MORPHINE

La morphine se trouve dans le commerce à l’état de pureté sous forme de cristaux ayant pour formule

CITH19Az O3, H20.

L'échantillon que j'ai utilisé a fourni en effet l’analyse suivante : trouvé : eau de cristallisation (perte à 130) = 5,88: C — 67,34; 16,099: Az — 4,98; el Culé 0,04: 07,090109: 4, 02:

Chaleur d’hydratation. — La chaleur d'hydratation a élé déterminée en mesurant les chaleurs de neutralisation de la morphine anhydre et hydratée par un même acide, l’acide sulfurique. La morphine, déshydratée avec soin à 120° et restée sensiblement blanche, a été dissoute dans un équivalent de SO'H?, ce qui a dégagé +8,51; et la morphine hydratée dissoute de même +4%1,85. On déduit de là la chaleur d’hydratation Mp + H20 liq. = Mp hydratée..... +341, 66 Mp + H20 sol. = Mp hydratée ..... +9, 10

Chaleur de combustion. — Commela morphine anhydré esttrès hygrométrique et que, d’ailleurs, il est assez difficile de déshydrater cet alcaloïde sans lui faire subir quelque altération, la chaleur de combustion a été déterminée en utilisant la morphine hydratée. La combustion dans la bombe calorimétrique a donné pour 1€ de substance les valeurs suivantes à |

mQcal o — FA Bras cal Q. :

7078%,7: 7073%,2; 7090%,8; 7077%,0; 7078%,5; Moyÿenne............... 7070), 85

CLS

> gi s! At k ” De Co “à À d’où pour 1 molécule = 3035"

Chaleur de combustion à volume constant... 214501, 9 Chaleur de combustion à pression constante. 214641, 7

Chaleur de formation. — De là valeur trouvée plus haut pour la chaleur de combustion de la morphine, on déduit sa chaleur de formation à l’état hydraté (!)

vues Hi + Az + O03+ H20 liq.= Mp hydratée + 111% 9,

el; en tenant compte de la chaleur d’hydratation, on 4; pour l’état anhydre,

G17 H19 Az + O3 = Mp he + 108%, 2:

Cha eur alisation. — J'ai mesuré les chaleurs de neutralisation de la morphine par les acides chlorhydrique, sulfurique, azotique, aeétique et oxalique. Là morphine hydratée, pulvérisée finement, a été dissoute dans un équivalent d'acide dilué dans 1o!°, J'ai examiné, en outre, l’êffet thermique produit par l'addition d'un deuxième équivalent d’âcide, ei aussi d’un troisième däns le cas des acides bibasiques.

Il y alieu de remarquer à ce propos que les sels de morphine sont beaucoup moins solubles dans les liqueurs contenant un exéès de l'acide du sel que dans l’eau pure; c’est du reste ün fait qui paraît général. Aussi l’addition d’un deuxième équivalent d'acide suffit-elle pour provoquer dans le lidüide la formation de cristaux. Toutefois, en employant des liqueurs assez diluées, la cristallisation Se produit très lentement et ne commence que plusieurs heures après l'addition de l’acide. C’est toujours dans ce cas que je me suis placé, et, dans ces conditions, les me-

(!) On adopte pour ces calculs les valeurs suivantes :

Cdiimant- 0 00RS az er rte + 94° 31 ISO H O0 idee PP EE Gil, 0

sures calorimétriques ne sont nullement gènées par ce phénomène.

Je donne, dans le Tableau suivant, les résultats de ces expériences de neutralisation, qui ont été faites à la température moyenne de 15°. Chaque nombre est la moyenne d’au moins deux mesures, concordant à moins de o%!, 1. La seconde colonne renferme les chaleurs de neutralisation rapportées à la morphine anhydre; la valeur relative à SO‘ H? a seule été mesurée directement pour en déduire la chaleur d’hydratation de l’alcaloïde, les autres ont été calculées au moyen de cette dernière valeur.

Morphine EEE hydratée. anhydre.

te à Cal Cal Acide chlorhydrique. Re eos MA:

DDC + 0,16 ENST à LORS 1 + 4,85 + 8,51 ACITeRUlIURIQUER EC RP RET rer — 0,20 DU ne — 0,12 c 3 FAP pose pi Acide azotique ...... ce a oe ue 2 DR tie Se OS er 2H#02 < î DE Acide acétique:. és Ces Hero FRS 2 MAUMEr Te + 0,17 + CAO 300 7:02 Acide oxalique...... o£ RE een — 0,24 dù DU 00 06 0) ON

L'examen de ce Tableau montre d’abord que les chaleurs de neutralisation des différents acides par la morphine se rangent dans le même ordre que lorsqu'il s’agit des alcalis minéraux : nous trouvons d’abord l'acide sulfurique, puis l'acide oxalique, les acides chlorhydrique et azotique qui donnent des valeurs voisines, et enfin l’acide acétique.

Si l’on considère les différences entre les chaleurs de neutralisation de ces divers acides par la potasse et par la

morphine, on trouve des valeurs non pas rigoureusement égales, mais ne s'écartant cependant pas beaucoup les unes des autres :

HCI. 1SO‘H2 AzOSH. C?H‘02 1C20‘H°

Polasse.s. 13,70 15,70 13,80 13,30 14,30 Morphine...... 302 4,85 3,39 2,70 3,06 Différences .. ro,18 10,89 10,41 10,60 10,64

La loi de la thermoneutralité ne s'applique donc ici que d’une façon approchée.

L’addition d’un excès d’acide donne lieu, dans le cas des acides monobasiques, à un faible dégagement de chaleur; c’est là l’indice d’une légère dissociation de sel dissous, dissociation qui diminue sous l'influence d’un excès d'acide. Avec les acides bibasiques, au contraire, l’addition du deuxième équivalent d'acide donne lieu à une absorption de chaleur, la formation du sel acide dissous

à partir du sel neutre étant accompagnée d’un phénomène thermique négatif, comme dans le cas des alcalis minéraux.

J'ai examiné enfin si la présence d’un excès de base exerçait quelque influence sur la chaleur de neutralisation. Si l’on ajoute 1 équivalent de morphine hydratée à 3 équivalent de HCI étendu, Île dégagement de chaleur

est de +1,95; c’est sensiblement la moitié de la chaleur de neutralisation à équivalents égaux; l'excès de base n’a donc aucune influence. J'ai, du reste, constaté qu’un équivalent de HCI ne dissout exactement qu’une molécule de morphine, ce qui explique que l’excès de base ne produise pas d'effet thermique appréciable.

Sels solides. — M. Berthelot a montré que les chaleurs de neutralisation sont insuffisantes pour caractériser l'énergie des bases ; elles répondent, en effet, à des phénomènes complexes, dans lesquels le dissolvant joue un rôle capital. C’est pourquoi il a, proposé de calculer la

Ô É: LÉROY.

chaleur de formation des sels, en la rapportant à l’état solide de tous les corps intervenant dans la réaction; de cette façon, l'influence perturbatrice du dissolvant se trouve complètement éliminée, et les comparaisons peuvent être faites d’une nranière correcte:

Ce mode de calcul exige la connaissance de la chaleur de dissolution du sel solide anhydre. Aussi ai-je préparé, à l'état solide, quelques sels des alcaloïdes que j’ai étudiés. Jai pu, en particulier, obtenir les chlorhydrates de ces diverses bases, et déterminer leur chaleur de formation d'après la réaction

Base solide anhydre + H CI gaz: — Chlorhydrate solide anhydre:

Dans cette réaction intervient, il est vrai, HCI gazeux, mais les nombres ainsi obtenus sont cependant comparables entre eux, car il suffirait d’en retrancher uné même quantité, la chaleur de solidification de HCI, à partir de l’état gazeux, pour avoir les nombres relatifs à l’état so- Hide de tous les corps réagissants.

En ce qui concerne la morphine, j'ai préparé, à l’état solide, le chlorhydrate, le sulfate et l’oxalate neutres.

1° Chlorhydraäte. — Ce sei s'obtient facilement en dissolvant la morphine dans une dissolution tiède de l'acide; it se dépose, par refroidissement, de fines aigrilles enchevêtrées qui constituent l’hydrate

Mp H C1,3 420.

J'ai, en ellet,; trouvé : eau de cristallisation = 14,40; HCT (dans le sel anhydre) —11,26; calculé : 14,38; DID

La chaleur de dissolution (1 molécule dans 151! environ) du sel hydraté, mesurée vers 12°, est — 91, 47.

Abandonné dans le vide sec, le chlorhydrate perd, à la longue, toute son eau de cristallisation. La chaleur de dis: solution de ce sel anhydre est — 301,39.

RECHERCHES THERMOCHIMIQUES. (e

De ces valeurs je déduis d’abord la chaleur d'hÿdralation du chlorhydrate de morphine

MpHCIl+3H20liq ae Mare +601, 68 MpHCI + 3H20 SONT & +1,39

et ensuite la chaletr de formation du chlorh'ydrare s0=

lide (*) Mp anhydre + H CI gaz = MpHClsol... +270 93

2° Sulfate. — Ce sel s'obtient en fines aiguilles lors= qu’on laisse refroidir une solution de morphine dans l’acide sulfurique étendu èt tiède; il a pour formule

Mp?SO*H?, 5 H20.

Son analyse n’a fourni, en effet, les résultats suivants : irouvé : eau de cristallisation = 11,83; SO‘ H? (dans le sel anhydre) — 14,60; calculé ; 11,87; 14,67.

La dissolution du sel hydraté dans l’eau a absorbé re TA

Le sulfate de morphine ne se déshydrate conrplètement qu’à une température supérieure à 130°; dans ces conditions, il jaunit et subit une altération plus ou moins profonde. Si l’on ne chauffe l'étuve qu’à r10°, la déshydratation s'arrête lorsque le sel a perdu 3H?20: De même; dans le vide sec, le sulfate de morphine a perdu seulement 7,13 pour 100; une perte de 3H20 exigerait 7,11. Les deux dernières moléèules d'eau sont donc beaucoup plus solidement liées à la molécule de sulfate que les trois autres, et les faits que je viens de signaler établissent l’éxistence d’un hydrate à 2H20 très stable.

L’impossibilité d'obtenir le sulfate de morphine anhydré

(1) On adopte, pour ce calcul, la valeur suivante :

H CI gaz -E eau — H Ci dilué. .......... D VUT

sans aucune altération ne m’a pas permis de mesurer la chaleur de dissolution de ce sel.

3° Oxalate. — D'après M. Decharme (!), la combinaison de l'acide oxalique avec la morphine ne se produirait pas, lorsqu'on dissout la base dans l’acide; pour obtenir le sel, il faudrait évaporer à siccité, reprendre le résidu par l’eau et abandonner à évaporation spontanée, ce qui fournirait des cristaux microscopiques réunis en masses rayonnées, et dont la formule serait

Mp? C?O*H?.H20.

Mes expériences n’ont pas confirmé ces résultats.

J'ai pu, en effet, préparer facilement l’oxalate de morphine en dissolvant cette base dans une solution chaude d'acide oxalique. On obtient, ‘par refroidissement, de petits cristaux prismatiques, non groupés, durs et brillants. Ces cristaux répondent à la formule

Mp?2C20:H2.4H20.

Ils ont, en ellet, fourni l’analyse suivante : trouvé : eau de cristallisation — 9,80; C?2O*H? (dans le sel hydratéh==1200; caleulét 0169; 1r2; 20.

Conformément à une remarque de M. Decharme, j'ai observé que, si l’on chauffe le sel de manière à lui faire subir un commencement d’altération et qu’on le fasse de nouveau cristalliser dans l’eau, on obtient des prismes beaucoup plus volumineux. Mais, ici encore, j’ai trouvé que ces cristaux constituaient l’hydrate à 4H20. Dans aucun cas je n’ai pu obtenir d’hydrate ne renfermant que

Il y a lieu de remarquer que la formule de l’hydrate à 4H°0 n'est autre chose que la somme des formules

C?20*H2.2H20 et 2(Mp.H20)

(!) Ann. de Chim. et de Phys., 3° série, t. LXVIIE, p. 165.

RECHERCHES THERMOCHIMIQUES. U1

des hydrates cristallisés de acide et de la base. On pourrait, dans ces conditions, se demander si le corps que j'ai obtenu est réellement un oxalate hydraté, ou bien un mélange de cristaux d’acide oxalique et de morphine, comme cela devrait avoir lieu si, conformément au fait avancé par M. Decharme, la morphine ne se combinait pas à l'acide oxalique par simple dissolution. La mesure de la chaleur de dissolution du sel hydraté permet de trancher la question. La dissolution absorbe en effet — 9%!,83 par molécule de sel. Si l’on avait affaire à un mélange, la dissolution de 1 molécule d’acide oxalique hydraté absorberait — 8C1,49, la neutralisation par 2 molécules de morphine hydratée dégagerait + 3%1,32; le phénomène thermique totalseraitdone —81,49+ 901,32 — 1 Cal 19, valeur très différente du nombre observé. Ce résultat montre d’une façon très nette l’individualité de l’oxalate de morphine à 4H?0.

Ce sel ne perd que difficilement son eau d’hydratation : il faut élever la température au-dessus de 130° pour que la déshydratation soit complète, et, dans ces conditions, le sel jaunit et subit un commencement d’altération. Si on l’abandonne dans le vide see à froid, la diminution de poids atteint 7,40 pour 100, ce qui correspond à une perte de 3H?0 (calculé, 7,38). La dernière molécule d’eau est donc très fortement retenue par l’oxalate de morphine.

Ces particularités ne m'ont pas permis d'obtenir le sel anhydre pur et d’en déterminer la chaleur de dissolution.

Aetion des alcalis.— MM. Grimaux (!) et Chastaing (2?) ont montré que la morphine possède une fonction phénolique et se combine facilement aux alcalis. Il m'a semblé qu'il y aurait quelque intérèt à fixer, par des mesures thermiques, l’intensité de cette fonction phénolique.

(!) Journal de Pharmacie, 5° série, t. IV, p. x7. (2) Idem, 5° série, t.IV, p.20.

Une molécule de morphine hydratée a été dissoute dans 1 molécule de potasse (1 molécule dans 10"); le dégagement vers 12° a été de + 40e L'addition d’une deuxiènie molécule de KOH à dégagé + 0%!,45; l’addition d’une deuxième molécule de morphine + oCl, 20.

Ces résultats confirment donc bien ce fait que la morphine est un phénol moñoatomique, les faibles dégagements de chaleur produits par un excès d’alcali ou de morphine étant düs à la dissociation du phénate dans la solution.

La chaleur de formation du morphinate dissous à partir de là morphinè anhydre est + 8021, 45. ÎL est à remarquer que ce nombre surpasse très notablement la chaleur de dissolution du phénol ordinaire, pris à l’état solide, dañs là potasse étendue, chaleur qui n’estque + 5C%!,6.

J’ai enfin étudié, au point de vue thermique, la précipitation de la morphine par la potasse et l’ammoniaque.

À ï molécule de chlorhydrate de morphine dissoute dans 10"! d'eäu, on a ajouté 1 molécule de potasse, ce qui à dégagé + 10%! 52: L’addition d’une seconde molécule de potasse, en redissolvant la morphine précipitée, a dégagé + 41,55, nombre très voisin de celui qui a été trouvé ci-dessus pour la dissolution dé la morphine cris- {allisée dans la potasse.

Avec l’anmoniaque, là précipation de l’alcaloïde a dé- gagé + 9%" n’a produit qu’un phénomène thermique insignifiant. La morphine n’est, en eflet, pas sensiblement plus soluble dans F'ammoniaque que däns l’eau, et elle ne parait pas former de combinaison avec cette base.

,00, et l’addition d’un excès d’ammoniaqué

Si à la valeur 10(%1,52, trouvée pour la précipitation par la potasse, on ajoÿté là chaleur de neutralisation de HCI par la morphinè cristallisée 324,52, où trouve f4%1,04; nombre trés voisin de 14%!,00, chaleur de neutralisation de HCT par KOÏH à 12°, témpératuré dè lPexpériénée.

RECHERCHES THERMG@CHIMIQUES. 13

De même, si à 9%!,00 on ajoute 3%1,52, on trouve

ja Cil ,92, nombre voisin de 12%1,45, chaleur de neutrali-

sation de HCI par AzH5.

Ces expériences montrent que la potasse et l’ammoniaque déplacent intégralement la morphine de ses sels et que, de plus, là morphine ainsi précipitée est identique à la morphine cristallisée à l’état d’ hydrate.

En fait, dans ces expériences, la précipitation de Îa

| morphine n’est pas instantanée ; le dégagement de chaleur se poursuit pendant plusieurs minutes, ce qui montre que la morphine mise en liberté par l’alcali subit une transformation progressive qui l’amène finalement à l’état d’hydrate cristallisé. Dans les premiers instants la liqueur réste limpide, la morphine demeure d’abord en dissolution dans l’eau; des frictions sur les parois du vase déterminent l'apparition de petits cristaux aux points frottés, le liquide se trouble peu à peu, et la morphine finit par se précipiter complètement. On doit rapprocher ces faits de la propriété suivante, utilisée dans la recherche de cet alcaloïde : la morphine, au moment de sa mise en liberté, peut se dissoudre, dans l’éther et y rester en solution, tandis que la morphine cristallisée y est insoluble.

Le dégagement de chalenr progressif, que j'ai observé pendant la précipitation de la morphine, met en évidence la variation d'énergie qui accompagne le changement de propriétés de cette base.