CHAPITRE Il

CODÉINE.

La codéine présente avec la morphine une relation très étroite. M. Grimaux a, en effet, montré (!) d’une façon certaine que la codéine est.l’éther méthylique de la mor-

(!) Comptes rendus, de l’Académie des Sciences, 1. XCI, p. 11/40

phine et que c’est l’hydroxyle phénolique de la morphine qui est éthérifié. Ces faits donnent un intérêt particulier à l'étude thermique de la codéine.

Cet alcaloïdese présente en cristaux volumineux, fondant à 154°-152° et répondant à la formule C'8H2'AzO3.H? 0.

L'analyse m'a, en effet, fourni les nombres suivants : trouvé : eau de cristallisation (perte à 100°) = 5,64; C— 6813; 702 A7 = 4,03; calcule: Mp68 716$ 14; 7) 25; 4,41.

Chaleur d’hydratation. — Elle a été déterminée en mesurant les chaleurs de neutralisation de la codéine anhydre et hydratée par l’acide chlorhydrique.

La codéine, déshydratée dans l’étuve à 100°, a été dissoute dans un équivalent de HCI; ce qui a dégagé +9%1,27. La codéine hydratée, dissoute de même, a dégagé +7, 04.

On déduit de là la chaleur d’hydratation :

Cod.+ H20 liq. = Cod. hydratée........... 0 Cal 93 Cod.+ H20 sol. = Cod. hydratée........... +o(tl, 67 Chaleur de combustion. — La codéine anhydre étant

très hygrométrique, j'ai de préférence déterminé la chaleur de combustion du corps hydraté; j'ai trouvé, pour 1£", les valeurs suivantes :

73235: 17940 0 07341110, 17930 ES enmoyennes 300.

D'où pour 1 molécule — 3175".

Chaleur de combustion à volume constant....... 2325028 » à pression constante..... 23270, Chaleur de formation. — De la valeur précédente on

déduit la chaleur de formation de la codéine à l’état hydraté C18+H21<Az+03+H20liq. = God.hydratée... —+o94(2,4

et, en tenant compte de la chaleur d’hydratation, on à

pour l’état anhydre

C8 H?1+ Az + O3— Cod. anhydre....... . —+g2%!,2

Chaleur de dissolution. — La codéine.est peu soluble dans l’eau froide, qui n’en dissout qu'environ #5. J'ai pu cependant déterminer la chaleur de dissolution de cet alcaloïde. La codéine hydratée a été dissoute dans l’eau vers 15° (1 molécule dans 5olit environ). J’ai trouvé :

CO OA EAU RE Ar ene hocaniee red OC GS

Chaleur de neutralisation. — Pour la codéine, comme d’ailleurs pour toutes les bases étudiées plus loin, je n'ai déterminé que la chaleur de neutralisation par l'acide chlorhydrique. La codéine anhydre a été dissoute dans un équivalent de HCI dilué dans ro! veis 16°

Cod. sol. + H CI diss. = Cod. HCI diss........ +901 27

L’addition d’un deuxième équivalent de HCI n’a dégagé que +0,08.

J'en déduis d’abord la chaleur de neutralisation de la base dissoute :

Cod. diss.-- HCldiss. = Cod. H CI diss... +70, 72

valeur bien inférieure à la chaleur de neutralisation de l’'ammoniaque dissoute par HC], qui est de +12°%!, 45.

La valeur trouvée plus haut pour la chaleur de neutralisation de la codéine a été confirmée par l’expérience suivante : à une solution de chlorhydrate de codéine on ajoute la quantité équivalente de potasse; on a eu soin de prendre les solutions assez étendues pour que la codéine déplacée restât complètement dissoute, de façon à avoir un état final bien déterminé. Le dégagement de chaleur a été de +51, 80. L’addition d'un deuxième équivalent de potasse n’a donné lieu à aucun phénomène thermique appréciable.

Si à 5%, 80 on ajoute 7%!, 72, chaleur de neutralisation

16 ÉL LEROYe

de la codéine dissoute, on trouve 13%, 52, nombre voisin de 131,7, chaleur de neutralisation de KOH par AHCIAES concordance paraîtra suffisante si l’on considère que l’extrême dilution qu’il fautemployer dans ces expériences ne permet pas d’atteindre à une grande précision. La potasse paraît donc déplacer totalement la codéine.

H n'en est plus de même avec l’ammoniaque : le dégagement de chaleur n’a été que +4,06; si à ce nombre on ajoute 71,72, on trouve 1 1Cal, 58, valeur notablement inférieure à 121,45, chaleur de neutralisation de l’ammoniaque. L'écart est ici de beaucoup supérieur aux erreurs d'expérience, et l’on doit admettre qu’il y a partage de l’acide entre les deux bases, lammoniaque s'emparant, du reste, presque entièrement de Pacide, à équivalents égaux des deux bases.

Chlorhydrate de codéine. — Ce sel s’obuent facilement en dissolvant la codéine dans une solution tiède d’acide chlorhydrique; on obtient par refroidissement de fines aiguilles enchevêtrées qui ont pour formule Cod. HCI.2 H20.

J'ai, en eflet, trouvé : eau de cristallisation =— 9,63 ; HCI (dans le sel anhydre) = 10,85; calculé : 9,69; 10,88.

La chaleur de dissolution (1 molécule dans ro!it environ) du sel hydraté, mesurée vers 10°, est —71,50.

Contrairement au chlorhydrate de morphine, le chlorhydrate de codéine, abandonné à froid dans le vide sec, ne perd pas toute son eau de cristallisation, La perte est seulementde 4,77 pour 100, ce qui correspond à la disparition d'une seule molécule d’eau (calculé 4,84). La seconde n’est enlevée que difficilement; par exemple, dans l’étuve à 120°. Mais, à cette température, le sel commence à s’altérer. |

J'ai obtenu de meilleurs résultats par dessiccation dans le vide, à 100°; le sel anhydre ainsi préparé est parfaitement blanc et ne présente pas de réaction alcaline. Sa dissolution dans l’eau a absorbé —3 1,07.

De ces valeurs je déduis d’abord la chaleur d’hydrata-

RECHERCHES THERMOCHIMIQUES. 1" tion du chlorhydrate de codéine :

#Cod. H CI + 2H20 liq us Dee eue +4, 92 Cod. H'CIl=—2H20 sole... .... OO

La formation de cet hydrate dégage plus de chaleur que dans le cas du chlorhydrate de morphine, où l’on n’a que +1%1,39 pour 3H?0 fixés. Ces résultats sont d'accord avec la plus grande stabilité de l’hydrate du sel de codéine.

On calcule ensuite facilement la chaleur de formation

du chlorhydrate de codéine solide :

Cod. anhydre + H CI gaz. = Cod. HCI sol.... +290! 54

Nous pouvons maintenant comparer les résultats que nous a fournis l’étude thermique de la codéine avec les résultats relatifs à la morphine.

Évaluons d’abord la différence des chaleurs de combustion de la codéine et de la morphine, rapportées à l’état anbydre de ces corps. Nous avons :

Cai

Chaleur de combustion de la codéine anhydre..... 2329,9 » » de la morphine anhydre... 2150,4 HHÉTONES 46-0088 0 00 LEA EE CS PTe NE 179,5

M. Stohmann a mesuré les chaleurs de combustion d’un grand nombre d’éthers méthyliques (*), et il résulte de ses recherches que la différence moyenne, entre la chaleur de combustion de l’éther et celle de l'alcool, du phénol ou de l’acide générateur, est environ 1701-1917 Cal, Dans le cas de certains phénols, M. Stohmann est arrivé à des valeurs un peu supérieures : ainsi, entre l’éther crésylméthylique (méta) er le crésol, la différence atteint 196€%1,3; entre l’éther xylénylméthylique (méta) et le xylénol, 1796 %1,2. La différence que j'ai trouvée entre la

(‘) Journal für praktische Chemie, & XXXW, p. 33; t. XLVI, p. 530.

codéine et la morphine ne dépasse pas beaucoup ces valeurs.

C’est ici le lieu d'observer qu'on ne saurait attendre, entre les valeurs déduites des chaleurs de combustion, une concordance parfaite, surtout lorsqu'il s’agit de corps à poids moléculaires très élevés. Dans le cas des alcaloïdes qui nous occupent, il suffirait d’une erreur de 5 sur les chaleurs de combustion, pour entraîner une variation de plus de 3%, On ne saurait oublier ces limites d'erreur, dans toutes les déductions ayant, pour point de départ, la mesure des chaleurs de combustion.

Quoi qu’il en soit, les résultats que j'ai obtenus sont en complet accord avec ce fait que la codéine est l’éther méthylique de la morphine. Les formules de ces deux corps diffèrent en effet par CH?; & priori, une telle différence peut provenir, soit de la substitution d’un groupe CHF à un hydrogène lié directement au carbone (homologie), soit de la substitution du mème groupe à un hydrogène lié à l'azote, soit enfin de la même substitution portant sur l’hydrogène d’un hydroxyle (éther méthylique). Ces trois modes de substitution, capables de donner naissance à des corps isomères, présentent des caractères thermiques différents. La substitution d’un méthyle lié au carbone donne lieu à un accroissement de la chaleur de combustion de 156%1-159%l en moyenne. Si la liaison se fait par l’azote, l'accroissement atteint 164-1654! (1), Si enfin la liaison se fait par l'intermédiaire d’un atome d’oxygène, la chaleur de combustion s’élève plus encore. La valeur que j'ai trouvée pour la codéine montre que c’est ce dernier cas qui est ici réalisé, et que la codéine est l’éther méthylique de la morphine.

Il est facile de voir en outre que c’est l’hydroxyle phé-

(:) MATIGNON, Annales de Chimie et de Physique, 6° série, t. XXVIII, p. A8.

nolique de cette dernière qui est éthérifié. J'ai fait remarquer, en cffet, que l’addition de potasse à la codéine ne produit aucun effet thermique; la fonction phénolique si bien caractérisée de la morphine a donc disparu.

Cette disparition entraîne enfin un accroissement de Pintensité de la fonction basique dans la codéine. M. Berthelot a montré (1!) qu’une fonction basique et une fonction acide, réunies dans une même molécule, s’affaiblissent mutuellement; la présence d’une fonction phénolique doit de même, quoique à un degré moindre, diminuer le caractère électro-positif du composé. Inversement, la disparition de cette fonction phénolique par éthérification doit accroître l’énergie de la fonction basique. L'expérience confirme pleinement ces conclusions, puisque la formation du chlorhydrate de codéine dégage 1°*!,97 de plus que celle du chlorhydrate de morphine.

Les considérations thermiques qui précèdent confirment donc entièrement les relations actuellement admises entre la morphine et la codéine, et montrent comment la thermochimie peut utilement contribuer à la connaissance de la constitution des corps.