateur type, la réponse à ce‘te question devait être cherchée dans l’étude d’un antagonisme entre l’ergotamine et l’adrénaline. Dale, en 1996, a signalé que l’ergotoxine obtenue par Barger et Carr possédait une action paralysante sur les terminaisons des nerfs accélérateurs du sympathique. On peut, en effet, suivre sur le chat décérébré, en respiration artificielle, l’action antagoniste de l’adrénaline et de l’ergotoxine. Suivant la dose d’ergotoxine administrée, on peut inhiber, neutraliser ou même renverser l’action de l’adrénaline sur la pression sanguine. Or, le même auteur, comme nous l’avons vu plus haut, a établi l'identité physiologique de l’action de l’ergotoxine et de l’ergotamine. L'étude de l’action de l’ergotamme sur le sympathique a été reprise depuis et poussée à fond par Rothlin, qui a démontré expérimentalement qu’aussi bien in oitro qu'in vivo, l’ergotamine inhibe l’activité des nerfs accélérateurs du sympathique. La contraction produite par l’action de l’adrénaline sur une bande musculaire isolée de l’artère mésentérique du veau peut être supprimée complètement par l’ergotamine. Il en est de même de l'effet dilatateur de l’adrénaline sur une bande musculaire de l’artère coronaire du cœur. Par l’administration d’ergotamine, la vaso-constriction provoquée par l’adrénaline sur l'oreille du lapin et sur l'extrémité postérieure de la grenouille peut être supprimée ou renversée. Cette inhibition ou inversion de l’action de l’adrénaline peut être observée aussi bien sur le chat que sur le chien. Tout se passe comme s’il se pro-

duisait une irritation primaire du sympathique, puis, succédant à cette irritation, une paralysie des terminaisons des nerfs du sympathique.

L’ergotamine influence le système cardio-vasculaire, non seulement dans sa partie pér:phérique, mais aussi dans sa parte centrale. L'injection intraveineuse, aux doses employées pour les essais sur la pression sanguine, exerce une action négativement chronotrope. Cette action a été oboservée sur le cœur de la grenouille par Amisler, Kolm et Pick. L'action positivement chronotrope et notrope de l’adrénaline sur le cœur isolé de la grenouille peut être entièrement neutralisée par l’ergotamine. L'ergo'amine inhibe le tonus sympathique normal du cœur et l’on obtient à des doses relativement faibles une diminution nette des battements chez le lapin, le chat et le chien.

L’adrénaline provoque une contraction de l'utérus du lapin in vivo et in vitro. Dale a démontré que cette action excitatrice de l’adrénaline pouvait être arrêtée et même renversée par l’ergotam'ne. Le phénomène est analogue à celui observé tout à l'heure en ce qui concerne la pression sanguine. L'’injection sous-cutanée d’adrénaline provoque chez le lapin une augmentation du taux du sucre en circulation dans le sang. Cette hyperglycémie provoquée peut être complètement neutralisée si une dose adéquate d’ergotamine est administrée en temps utile à l’an mal d'essai. Par coitre, le taux normal du sucre dans le sang n’a pu être influencé par l’ergotamine chez le lapin. Tous ces résultats expérimentaux concernant le mode d’action de l’ergotamire sur les éléments sympathiques accélérateurs confirment donc jusqu'ici les faits énoncés par Dale sur l’action des alcaloïdes de l’ergot de seigle.

Mais Dale a limité le pouvoir inhibiteur de l’ergotamine sur le sympathique aux nerfs accélérateurs de ce système,

LRRUE

On sait, en effet, que certains agents pharmacologiques agissent sur l’ensemble d’un système tandis que d’autres, agissant électivement, ne peuvent influencer seulement que certains éléments d’un système. Rothlin a démontré en ce qui concerne l’ergotamine, que cette théorie de Dale a été appliquée d’une facon trop étroite. Il lui a été possible, en effet, aussi bien in vitro qu’in vivo, de paralyser avec l’ergotamine les éléments du sympathique qui, physiologiquement, possèdent une fonction inhibi rice. C'est un fait b'en connu que l'excitation du sympathique par l’adrénaline détermine, sur l'utérus du cobaye, une action contraire à celle produite sur l’utérus du lapin. On constate, en effet, chez le cobaye une diminut:on de la tonicité et un arrêt des contractions rythmiques de l'organe. L’ergotamine contrac'e l’utérus du cobaye comme tout autre utérus d’arimal différent. Or, si une dose d’ergotamine précède l’aministration d'adrénaline, ce‘te dernière n’a plus d’effet inhibiteur.

Utérus isolé du cobaye — Temps = | trait toutes les 6 secondes.

En | — Adrénaline | : 50.000.000 — chute du tonus et arrêt des contractions. En 2 Ergotamine tartr. | : 1.000.000. En 3 - Adrénsline | 50.000,000, l'action de l'Adrénaline ne se reproduit plus (Rothlin).

L’adrénaline, en dilution à 1 pour 50.000.009, à dose | cxirêmement faible par conséquent, possède sur l'intestin grêle et le côlon isolé du cobaye et du lapin une influence négativement inotrope : les contractions sont arrêtées, le tonus d minue. Si l’on ajoute de l’ergotamine, en dilution à | pour 2.000.000, on observe ou bien pas de changement, ou bien une excitation faible, ou encore une; inhibition faible, mais si, ensu'te, on lave l’organe d’essai, pour déterminer à nouveau la dose efficace d’adrénaline, on constate régulièremert un affaiblissement de l’action de l’adrénaline, qui peut être complètement supprimée par L adminis' ration d’une dose suffisamment élevée d ergotamine. et ee

Intestin isolé du cobaye — Temps : | trait toutes les 6 secondes. En 1 action normale de l’adrénaline | : 50.000.000. La flèche indique : lavage de la prépation. En 2 — Ergotamine tartr. | : 2.000.000 — renforcement léger du rythme. En 3 — Adrénaline | : 50.000.000, l'action empêchante n'apparaît plus (Rothlin).

DILest- possible . niner indirectement i in vivo, l’action paralysante de l'ergotamine sur les éléments inhibiteurs par LÉ excitation centrale du nerf dépresseur.

Été le ui cette. excitation provoque un abaissement de la pression sanguine. Les phénomènes dépresseurs du même ordre peuvent. être obtenus chez le chat par l’excitation centrale du vague ou du sciatique. Ce phénomène peut ê re pratiquement inhibé par l'administration d’ergota-

mine. Si, au lieu d’ergotamine, on administre de l’atropine, on enregistre une plus forte chute de pression qu'une dose d’ergotamine réduit à un minimum. Le fait que l’atropine accentue le phénomène dépresseur permet de supposer qu'au cours de ce phénomène réflexe-dépresseur c’est le sympathique qui doit jouer un rôle essentiel dans la partie centrifuge de l'arc diastaltique, et l’affinité élective inhibitrice de l’ergotamine pour le sympathique explique que ce phénomène puisse être empêché par cet alcaloïde.

Figure 8. {a)

Figure 8. (b)

Figure 8. (c)

Chat sous 1 arcose à l'urcthane. Temps-= | trait tou+ les 3 secondes, V — distance entre le, bobines, graphinue a — phénomène dépresseur normal après excitation centrale du vague. En | du graphique b — ; milligr, de sulfate d'Atropine endôveineux — “lévation de la pression. Excitation centrale du vague — chute plus accentuée qu'en a. En 2 du graphique c Z/10° de milligr. de tartr. d'Ergotamine — élévation de la pression, l'excitation reste pour ainsi dire sans

effet (Rothlin).

En résumé, d’après Rothlin, l’ergotamine est douée d’une acion paralysante simultanée sur toutes les voies efférentes du système sympathique, c’est-à-dire aussi bien sur les nerfs sympathiques inhibiteurs que sur les nerfs sympathiques accélérateurs. L’antagonisme pharmacologique, ergotamine- adrénalire, sur le terrain du sympathique, présente une analogie complète avec l’antagonisme bien connu atropine-pilocarpine, sur le terrain du parasympathique.

D'autre part, d’après Stahnke, l'ergotamine administrée par voie sous-cutanée et à pelites doses inhibe le sympathique et excite le vague stomacal. L'excitabilité du vague serait, en effet, dans une certaine mesure, accrue sous l'in-

fluence de l’ergotamine.

ag

Toxicité de l’ergot et de l’ergotamine La toxicité de l’ergot a été reconnue il y à bien des siècles par les grandes épidémies d’ergotisme qui atteignirent des populations entières et détruisirent les troupeaux, dans les régions où était répandu l'usage alimentaire du seigle, les années où les é épis de cette céréale étaient envahis par l’ergot.

Les RUE provoqués par cet empoisonnement sont tantôt convulsifs, tantôt gangréneux.

L'’ergotisme gangréneux débute par des fourmillements dans les doigts, par des nausées, de la diarrhée. Au bout de quelques jours s'installent les phénomènes de la gangrène proprement dite dont la cause immédiate semble résider dans un trouble de la circulation périphérique. Les endroits touchés mal vascularisés prennent une teinte bleue noirâtre, l’épiderme meurt et tombe. Dans les intoxications graves, la gangrène sèche peut s'étendre à un membre entier, elle débute alors par de violentes douleurs, puis se propage vers des régions dont la sensibilité est complètement abolie. On a vu se détacher du corps bras et Jambes gangrenés sans aucun phénomène douloureux.

L'ergotisme convulsif commence aussi par des fourmillements, mais des contractions musculaires très douloureuses se produisent bientôt dans les extrémités: ces contractations épileptiformes peuvent durer plusieurs heures consécutives. Les accidents laissent après eux de graves désordres nerveux. Les empoisonnements aigus se terminent souvent par la mort.

Les propriétés toxiques de l’ergot se retrouvent dans l'ergotamine, mais l'expérience sur l’animal montre qu'il

Ur

faut employer des doses énormes, en moyenne 360 fois la dose physiologique normale. Rothlin a pu provoquer sur l'animal les réactions toxiques de l’ergotamine, correspondant aux phénomènes de convulsions et de gangrène observés dans les épidémies d’ergotisme.

C’est ainsi que des doses toxiques d’ergotamine produisent chez lé rat blanc, le lapin, le chat et le cobaye, des contractions des extrémités, contractions qui se généralisent à tout le corps chez le cobaye: chez le coq, on obtient la cyanose de la crête et de la barbe, puis la gangrène des pointes de la crête; chez le rat, on peut obtenir la gangrène et jusqu’à la chute de la queue.

Ces expériences montrent bien que si l'ergotamine possède les propriétés thérapeutiques de l'ergot de seigle, elle en possède également ses propriétés toxiques; en un mot l’ergotamine présente bien toutes les propriétés physiologiques caractéristiques de l’ergot de seigle.

Jusqu'ici on attribuait les divers effets observés sous l'influence de l’ergot à plusieurs substances différentes, tcutes contenues dans le claviceps. Les expériences sur l'animal de laboratoire avec l’ergotamine pure ont prouvé que tous les effets connus peuvent être obtenus par cette cubstance unique, cristallisée, chimiquement définie.

La toxicité de l’ergotamine offre de grandes divergences selon l’espèce animale.

Rothlin mdique les doses mortelles suivantes : Grenouille : 0,033 mil. par gr. en injection sous-cutanée. Lapin : 12 mil. par kil. en injection intraveineuse.

Coq : 4 mil. par kil. en injection intramusculaire.

Par contre 100 mil. d’ergotamine par kil. de rat (souscutanée) et 36 mil. par kil. de cobaye (intraveineuse) ne suffisent pas encore pour entraîner la mort de ces animaux.

Bon nombre de ces observations faites sur l'ergotamine par Spiro, puis par Rothlin, avaient été réalisées précédemment par H. Dale avec l’ergotoxine. Tout récemment Dale et Spiro ont comparé directement l’ergotoxine et l’ergotamine en étudiant leurs effets sur l’animal. Les résultats sont si parfaitement concordants, que Dale et Spiro n'hésitent pas à qualifier l’ergotoxine et l’ergotamine du nom de substances physiologiquement identiques qualitativement et quantitativement.

Comme nous venons de le voir, l’éude toxicologique de l'ergotamine a établi le parallélisme qualificatif absolu qui existe entre cet alcaloïide et l’ergot de seigle. L'étude de l’action de l’ergotamine aux doses physiologiques et thérapeutiques a été entreprise par Spiro, puis fut poursuivie à fond par Rothlin, Dale et Spiro et d’autres auteurs.

lice CHAPITRE IV