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d'autres animaux. Avec les souris blanches il m'a été facile de reproduire les recherches que j'avais faites avec les rats, car elles toléraient bien le régime lacté et l’infection massive par le B. aminophilus ou le Pruteus ; avec le mélange des deux microbes elles avaient, comme les rats, une diarrhée acide et muqueuse, mais celle-ci était de peu de durée, car la mort survenait toujours avant le onzième jour ; certaines souris succombaient même entre le cinquième et le septième jour après vingt-quatre heures de diarrhée.

À deux lapins alimentés avec du son et des carottes, j'ai essayé de faire absorber les deux microbes et de la caséine. Pour cela je mélais cette substance au son et j'arrosais le tout avec du lait dans lequel je délayais une forte proportion de corps microbiens de Proteus et de B. aminophilus. Les animaux prenaient très peu de ce mélange ; après cinq jours de régime ils eurent une abondante diarrhée acide, mais non muqueuse, puis leurs matières reprirent leur consistance normale. Au vingt-deuxième jour du régime l’un d’eux eut brusquement une violente crise diarrhéique à laquelle 1l succomba en 36 heures ; je ne pus malheureusement l’autopsier que plus de vingt-quatre heures après sa mort, mais il me fut cependant possible de constater l'existence de vastes ulcérations de la muqueuse de l’appendice et du cæœcum avec une congestion violente de tout l'intestin.

Le second lapin fut sacrifié au 35° jour du régime ; ses matières étaient normales et à l’autopsie je ne trouvai autre chose qu'un abondant piqueté hémorragique sur la muqueuse appendiculaire.

J'ai également soumis au régime infectant un petit macaque de 950 grammes ; je lui donnais autant de lait qu'il voulait en boire et je lui faisais absorber chaque jour cinq cultures sur gélose de chaque microbe. Après 6 jours de régime, il fit une cerise de diarrhée acide et muqueuse qui dura 48 heures, puis il se rétablit parfaitement. [Il mourut au 45° jour de l'expérience, sans que j'aie pu établir les causes de la mort ; toutefois en l’autopsiant il me fut possible de constater l'existence de nombreuses adhérences entre le cœcum, le côlon ascendant et la masse des anses grêles, l'estomac et le côlon transverse. Au niveau de ces adhérences la muqueuse du côlon présentait des taches foncées d’aspect ecchymotique.

Enfin, j'ai tenté une expérience avec deux chimpanzés. Ces deux animaux avaient du Proteus dans les fèces ; l’un expulsait des matières alcalines très molles qui contenaient, en abondance, un

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microbe acidaminolytique se développant bien sur l’histidine, inais sans donner de ptomaïne ; l’autre rendait des matières acides et dures.

J'ai essayé en vain de les habituer au régime lacté ; voyant cela, Je pris Le parti de leur donner chaque matin, à jeun, les Proteus recueillis sur trois boites de Roux de gélose ordinaire et la même dose de B. aminophilus, le tout mêlé au coagulum de deux litres de lait additionné d'une assez forte proportion de sucre. En opérant de cette manière, ils absorbaient à peu près tout le mélange et il me suffisait de compléter leur alimentation en leur donnant le soir quelques bananes et du lait à discrétion.

Après quinze jours de ce régime ils eurent une petite poussée de diarrhée, avec matières acides mais non muqueuses ; mais en trois jours ils se rétablirent parfaitement et ne cessèrent d’ètre en bonne santé jusqu à la fin de l'expérience que j'interrompis vers la cinquième semaine.

En résumé, parmi les animaux avec lesquels j'ai expérimenté, il n'y à que les rats et Les souris qui m’aient constamment donné des résultats permettant d'affirmer la nocivité de l'association du Proteus vulgaris et du B. aminophilus pour Les sujets soumis au régime lacté exclusif.

Depuis que M. Metchnikoff, dans ses recherches sur le choléra (1;, a montré l'importance du rôle des associations microbiennes en pathologie, bien des auteurs ont fait dans le même ordre d'idées des constatations très intéressantes ; il y a quelques années M. H. Vincent a montré notamment que le Proteus donne avec le bacille d'Eberth une symbiose particulièrement nocive (2). Malgré tous ces travaux, certains bactériologistes s'obstinent à considérer individuellement les nombreuses espèces de la flore intestinale et ne semblent pas avoir saisi l'intérêt qu'il y a d’étudier également l'action pathogène des cultures symbiotiques des microbes intestinaux, ainsi que les phénomènes morbides que l’on peut provoquer chez les animaux en réalisant, dans leur tube digestif, la prépondérance de ces mêmes symbioses. Les faits que

41. Mercamxorr, « Recherches sur le choléra et les vibrions. 4° mémoire. Sur l'immunité et la réceptivité vis-à-vis du choléra intestinal », Ann. de l'Institut Pasteur, t. VIT, 1894, p. 529.

2. Vincenr, « Rôle pathogène du Proteus dans les infections alimentaires. Association microbienne protéo-typhique », Bull. Acad, de Médecine, t, LA, 3e série 4909, p. 358.

je viens de rapporter contribueront peut-être à les convaincre. Pour ma part, je compte poursuivre mes recherches sur le rôle des associations microbiennes en utilisant beaucoup d'autres microbes, pris, aussi bien dans la flore intestinale de l’homme que dans celle des jeunes animaux domestiques.

Ce n’est d'ailleurs pas seulement en précisant l’action pathogène des associations de deux ou plusieurs espèces, préalablement étudiées une à une, que l'on étendra nos connaissances sur le rôle de la flore intestinale, mais aussi en examinant avec soin leur action biochimique, ainsi que je l'ai déjà recommandé lors de mes premières recherches sur les microbes acidaminolytiques. Dans le cas particulier de la symbiose du Proteus avec le B. aminophuilus il est même indispensable que j'entreprenne cette étude pour essayer d'expliquer le mécanisme des phénomènes pathologiques que j'ai observés, mécanisme à l'égard duquel je suis, pour le moment, réduit aux hypothèses.

En dehors des idées qu’elles suggèrent sur l'utilité de l’étude des associations bactériennes, les constatations que j'ai eu l'occasion de faire au cours de mes expériences se prêtent encore à des considérations intéressantes à divers autres points de vue.

Tout d’abord il me semble bon de rappeler le rôle très important que parut jouer le Proteus vulgaris dans l’étiologie de certaines gastro-entérites des nourrissons, rôle entrevu par Booker (1), mais nettement établi par les recherches de M. Metchnikoff (2). Or dans ces entérites, la flore intestinale renferme très fréquemment à côté du Proteus, une forte proportion de microbes voisins du B. aminophilus et appartenant comme lui au groupe du B. lacls aervgenes. On sait d'autre part, que dans ces affections, qui présentent des formes aiguës et subaiguës, les matières sont souvent riches en mucus et très acides ; parfois aussi, dans ces mêmes diarrhées le lait est mal toléré, tandis qu'on retire grand avantage de la suppression de cet aliment.

Comme on le voit, certaines gastro-entérites des nourrissons présentent de nombreux points communs avec l'affection intesti-

1. Booker, 7rans. of the Ninth Internat. Congr. 1887, L. I, « A study of some bacleria in (he fæces of infants affected with summer diarrhœæa » 7rans. of the Amerc. Pediat. Soc. 1889 ; même sujet : John Hopkins Hosp. Rep.,t. IV, 1896-97, p. 159.

2. Mercuxikorr, « Recherches sur les diarrhées des nourrissons », Bull. de l'Acad. de Médecine, t LAIT, 29 nov. 1909, p. 326.

nale que détermine, chez le rat, le régime lacté exclusif et l'infection mixte du tube digestif par le Proteus et le B. aminophilus intestinalis. Je ne voudrais pas que l’on me fit dire que toutes les diarrhées muqueuses et acides des jeunes enfants sont dues à l’association du Proteus avec un microbe du genre Lactis aerogenes, car Je n'ai jamais eu cette pensée. J'ai simplement voulu attirer l'attention sur la ressemblance évidente des formes d'entérite expérimentale que j'ai réalisées et certaines gastro-entérites infantiles, ressemblance qui me conduit à rechercher notamment si les unes et les autres ne sont pas déterminées par une même cause : l'assolation du Proteus avec le B. aminophilus ou une espèce voisine.

À ce propos il me parait intéressant de signaler que j'ai justement utilisé pour toutes mes expériences un Proteus isolé par M. Metchnikoff des matières fécales d’un nourrisson mortellement atteint d'une gastro-entérite ; ces matières étaient acides et avaient donné sur milieu de Drigalsky-Conradi de nombreuses colonies semblables à celles de B. lactis aerogenes.

Pour moi, dans les cas de diarrhée infantile o% 2/ intervient, le Proteus ne manifeste son action que grâce à la présence d’un ou de plusieurs microbes favorisants. Celui-ci ou ceux-ci doivent-ils nécessairement appartenir au groupe acidogène du Pneumobacille et du Lactis aerogenes ? Je ne le pense pas, je suis persuadé, au contraire, qu'un grand nombre d'espèces microbiennes peuvent jouer ce rôle, particulièrement dans la catégorie des acidaminolytiques. Si je crois à l'importance de ces dernières, c'est parce que ce sont elles qui produisent dans notre intestin, les poisons chimiques, les plus actifs : les unes, qui sont en même temps saccharolytiques, déterminent vraisemblablement les diarrhées fortement acides et muqueuses. tandis que les autres n'attaquant pas les sucres, conditionnent probablement les diarrhées alcalines (4).

Je ne m'arrêterai pas davantage aux nombreuses hypothèses que l'on pourrait faire dans cet ordre d'idées ; il y a souvent bien loin de ce que nous observons 4x vitro à ce qui se passe dans l'intestin et, dans l'interprétation des faits qui m'occupent, il serait singulièrement imprudent d'oublier la part prépondérante qui doit

4. Ine faut pas oublier cependant, que la désaminalion microbienne des molécules aminoïques fournit des acides, qui interviennent peut-être pour une part notable dans la genèse des phénomènes pathogènes attribués aux acides provenant de l'attaque des hydrates de carbone,

revenir aux phénomènes digestifs et aux défenses de l'organisme.

Quels que soient la nature et le mode d’action des microbes dont l'on établira les propriétés favorisantes, on peut déjà, dans ce que j'ai observé, trouver quelques indications sur la pathogénie probable des gastro-entérites à Proteus. Il doit y avoir, en effet, des nourrissons porteurs de ce microbe, qui restent bien portants jusqu'au moment où ils sont infectés par une espèce favorisante ; il doit y avoir, également, des enfants dont la flore comporte les éléments d’une association pathogène et qui ne présentent des symptômes entéritiques que le jour où la composition chimique de leur milieu intestinal se trouve profondément modifiée, soit par des troubles fonctionnels des glandes digestives, soit par un changement de régime (par exemple : remplacement du lait maternel par le lait de vache). Enfin, quand on se souvient de l'influence que possèdent sur l’évolution de l’entérite expérimentale, les variations de la dose de bactéries infectantes, l’on ne peut s'étonner de voir les nourrissons contracter Les formes graves de gastro-entérite pendant la saison chaude, c'est-à-dire lorsque le lait contient la plus forte proportion de microbes.

Si arüficielles que soient les conditions dens lesquelles je l'ai réalisée, l’entérite expérimentale du rat n’est pas seulement intéressante à cause de sa ressemblance avec certaines entérites des nourrissons ; elle l’est aussi, à un point de vue plus général, par les idées qu'elle suggère sur l’étiologie et la pathogénie de certaines affections de l'intestin. Elle montre, en effet, combien 1l importe, dans certains cas, de ne pas attribuer un état pathologique donné à un seul microbe, mais plutôt à l’action combinée d’une association microbienne et d'une alimentation défectueuse : elle attire l'attention sur le rôle que doivent avoir les espèces acidaminolytiques dans la genèse de certaines infections du tube digestif. Au début de mes recherches sur les microbes de ce groupe, Je ne voyais en eux que des facteurs importants d’autointoxication, mais depuis mes expériences avec le B. aminophilus et le Proteus, je suis persuadé que parfois ils sont aussi des facteurs directs ou indirects d'infection locale (1).

Enfin, l’entérite du rat, avec sa forme subaiguë à diarrhée muqueuse et acide, fait voir également l'intérêt qu'il y a d'étudier

4. Sans oublier bien entendu qu'ils peuvent être parfois des facteurs d’infection générale, comme un grand nombre d’autres microbes de l'intestin.

à part, les entérites au cours desquelles les matières sont constamment acides; elles nous confirment, M. D. M. Bertrand et moi, dans Les idées que nous ont données, sur l'étiologie de certaines colites muqueuses persistantes, les recherches que nous poursuivons depuis plus de deux ans et qui nous ont déjà conduit à établir que la production de ptomaïnes par certaings acidaminolytiques peut s'effectuer en milieu nettement acide.

Dans un autre ordre d'idées, les résultats que j'ai obtenus avee un vaccin mixte me semblent aussi présenter quelque intérêt. Si sommaires qu'aient été mes expériences, 1l est incontestable, qu'au point de vue préventif, elles donnent le droit de se demander s'il ne sera pas possible de vacciner Les nourrissons contre certaines gastro-entérites, dès que nos connaissances étiologiques seront un peu plus complètes. On aura même d'autant plus de chances de succès que l’on pourra utiliser des méthodes d'immunisation plus actives, comme celles de M. Ch. Nicolle ou de M. Besredka.

Pour essayer de réaliser une telle vaccination, il est tout indiqué de faire d’abord, ainsi que je me le propose, de nombreux essais sur de très jeunes animaux domestiques, si sensibles, eux aussi, aux infections gastro-intestinales ; mais auparavant il faudra préciser s'il est nécessaire que les vaccins soient mixtes ou s’il suffit, au contraire, d'utiliser un seul microbe, celui qui constitue l'élément virulent de l'association bactérienne dont on a établi le rôle pathoène.

Les faits que j'ai observés relativement à l’action curative des injections vaccinantes sont moins nets que les précédents ; ils donnent néanmoins une nouvelle base expérimentale à la vaceinothérapie des affections inflammatoires de l'intestin. Il y a un certain temps déjà que les médecins anglais, à la suite des travaux de Wright, traitent par des auto-vaccins certaines infections chroniques de l'intestin (1), mais chez nous on a généralement mis en doute les résultats qu'ils ont obtenus.

Mes expériences, en éliminant le facteur psychique auquel on attribue souvent les succès de la vaccinothérapie, restremdront, peut-être, le nombre des sceptiques, déjà diminué par les constatations faites récemment sur l'effet favorable des vaccins de Chan-

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1. R. W. ALLEN, Vaccine therapy îts theory and practice ; 4e édit. 1912, H. K. Lewis, Londres, p. 226.

LE OMS

temesse, de Vincentou de Besredka dans Le traitement de:la fièvre typhoïde., Elles montrent nettement en tout cas, qu'avec des vacins appropriés, l'onf peut essayer, si paradoxal que cela paraisse, de traiter avec quelques chances de succès certaines entérites : elles font même voir combien il faut être prudent dans les essais de ce genre, aussi bien au point de vue de l'opportunité même de la vaccination, qu'au sujet de la composition des vaccins et du choix de Ta dose à injecter.

30 juin 1913.