CAS III

H. C. E., cocher. 46 ans. A ce qu'il dit, le patient avait toujours été bien portant jusqu'au moment où, en Décembre 1888, il reçut un coup de pied d'un cheval dans la région du foie. Huit jours après, il fut atteint d'ictère; un mois plus tard se manifesta de l'ascite hydropique. En mars 1889^ il fut atteint d'un érysipèle de la face, dont il guérit. Depuis cette époque jusqu'au 30 janvier 1890, jour de son admission à la Clinique universitaire, on lui fit 17 ponctions pour son ascite hydropique. Depuis le début de la maladie, il eût fréquemment de l'épistaxis. Il niait s'être jamais adonné à la boisson et prétendait n'avoir jamais été atteint de syphilis; jamais, selon lui, il n'avait eu la malaria, et il paraissait bien nourri. Un teint jaune-clair était le seul reste de l'ictère, qui se manifestait périodiquement. Dans les quatre derniers jours de sa vie, on constata une élévation de température et il se produisit de l'hématémèse ; le malade pendant cette période resta sans connaissance. Il mourut le 18 février 1890.

L'autopsie eut lieu le 19 février 1890, 12 heures après la mort. Une coloration jaune pâle de la peau dans la région du thorax, une plaie de ponction au côté gauche de l'abdomen et un léger oedème des jambes: telles étaient les seules particularités que l'on pût constater à l'examen extérieur.

L'examen interne du thorax montre des adhérences de la plèvre gauche et des ecchymoses sur la plèvre droite , ainsi que sur le péricarde. L'estomac contient une grande quantité de sang; on en trouve aussi dans le rectum. La rate , très volumineuse , pèse 550 grammes; elle a une couleur brun pâle et est assez consistante. Les deux reins présentent des points gris-blanchâtres, entourés d'auréoles hypérémiques. A l'examen microscopique, ces points apparaissent comme de petits abcès, dans lesquels on trouve un grand nombre de staphylocoques. On en trouve aussi dans les vaisseaux de la substance médullaire. La cavité abdominale contient un liquide jaune clair. Le foie ne présente pas d'adhérences; la surface des deux lobes est très nettement et uniformément granuleuse dans toute son étendue , sauf dans la partie la plus antérieure du lobe droit, où l'aspect granuleux est masqué en partie par un léger épaississement de la capsule (atrophie par compression).

La couleur de l'organe est d'un jaune rougeâtre foncé , plus jaune sur les coupes. Dans le sens transversal, le lobe droit mesure 160 millim. et le gauche 80 millim,, tandis que le plus grand diamètre antéro-postérieur atteint 150 millim.

Le foie pèse 1480 grammes.

Sur les coupes, le lobe gauche offre un aspect grossièrement granuleux; les îlots étranglés se distinguent nettement par leur coloration différente, qui varie du jaune au jaune-brun.

Au milieu du lobe droit, on voit un néoplasme arrondi, de la grosseur d'une noix, de couleur verte, nettement circonscrit et très mou. En outre, on trouve un peu partout, de petites tumeurs, de consistance plus forte, dont la grosseur varie entre celle d'une tête d'épingle et celle d'un pois; elles sont généralement entourées par du tissu hépatique , mais il en existe aussi sous la capsule.

Dans la partie la plus antérieure du lobe droit, en avant du gros néoplasme, mais n'arrivant pourtant pas jusqu'au bord du foie, se trouve une masse spongieuse dans laquelle sont intimement entremêlés du tissu hépatique et du néoplasme.

Examinées à l'oeil nu, la veine porte et la veine hépatique, semblent libres; la vésicule biliaire et les voies biliaires sont normales et remplies d'une bile muqueuse de couleur noire.

L'étude munitieuse qui fut faite des autres organes, dans le but de rechercher s'ils contenaient aussi des néoformations, ne donna que des résultats négatifs.

En vue de l'examen histologique , de nombreux fragments

furent excisés de toutes les parties du foie; ces fragments ont été fixés dans l'alcool et le liquide de FLEMMING, inclus dans la celloïdine et débités en coupes.

Ma façon de procéder sera la môme que pour les cas précédents, je décrirai donc d'abord la cirrhose et ensuite la néoformation. J'intercalerai entre l'étude de la cirrhose et celle de la néoformation, la description succincte des cellules hépatiques elles mêmes.

En ce qui concerne la néoformation du tissu conjonctif caractéristique de la cirrhose, je puis être assez bref. Elle se trouve répandue dans tout le foie mais pas uniformément. En certains points, elle est très développée, tandis qu'ailleurs elle n'existe que dans une faible mesure. On ne remarque aucune connexion entre le néoplasme et la quantité plus ou moins abondante de tissu conjonctif. Ici aussi la cirrhose est annulaire, plus purement annulaire même que dans le cas II. Les travées de tissu conjonctif sont parfois très larges, plus étroites en d'autres points, mais elles consistent toujours en tissu conjonctif fibrillaire avec noyaux nombreux, les uns ovalaires ou en forme de bâtonnets, les autres arrondis (leucocytes). La quantité de leucocytes que l'on y rencontre est aussi très variable. Le plus souvent ils n'existent qu'en nombre restreint, mais parfois cependant ils forment de fortes infiltrations locales. Ce dernier cas se présente notamment au voisinage des néoplasmes. On ne trouve pas dans le foie des abcès comme il en existe dans les reins.

Les vaisseaux sanguins ne sont pas fortement dilatées dans le tissu néoformé. On voit çà et là des ramifications de l'artère hépatique restées intactes. Les ramifications de la veine porte ne sont pas ectasiées et ne présentent pas de thrombus, bien que çà et là cependant on constate du néoplasme dans les très petites veines.

Les gros canaux biliaires, pour autant que leur épithélium est constitué par des cellules nucléées dont le protoplasme est clair, sont relativement hyperplasiés, mais pas plus fortement cependant que l'on ne doit s'y attendre en raison de leur persistance et de l'atrophie du tissu hépatique. On trouve des canaux biliaires néoformés à lumières très étroites, semblables à ceux décrits dans le cas II, dans des parties, où des fragments du lobule sont étranglés tangentiellement , ou bien là où des trabécules hépatiques se trouvent en voie de disparition.

Examinée à la loupe, la cirrhose se présente comme purement annulaire et apparaît à la fois uni- et multilobulaire. Cependant à un grossissement un peu plus considérable, on voit que,, par places, les veines centrales sont aussi entourées de tissu conjonctif qui, en très grande partie, a subi une forte infiltration. Dans ce foie s'observent aussi les étroites travées intermédiaires entre la surface du lobule et les veines centrales, de sorte que

l'on doit admettre ici aussi, l'existence d'une „cirrhose bi-veineuse". Le tissu conjonctif périlobulaire pénètre aussi, comme dans le cas précédent, en différents points, dans les lobules, mais en général sa direction est tangentielle. De nouveau nous voyons des séries de cellules hépatiques, pour ainsi dire séparées et l'on peut même trouver des cellules hépatiques isolées dans le tissu conjonctif. Quand cet envahissement du tissu conjonctif est très marqué et que le lobule a disparu en grande partie, les cellules hépatiques sont alors comme emprisonnées dans la travée de tissu conjonctif, comme on l'a constaté dans le cas II; mais ici ces formes sont beaucoup plus rares. En quelques points, on voit passer les petits canalicules néoformés.

La conclusion à tirer de ces observations, c'est que dans le foie dont nous nous occupons, la néoformation de tissu conjonctif apparait aussi périlobulaire, mais qu'elle est plus massive et plus épaisse ; les autres caractères , que nous avons décrits dans le cas II, se rencontrent au contraire beaucoup plus rarement.

En ce qui concerne les cellules hépatiques elles mêmes , quand elles se trouvent au voisinage des travées épaissies de tissu conjonctif néoformé, elles constituent de petits groupes, qui ressemblent aux origines des capillaires biliaires. Ces cellules ne se distinguent en aucune façon des autres. On retrouve ici un indice de cette formation en colonnes, que nous avons décrite en détail dans le cas II, mais cette disposition est moins fréquente et, d'autre part, les colonnes sont moins épaisses et moins nettes.

On voit en outre çà et là de nombreuses cellules hépatiques fortement agrandies. Ce phénomène se produit localement de sorte qu'il y a des lobules constitués partiellement par ces grandes cellules. On les rencontre aussi en petits groupes , de dix cellules par exemple; elles ne sont jamais séparées nettement des cellules normales mais se continuent, au contraire, insensiblement avec elles.

Cet agrandissement intéresse aussi bien le noyau que le corps de la cellule. Ce dernier peut avoir 3 ou 4 fois ses dimensions primitives et il est alors plus grossièrement granuleux que d'habitude ; on peut même y voir fréquemment des grains brillants plus ou moins volumineux. Ces cellules ont des limites bien nettes; uler noyau est presque toujours ovalaire, vésiculeux, mais il peut être aussi irrégulier ou plus allongé. Leur nucléole est beaucoup plus volumineux que dans le noyau normal , et se comporte vis à vis des matières colorantes, comme dans le cas I. On observe une augmentation plutôt qu'une diminution de la quantité de chromatine , qui est irrégulièrement répartie dans le noyau.

Cette hypertrophie si considérable de la cellule , qui accompagne très souvent la cirrhose est . due , à mon avis , à un commencement de dégénérescence. Dans le protoplasme de ces cellules aussi bien que dans leur noyau, on peut, par l'acide osmique, démontrer la présence de nombreuses gouttelettes de

graisse. Il faut cependant observer que les cellules de volume normal sont aussi partout pourvues de nombreuses gouttelettes graisseuses.

Cette hypertrophie de la cellule est sans importance pour la néoformation. Dans certains endroits où la néoformation se forme aux dépens des cellules hépatiques, on constate parfois aussi la présence de ces grandes cellules mais, en général cependant, les cellules que l'on y trouve ont la taille normale. Ce phénomène est exclusivement en relation avec la cirrhose, pour autant qu'on puisse émettre une opinion à ce sujet.

Çà et là, au milieu des lobules, nous trouvons de très petits amas, dans lesquels les cellules hépatiques sont nécrosées et ont en partie disparu, sans qu'il se soit produit en ce point de néoformation de tissu conjonctif ou d'infiltration de cellules. Ces petits groupes ressemblent étonnamment aux petits foyers nécrotiques, que l'on observe dans la cirrhose biliaire; il est probable que leur origine est due à la même cause.

La néoformation procède directement des cellules hépatiques. Mais tandis que dans les deux cas précédemment décrits, le mode de formation est partout sensiblement identique, dans le cas qui nous occupe, nous voyons apparaître deux caractères différents.

En ce qui concerne le premier caractère, nous constatons que le néoplasme consiste, en certains endroits, en tubes atypiques qui présentent les dimensions les plus différentes et offrent à ce point de vue toute une série de gradations, depuis les petits tubes identiques aux capillaires biliaires que l'on trouve à la limite des lobules hépatiques normaux, entourés comme ces capillaires par 4 à 6 cellules, jusqu'à des cavités délimitées par un épithélium cylindrique. Les cellules épithéliales qui constituent ces tubes sont tantôt élevées et volumineuses, tantôt cubiques, étroites même et comme étirées.

Parfois, une partie de la paroi des tubes est formée par des cellules hépatiques normales en continuité avec un trabécule hépatique, tandis que le restant de la paroi est formé par des cellules transformées. On observe aussi de longues séries de cellules épithéliales cylindriques, élevées, qui n'ont contribué à former aucun tube, mais qui sont appliquées contre le tissu conjonctif.

Les noyaux des cellules siègent parfois à leur base, surtout quand les cellules tapissent les parois de gros tubes; mais on en trouve d'autres qui siègent au milieu même de la cellule. Ces noyaux ne se distinguent en rien des noyaux des cellules hépatiques ordinaires.

Le contenu des formations tubuleuses est très variable; dans les tubes les plus gros, on trouve généralement du sang qui s'y est épanché; les plus petits contiennent quelques leucocytes avec un peu d'albumine coagulée; enfin, les tubes les plus grêles présentent souvent en leur milieu, un petit point jaunâtre , brillant. Entre ces tubes, on trouve aussi des groupes irréguliers de

cellules ou bien des éléments isolés, qui tous présentent les caractères des cellules constituant les tubes ; ils n'en diffèrent que par leur forme plus irrégulière.

Ces tubes et groupes néoformés sont logés dans un fin tissu conjonctif très clairsemé, de telle sorte qu'ils donnent l'impression d'avoir été séparés les uns des autres par un liquide. Dans ce tissu conjonctif on trouve toujours de nombreux leucocytes, mais nulle part on ne retrouve la belle formation endothéliale observée dans les cas I et IL Nous avons affaire ici, à une formation adénomateuse , qui dérive directement des cellules hépatiques par formation de tubes qui, lorsqu'ils sont de petite dimension , ressemblent absolument aux origines des capillaires biliaires dans le lobule" normal.

Le tissu spongieux spécial , que nous avons signalé plus haut, est constitué par ce néoplasme intimement mélangé à du tissu hépatique , dont il procède directement.

L'autre forme affectée par le néoplasme (c'est-à-dire le second des deux caractères particuliers dont il a été question plus haut) ne peut être distinguée nettement de la première; elle montre une grande quantité de cellules de forme tout à fait irrégulière , qui sont disposées très irrégulièrement les unes par rapport aux autres. Ces cellules se continuent aussi immédiatement avec les cellules hépatiques ; il n'y a donc pas de doute qu'elles n'en dérivent directement. Dans ce cas, la formation tubuleuse fait défaut. Ces parties forment de très grandes masses, qui se trouvent pour ainsi dire logées dans des alvéoles gigantesques, formés en partie par du tissu conjonctif et en partie par un fragment de lobule hépatique. La transformation des cellules hépatiques normales en ces cellules irrégulières se fait de telle façon que la forme et la disposition des cellules deviennent peu à peu irrégulières.

Le contenu de ces alvéoles n'est cependant pas compact; il consiste en une sorte de bouillie formée de cellules détachées et de groupes très volumineux et compacts. Les cellules elles mêmes sont petites ; leurs dimensions sont même plutôt moindres que celles des cellules hépatiques; leur forme est en général irrégulière, bien que certaines d'entre elles soient cylindriques ou même caliciformes.

Les cellules du néoplasme ont ici perdu l'aspect velouté que présente la granulation des cellules hépatiques ; elles ont aussi perdu la couleur propre à ces cellules. Leur protoplasme est un peu plus grossièrement granuleux et incolore.

Ces cellules ne présentent que de rares signes de désagrégation. Leurs noyaux sont nets et bien différenciés; on ne trouve qu'un très petit nombre de cellules dépourvues de noyau et les gouttelettes de graisse éparses dans leur protoplasme sont relativement rares. On ne trouve ici qu'un petit nombre de leucocytes et le tissu conjonctif environnant ne montre pas d'infiltration. Les deux formes se continuent l'une avec l'autre; il

existe même des points où une même groupe de néoplasme est constituée d'un côté par des tubes, de l'autre, au contraire, par des cellules détachées ou par des amas de cellules. Il ne faudrait cependant pas considérer les masses de cellules détachées, comme étant des tubes désagrégés. Ce qui nous interdit cette interprétation , c'est la présence de grands groupes de cellules irrégulières ainsi que la disposition du tissu conjonctif, qui pénètre entre les tubes sans pourtant s'insinuer entre les cellules détachées.

On n'observe nulle part d'éléments particulièrement volumineux.

Chose remarquable, on ne trouve de mitoses en aucun point de ce foie.

En résumé, on peut dire que dans le foie qui nous occupe il apparait, d'une part, une cirrhose annulaire avec néoformation minime de canaux biliaires, d'autre part, une néoformation affectant deux formes différentes : en premier lieu, une forme adénomateuse pure et en second lieu , grâce à une hyperplasie épithéliale plus irrégulière , la forme d'un carcinome alvéolaire.

Bien qu'ici, on n'ait pas constaté à l'oeil nu, d'envahissement des vaisseaux sanguins par le néoplasme, cependant l'existence de masses épithéliales atypiques dans les petites veines, donne au néoplasme le caractère d'une tumeur maligne.

Il y a lieu de faire suivre les descriptions qui précèdent de la discussion de certains points qui méritent une attention spéciale. Je me bornerai cependant aux néoformations et je laisserai de côté la cirrhose, dont la forme varie dans les différents cas, et dont la discussion m'entraînerait d'ailleurs trop loin.

Examinons d'abord la question de savoir si nous avons toujours affaire à la même forme de néoplasme et dans l'affirmative , quelle est cette forme.

Ce qu'il y a de certain, c'est que dans les trois cas, les cellules du néoplasme se développent directement aux dépens des cellules hépatiques. Dans chacun des trois cas, j'ai pu établir à l'évidence que les cellules hépatiques se transforment en cellules du néoplasme. Ce fait concorde avec les observations de la plupart des auteurs. BRISSAUD et BONOME (cas II) font cependant dériver les cellules du néoplasme des canaux biliaires et WEIGERT ne rejette pas cette manière de voir. Dans le premier cas de BoNOME, il est certain que l'on doit faire dériver les cellules du néoplasme des cellules épithéliales des canaux biliaires, mais je crois devoir admettre avec HANOT et GILBERT que néanmoins, dans la grande majorité des cas, ces cellules du néoplasme se forment aux dépens des cellules hépatiques. C'est aussi ce qui se présente dans les trois cas que j'ai étudiés, et si ces cas offrent d'assez grandes différences au point de vue de leur développement, ils offrent cependant entre eux des analogies frappantes.

Dans les cas I et II notamment, il est absolument certain que la première origine du néoplasme réside dans l'ébauche de trabécules hépatiques atypiques, formés de cellules atypiques. A une période très reculée déjà, apparaissent des formes tubuleuses irrégulières, consistant en trabécules hépatiques pourvus d'une étroite lumière centrale, dans laquelle on trouve parfois une concrétion biliaire; plus tard, il peut se montrer une forme tubuleuse régulière. Les trabécules épais que l'on observe dans le cas II et qui, à la coupe, se montrent formés par des centaines de cellules, ont eux-mêmes une tendance à prendre la forme tubuleuse. Dans le cas III cela se présente, il est vrai, avec moins de régularité et de netteté, mais cette disposition y est cependant encore reconnaissable. Les néoformations affectent une très belle forme tubuleuse là où elles ont atteint le développement voulu et où elles ont pénétré par prolifération dans les vaisseaux (voir Pl. XXVIII, fig. 6).

En ce qui concerne la structure du néoplasme un fait remarquable se présente dans le cas I ; malgré l'aspect particulièrement irrégulier qu'offre le néoplasme au moment de sa première origine, et le caractère très atypique des cellules, les parties très jeunes, qui se développent dans les veines, sont non seulement nettement adénomateuses mais de plus très régulières, et les cellules elles mêmes conservent une espèce de type fixe. Je ne connais pas, dans d'autres néoplasmes épithéliaux, de disposition semblable; cependant, comme je l'ai dit, Brissaud l'a signalée à propos de la description d'un adénome du foie.

Le développement est donc trabéculaire au début et devient ensuite, soit adénomateux soit en apparence alvéolaire; on peut alors interpréter les alvéoles, tels qu'on les trouve dans le cas II, comme des trabécules d'une épaisseur monstrueuse. Le nom d'„adénome trabéculaire", créé par HANOT et Gilbert, s'applique parfaitement aux cas I et II; il s'applique aussi, dans un certains sens, au cas III, bien que d'une façon un peu moins complète.

Cependant dans le cas I, le développement au début est un peu différent, on pourrait dire qu'il est plus ^impétueux" que dans le cas II. Les cellules qui se forment les premières ou plutôt les premières cellules hépatiques transformées, sont plus volumineuses, se séparent davantage les unes des autres et présentent très souvent l'aspect d'un carcinome se développant directement. D'autre part, le revêtement endothélial qui se montre nettement dans les deux cas, nous autorise à leur donner le nom d'adénomes. Je suis d'avis qu'on doit, dans les 3 cas, en raison de leur texture histologique , leur donner le nom d'adéno-carcinome.

Les trois néoplasmes, bien que tous de nature trabéculaire, présentent entre eux une grande différence. Cette différence porte essentiellement sur la forme et le volume des cellules.

Dans le cas I, les cellules sont dès le début volumineuses et

polymorphes; elles possèdent de gros noyaux et sont souvent polynucléées. Elles sont pour la plupart plus volumineuses que les cellules hépatiques; leur protoplasme renferme des vacuoles et leurs noyaux, de formes très diverses, ont des nucléoles plus volumineux que d'habitude.

Dans le cas II, au contraire, les cellules sont plus petites que les cellules hépatiques et possèdent des noyaux rélativement très volumineux avec nucléoles moins volumineux. Elles ont d'autre part une forte tendance à la formation, dans leur protoplasme et même dans leurs noyaux, de gouttelettes de graisse plus au moins volumineuses.

Enfin, dans le cas III, les petites cellules de la néoformation affectent toutes les formes possibles, depuis celle de cellules irrégulières, extrêmement polymorphes, jusqu'à celle de cellules cylindriques régulières; leurs noyaux, au contraire, n'offrent rien d'anormal et les phénomènes de dégénérescence sont réduits à un minimum dans ces cellules.

Cette différence se trouve aussi mentionnée dans la bibliographie: les cas décrits par HANOT et GILBERT sont aussi différents les uns des autres. Ce n'est pas la forme des cellules, mais bien leur disposition adéno-trabéculaire, qui détermine ici la nature de la néoformation.

Il est naturellement impossible de décider à quoi est due cette diversité dans la forme des cellules. Aussi longtemps que l'on ne connait pas l'étiologie des néoplasmes épithéliaux, il est impossible d'établir les causes de cette diversité, que l'on observe non seulement dans les néoplasmes du foie, mais aussi dans les carcinomes de la peau et surtout dans les carcinomes des muqueuses. Intervient-il ici des causes étiologiques différentes, ou bien une seule et même cause qui agirait différemment selon la situation des cellules hépatiques? Ces questions, on peut se les poser, mais y répondre est chose impossible. A ce propos, j'ai naturellement aussi cherché dans mes préparations, les formations différentes que divers auteurs, dans le cours de ces dix dernières années, ont signalées dans les cellules épithéliales des néoplasmes. Mais je n'ai rien trouvé qui m'autorise à supposer l'existence de formations parasitaires. Comme formations intracellulaires, j'ai rencontré dans le cas I (voir plus haut p. 230), de grosses sphères claires, qni représentent sans doute des vacuoles ou des excrétions hydropiques du protoplasme. L'irrégularité de leur taille et cette circonstance qu'elles montrent des transitions vers les taches irrégulières et incolores des cellules comme on en voit Pl. XXVII , fig. 5 , tendent à prouver qu'elles constituent des formations dégénératives.

On observe en outre, ainsi que le montre la fig. 5 , à l'intérieur des cellules, des formations incolores, peu nettes, arrondies, dont le centre est occupé par un point uniformément coloré. On les voit aussi dans le cas II, Pl. XXVIII, fig. 7. Je crois

qu'elles présentent quelque analogie avec ces formations que BORREL ') a figurées Pl. II, fig. 8 et 9, sans que je puisse cependant décider s'il s'agit de part et d'autre de formations identiques. Si l'on examine avec soin la fig. 5 , on trouvera dans les cellules figurées l'explication de quelques unes de ces formations qui, au début, excitèrent vivement mon intérêt. Ce sont pour la plupart des noyaux ou des fragments de noyaux en voie de disparition, qui ont été décrits plus haut comme tels (p. 232) et dont un certain nombre pourtant peuvent représenter des noyaux de leucocytes en voie de destruction. Ce ne sont certes pas des parasites , mais bien des éléments en train de mourir.

Pour en finir avec la série des formations intracellulaires que j'ai rencontrées, il faut encore mentionner les petites sphères de graisse, qui se colorent en noir par l'acide osmique et que j'ai trouvées dans le cas IL Pas une de ces formations ne peut donc être considérée comme de nature parasitaire. Ayant affaire à des matériaux recueillis sur le cadavre, je n'avais à priori que peu d'espoir de rencontrer ce que d'autres ont vu dans des tissus fixés sur le frais.

Mes recherches, infructueuses en ce qui concerne l'étiologie, m'ont par contre fourni de meilleurs résultats relativement aux les premières transformations histogéniques et nous pouvons nous demander quelle est la première transformation subie par la cellule quand elle devient carcinomateux.

Alors que le cas III ne nous fournit à ce sujet que fort peu d'éclaircissement, le cas II nous offre déjà certaines indications et le cas I rend l'étude de cette question relativement facile.

Dans ce dernier cas, les circonstances sont si favorables parce qu'en de nombreux points (voir plus haut p. 223), les cellules hépatiques sont en voie de transformation. Ma première impression fut que des carcinomes multiples se développaient dans ce foie. Si nous nous en tenons à la description que j'ai faite plus haut, il ne peut être question d'un envahissement du néoplasme qui se produirait dans tout le foie, en procédant d'un point déterminé.

Comme on le sait, la formation d'un carcinome procède généralement d'un point déterminé et l'on ne trouve que rarement des carcinomes multiples. La formation, dans un même organe, de carcinomes multiples indépendants les uns des autres n'a été constatée, pour autant que je sache, que dans la peau. Le cas de Hausmann , cité par Schimmelbusch 2) et qui se rapporte à un cancer double des reins, peut même s'expliquer par une embolie veineuse rétrograde.

Comment faut-il donc se représenter les choses ? Avons-nous affaire, en réalité, à un processus propre au foie, ou bien peut-on rattacher à des phénomènes connus, la transformation des cellules

1) A. Borrel, Evolution cellulaire et parasitisme dans l'épithéliome, Montpellier 1892.

2) Archiv fur klinische Medicin 1889. S. 869.

hépatiques normales qui se produit en des points très nombreux ? Cette dernière hypothèse est, à mon avis, admissible; je rappellerai à ce sujet le développement du cancer de la peau, pour lequel les recherches de WalDEYER ont établi que le carcinome, tout en débutant en un point déterminé , et se propageant au dehors par division des premiers éléments transformés, peut s'agrandire aussi en conséquence de la transformation et de la dégénérescence carcinomateuse des parties de l'épiderme encore normales et situées au voisinage immédiat du carcinome.

HAUSER '), dans son importante monographie sur le carcinome épithélial cylindrique , a aussi démontré que le même fait se produit dans le carcinome de l'estomac.

Un phénomène plus important encore, c'est celui qu'il expose page 56, à savoir que la dégénérescence de l'épithélium peut se propager d'une façon discontinue et qu'il peut se trouver encore des portions de l'épithélium assez bien conservées entre des parties déjà transformées.

Je serais tenté d'admettre que le développement de l'adénocarcinome du foie, se fait d'une façon semblable. Dans les foies dont nous nous sommes occupés ici, on trouve généralement une place (dans le lobe droit, d'ordinaire), où le néoplasme prend de grandes dimensions; ce fait m'a amené à admettre que la dégénérescence des cellules a débuté en ce point. Indépendamment de l'accroissement de ce néoplasme, par formation sur place d'une progéniture des cellules transformées, la maladie s'est développé de telle sorte que, comme dans le cancer de la peau et dans le carcinome de l'estomac, il a entraîné la dégénérescence des cellules environnantes et l'affection a atteint un nombre de plus en plus considérable de cellules hépatiques normales, tout en laissant parfois indemnes, des parties intermédiaires.

Dans cette interprétation des faits il n'est point nécessaire d'admettre une infiltration, dans le foie, d'éléments provenant tous d'un petit nombre de cellules primitivement affectées, hypothèse qui est du reste en contradiction avec les observations. Il n'est pas nécessaire non plus d'admettre une origine multiple de l'atypie, absolument spontanée. On se représente parfaitement, au contraire, que l'influence de la cause étiologique s'est propagée périphériquement à partir du premier point affecté, cette propagation s'étant effectuée en général d'une façon continue, bien que parfois aussi d'une façon discontinue. Cette manière de se représenter les choses, concorde avec les faits connus et nous explique d'une façon satisfaisante les phénomènes observés.

Lors de la formation d'un carcinome dans d'autres organes, il n'est pas aussi facile de trouver les points, où débutent réellement les premières transformations et où l'on peut observer côte

1) G. Hauser, Das Cylinderepithelcarcinom des Magens und des Dickdarms.

à côte des cellules épithéliales normales et des cellules voisines dégénérées; il était donc intéressant d'étudier ici avec soin ces rapports.

En premier lieu , la cellule transformée diffère par la coloration et l'aspect de son protoplasme.

Cette particularité apparaît nettement, soit dans les préparations qui n'ont pas été colorées, soit dans celles qui ont été traitées par le carmin boracique, tandis qu'elle ne se manifeste pas quand on emploie la double coloration par l'éosine et l'hématoxyline.

La différence est de nature double. D'abord les cellules perdent la coloration particulière gris-brunâtre des cellules hépatiques; leur protoplasme devient incolore et se trouve dépourvu de granulations pigmentaires. Même les cellules qui tapissent les petits capillaires biliaires atypiques, dans lesquels existe une concrétion, sont incolores et dépourvues de pigment. A mon avis, ce phénomène pourrait être considéré comme le premier pas dans la voie de l'anaplasie, comme un pas en arrière dans la différenciation de la cellule et comme une preuve que la cellule cesse de fonctionner, fait sur lequel Hansemann a insisté, et avec raison selon moi ').

Le protoplasme devient ensuite grossièrement granuleux. C'est peut-être pour cela qu'il fixe le carmin un peu plus fortement que ne le fait la cellule hépatique ordinaire. Ce dernier caractère, signalé aussi par KELSCH , KlENER et d'autres auteurs, concorde avec l'observation faite par HAUSER sur le premier développement du carcinome de l'estomac et se rencontre, comme on le sait, dans de nombreux néoplasmes épithéliaux. Dans mon cas I , ce caractère était très faiblement marqué; il était beaucoup moins distinct que la grossière granulation et n'était visible que là où le néoplasme touchait au tissu normal ; souvent même il n'apparaissait que d'un seul côté des grandes cellules. Dans le cas II , le phénomène s'observait aussi, mais avec tout aussi peu de netteté. On apercevait à la loupe de petits groupes de néoplasme, tranchant par leur coloration rouge sur les autres parties du tissu hépatique ; mais cet aspect était surtout dû à ce fait que les noyaux contenaient beaucoup de chromatine; le protoplasme n'y participait que dans une faible mesure. Il en était de même dans le cas III.

Les autres transformations que l'on constate dans le protoplasme, sont de nature dégénérative. Les vacuoles, dans le cas I , et les gouttelettes de graisse , dans le cas II , apparaissent de bonne heure, si tôt même, que les premières transformations dans le protoplasme semblent se confondre avec les phénomènes de dégénérescence.

La différence la plus frappante entre les cellules hépatiques et les premières cellules du néoplasme en voie de développement, concerne la diversité du noyau. Ce dernier augmente de volume;

i) D. Hansemann, Virchow's Archiv, 129. p. 436.

sa teneur en chromatine augmente et il devient polymorphe. Ce qu'il y a de plus caractéristique, c'est que l'on voit déjà apparaître les transformations du noyau, au voisinage du point où s'accomplissent les premières transformations dans des cellules hépatiques, normales d'ailleurs quant à leur situation et leur aspect. Les choses se passent comme si l'influence à laquelle les éléments du néoplasme doivent leur volume considérable et leur richesse en chromatine, s'étendait déjà sur les noyaux plus éloignés. Ce fait s'observe dans le cas I aussi bien que dans le cas II.

Dans le cas I, les modifications nucléaires sont les plus marquées, car outre l'augmentation de la quantité de chromatine et du volume du noyau, on observe encore les gros nucléoles décrits plus haut p. 232. Ces nucléoles ne font cependant pas défaut dans le cas IL Au voisinage des plus petits foyers, et jusqu'à une assez grande distance de ceux-ci , dans les cellules hépatiques ordinaires on constate les mêmes noyaux munis de gros nucléoles en nombre d'autant plus considérable qu'on se rapproche davantage du trabécule dégénéré. Les contours irréguliers des noyaux agrandis, et la formation de ces petits étranglements arrondis se retrouvent encore çà et là à quelque distance, dans des cellules, au demeurant normales.

Pour ce qui concerne les relations qui existent entre les modifications du protoplasme et celles du noyau , on peut dire que , s'il existe des cellules hépatiques dont le protoplasme est normal et le noyau modifié, on ne trouve jamais, par contre, de cellules à protoplasme modifié et dont le noyau est normal.

Je rappellerai de nouveau ces tubes réguliers et remarquables qui se rencontrent dans le cas I , quand le néoplasme envahit les gros vaisseaux. Non seulement les cellules, en ce qui concerne leur coutour et leur taille , redeviennent alors semblables les unes aux autres, mais de plus, leur protoplasme redevient finement granulé, dépourvu de pigment et les noyaux, de nouveau petits et réguliers , sont pauvres en chromatine , tandis que les nucléoles prennent des dimensions plus restreintes.

Faut-il conclure de là que dans la formation de ces néoplasmes les noyaux sont le siège des premières transformations. On peut, à mon avis, répondre affirmativement à cette question, en faisant cependant cette restriction : pour autant que les moyens dont nous disposons actuellement nous permettent d'émettre un jugement sur cette question. Pour ma part, j'ai réellement éprouvé l'impression qu'il en est bien ainsi. C'est dans les noyaux que l'on observe pour la première fois l'influence de cet agent mystérieux, qui pousse les cellules épithéliales à s'accroître anormalement dans une direction anormale et, pour autant que j'aie pu l'observer, ces modifications du noyau exercent de très bonne heure une influence nuisible sur le protoplasme. En d'autres termes: l'anaplasie des cellules est préparée par des modications de leurs noyaux.

Je ne puis naturellement pas conclure de mes observations à l'identité de ces faits avec ceux que l'on observe dans les néoplasmes épithéliaux d'autres organes et cette identité ne sera prouvée que par des observations ultérieures. Pour autant que j'en aie l'expérience, ce cas se présente parfois, mais on n'a pas souvent l'occasion comme ici d'étudier aussi complètement la marche des phénomènes.

Et maintenant pour finir, encore un mot sur la combinaison remarquable du néoplasme épithélial et de la cirrhose. Il est surprenant que dans une espèce particulière de carcinome primaire du foie, déjà si rare en lui-même, la formation anormale de tissu conjonctif dans le foie soit si fréquente. J'ai aussi cherché constamment une explication de ce fait, mais pas plus que d'autres auteurs je n'ai pu trouver la solution de ce problème. Il faut admettre une relation entre ces deux affections; car il n'est pas admissible que leur existence concomitante soit tout à fait fortuite. Que l'on songe seulement combien sont fréquents les carcinomes secondaires du foie, en comparaison des carcinomes primaires et combien rarement ils sont associés à une cirrhose.

Mais il est peu probable que la cirrhose soit produite secondairement par suite de la formation de l'adéno-carcinome. Dans les cas observés par moi aussi bien que dans les autres cas connus, la cirrhose se présente également dans des parties du foie où le néoplasme fait défaut.

Mais qu'inversement la cirrhose serait la cause de la transformation adénomateuse comme l'admet BRISSAUD , la chose est possible, mais non démontrée.

Si l'on veut donner la préférence à cette opinion, il faut tout d'abord démontrer que la cirrhose précède l'apparition du néoplasme. Le cas 18 de Hanot et GILBERT, dans lequel on observa pendant un an „les troubles dyspeptiques de la cirrhose vulgaire", donne quelque fondement à cette manière de voir. Je pense aussi que mon cas III, dans lequel le malade souffrit pendant 14 mois et où les premiers symptômes (ictère, ascite, épistaxis) indiquaient une cirrhose, auront ici quelque importance. L'ivrognerie , signalé dans le cas II , ne pourrrait être considéré que comme un bien faible argument en faveur de l'hypothèse d'après laquelle la cirrhose aurait déjà existé auparavant. Cependant une cirrhose du foie peut rester latente pendant un temps assez long. Je me rallierais volontiers à l'opinion d'après laquelle les altérations cirrhotiques qui se développent progressivement et qui, aussi bien dans les cas précédemment publiés que dans les cas que j'ai étudiés, apparaissent comme très avancées, précèdent le carcinome ; l'opinion contraire me paraît moins plau-

Siegenbeek van Heukelom, Adenocarcinome du foie.

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Mulder impr. Leide.

Recueil des travaux du Laboratoire Boerliaave.

Siegenbeek van Heukelom, Adenocarcinome du (oie.

pi. x xvii r.

Mulder impr. Leide.

sible. Si des observations ultérieures confirmaient cette manière de voir, encore hypothétique aujourd'hui, on aurait alors fait un pas en avant et l'on pourrait se demandersi l'on doit avec Hanot et Gilbert parler de „ l'action du même agent irritatif sur le tissu conjonctif et sur l'épithélium hépatique et que de même que la cirrhose peut évoluer seule, de même aussi (par exception sans doute) l'épithéliome trabéculaire peutse développer", ou bien s'il n'y aurait pas une autre cause étiologique et que l'on dût simplement interpréter la relation de la façon suivante: lorsque dans un foie cirrhotique , la cause étiologique qui donne lieu à une dégénérescence carcinomateuse entre en action, la forme du néoplasme prend une direction déterminée par la cirrhose existante. Je serais très tenté d'admettre cette dernière manière de voir.

(Publié dans: Ziegler's Bcitrdge zur Path. Anat. Bd. 16. 1894.J

EXPLICATION DES PLANCHES XXVII et XXVIII.

Fig. 1. Le plus petit groupe de néoplasme du cas I.

<z), transformation directe de cellules hépatiques en éléments atypiques. b\ cellules hépatiques normales avec noyaux normaux.

transformation progressive de petites cellules hépatiques à petits noyaux en grandes cellules à gros noyaux. Ces dernières sont semblables aux cellules du néoplasme, rf), grandes cellules du néoplasme à gros noyaux et gros nucléoles. Fig. 2. Zone marginale d'un petit néoplasme intralobulaire (Cas I), montrant la transformation de cellules hépatiques en éléments atypiques. 0), trabécule hépatique normal.

£), première transformation.

c\ transformation en masses cellulaires compactes, rf), endothélium.

Fig. 3 et 4. Formes tubuleuses du néoplasme (Cas I).

a), lumière d'un tube atypique , ressemblant à un capillaire biliaire. b\ cordon plein.

coupe d'un gros tube, c), endothélium.

Fig. 5 (Cas I). Cellules atypiques avec noyaux en voie de fragmentation spéciale.

Les nucléoles sont colorés en rouge par la fuchsine. Fig. 6 (Cas I). Eléments très volumineux du néoplasme.

a), cellule géante multinucléée , provenant probablement du fusionnement de plusieurs cellules.

<5), endothélium.

Fig. 7 et 8 (Cas II). Premier développement du néoplasme.

<z), cellules hépatiques normales.

/'), première transformation de la cellule.

c), noyau normal d'une cellule hépatique.

r/), noyau anormalement volumineux et contenant beaucoup de chromatine. gouttelette de graisse.

Les figures ont été dessinées par le Dr. H. W. DE Graakf, Assistant à l'Institut de zoologie de l'Université de Leide. Je lui adresse ici mes sincères remerciments au sujet de ce travail artistique et des soins qu'il y a apportés.