LA CIRRHOSE EXPÉRIMENTALE DU FOIE

PAR

LE PROF. SIEGENBEEK VAN HEUKELOM.

En ces derniers temps, à l'occasion de la thèse pour le doctorat préparée dans mon laboratoire par le Dr. DE JOSSELIN DE JONG, mon attention fut à diverses reprises attirée sur les nombreuses tentatives que l'on a faites pour provoquer expérimentalement une cirrhose du foie chez des animaux. Mon intention est de décrire ici ces méthodes et les résultats qu'elles ont donnés, ainsi que de tirer, autant que possible, quelques conclusions qui pourraient être appliquées à la pathologie du foie chez l'homme.

Je décrirai d'abord successivement les méthodes et, pour finir, j'examinerai quelle lumière ces expériences ont jetée sur la cirrhose du foie chez l'homme. Cet exposé ne vise nullement à constituer une revue bibliographique. Il est possible que certaines publications m'aient échappé; mais je pense cependant que cela ne peut nuire à mes considérations. J'ai laissé de côté quelques articles peu importants.

Pour chaque méthode j'ai suivi la succession chronologique. Mon but principal était de comparer les méthodes les unes aux autres.

Il y en a de différentes espèces; il en est sur lesquelles je m'arrêterai longuement et d'autres sur lesquelles je serai bref. On a tenté de produire expérimentalement la cirrhose du foie soit :

a) en agissant sur les canaux biliaires:

1) par la ligature du canal cholédoque;

2) par la ligature des branches de ramification du canal cholédoque;

3) par lésions du canal cholédoque;

4) par injection de certaines substances dans ce canal. 6) en agissant sur la circulation porte:

5) par occlusion de la veine porte;

6) par occlusion des ramifications de la veine porte;

7) par embolie des ramifications de cette veine dans le foie;

c) en agissant sur l'artère hépatique :

8) par ligature de l'artère ou de ses branches;

d) par ingestion par la bouche de poisons ou de substances nuisibles à très faibles doses:

g) d'alcool;

10) de phosphore;

11) de préparations arsénicales;

12) de composés du plomb;

13) de divers acides gras inférieurs, de composés organiques et de substances putrides.

e) par injections sous-cutanées répétées:

14) de bactéries mortes et de leurs toxines;

15) de chloroforme;

16) d'alcool;

/) par injection directe de matières nuisibles dans le parenchyme hépatique.

17) de nitrate d'argent, d'acide phénique et d'huile de croton. g) par irritation aseptique du revêtement péritonéal du foie;

18) en introduisant une feuille d'étain entre le foie et le diaphragme.

Enfin, 19) il faut encore signaler les cirrhoses que l'on a observées chez des animaux et qui se sont formées par suite de la présence de parasites dans cet organe.

Comme on voit, on ne peut méconnaître que notre problème n'ait fait l'objet d'une foule d'expériences. Heureusement je puis dire tout d'abord que je n'insisterai que sur quelques méthodes, de sorte que j'espère ne pas trop fatiguer le lecteur par des comptes-rendus dont la lecture serait quelque peu fastidieuse.

1. Parlons en premier lieu des expériences bien connues qui ont porté sur la ligature du canal cholédoque. En 1866, LEYDEN (1) le premier à ma connaissance, entreprit cette opération; il n'obtint d'autre résultat qu'une dégénérescence cellulaire dans le foie. H. Mayer (2) en 1872, tenta de nouveau l'opération chez des chats, qui survécurent 12 jours au maximum et dont le foie montra un engorgement par stase des canaux biliaires, ainsi qu'une prolifération du tissu conjonctif intra- et extra-lobulaire. L'année suivante, WiCKHAM LEGG (3) renouvela l'expérience sur des chats et constata quelques heures (!) déjà après la ligature, une cirrhose qui avait le caractère d'une cirrhose progressive. En 1876, Charcot et Gombault (4) publièrent leurs célèbres expériences. Ils purent garder en vie des cobayes jusque 23 jours^ après la ligature du canal cholédoque, sans qu'il se manifestât d'ictère. Les foies avaient augmenté de volume mais n'étaient pas granuleux et présentèrent, à l'examen microscopique, une cirrhose périlobulaire pure, accompagnée d'une forte infiltration; ils constatèrent, en outre, une hyperplasie des conduits

biliaires et des taches de nécrose particulières, que ces auteurs ont désignées sous^ le nom de ,,taches claires." Ces taches présentaient une „dégénérescence vitreuse." Les auteurs expliquent tout le processus par la rétention de la bile, conséquence de l'opération, et par son action délétère et irritante.

Mais cette hypothèse séduisante est malheureusement contrairiée par ce fait qu'ils obtenaient toujours une péritonite comme conséquence de leur opération; cette péritonite, à la vérité, était dans la plupart des cas localisée, mais elle pouvait aussi cependant devenir générale; il se formait même de petits abcès dans le foie et on a même une fois trouvé d'innombrables „vibrions."

Sans le vouloir, ils avaient déterminé une infection, dont l'origine et l'importance leur échappaient encore à cette époque. Leurs résultats, au point de vue de la néoformation de tissu conjonctif, ont pour ce motif perdu toute valeur; il est en effet impossible de distinguer ce qui doit être attribué à la ligature, de ce qui est une conséquence de l'infection. Au reste leurs expériences en suscitèrent toute une série d'autres, et elles ont aujourd'hui encore une grande valeur au point de vue de l'étude de la cirrhose biliaire et des „taches claires" qu'ils ont les premiers observées.

Un an plus tard CHAMBARD (5) trouvait chez des cobayes qui avaient survécu de 3 à 7 jours à l'opération, des „taches jauneverdâtre" irrégulières; ces taches devenaient plus volumineuses quand la durée de la maladie était plus longue, et ressemblaient alors aux „taches claires" de Charcot. Il y avait aussi à la périphérie des lobules du tissu conjonctif néoformé, qui pénétrait à l'intérieur des lobules et entraînait une néoformation de canaux biliaires. Cette formation de tissu conjonctif fortement infiltré était indépendante des „ taches" qui apparaissaient comme des taches nécrotiques.

FOA et SALVIOLI (6), en 1878, constatèrent de nouveau,^ après la même opération, chez le lapin et le cobaye, des nécroses des cellules hépatiques ainsi qu'une prolifération du tissu conjonctif accompagnée d'un bourgeonnement des conduits biliaires. D'après ces auteurs et contrairement à l'opinion de CHAMBARD, la formation du tissu conjonctif devrait être considérée comme une conséquence de la nécrose des cellules.

C'est LiTTEN (7) qui le premier s'éleva contre les conclusions qu'avaient tirées tous ces auteurs, à savoir que la néoformation du tissu conjonctif serait directement ou indirectement la conséquence de la ligature du canal cholédoque. En 1878 déjà, il prétendit que la cause réelle de cette formation ne réside pas dans la ligature, mais bien dans l'inflammation accidentelle de la capsule de GLISSON, provoquée par l'opération; si l'on opère en s'entourant des précautions antiseptiques, on n'observe aucune formation de tissu conjonctif.

Depuis lors, un certain nombre d'auteurs opérèrent aussi antiseptiquement ou aseptiquement que possible. Leurs résultats concordent sur un point. A l'exception de LAHOUSSE (8), qui ne l'a observé qu'une seule fois , tous ont constamment trouvé après la ligature, des taches nécrotiques multiples à l'intérieur du foie. Cependant leurs résultats, concordants sur ce fait, étaient très différents en ce qui concerne la néoformation du tissu conjonctif Alors que BELOUSSOW (9) (1881) a trouvé chez le lapin, le cobaye et le chien, quatre jours à peine après l'opération, une néoformation de tissu conjonctif, comme un tissu de granulation formé secondairement autour des nécroses ainsi qu'à leur intérieur, CANALIS (10) (1886) estime que cette formation existe réellement] mais qu'elle n'atteint pas son maximum au voisinage des nécroses! LAHOUSSE (8) (1887) a vu le tissu conjonctif néoformé apparaître, pour la première fois 6 jours après l'opération chez le lapin et le cobaye; plus tard il observa une „ augmentation considérable" accompagnée d'une néoformation de canaux biliaires, sans qu'il s'explique davantage au sujet de leur distribution topographique. PlCK (11) (1890) a observé chez le lapin une néoformation de tissu conjonctif qui, au point de vue de sa distribution topographique se montre extrêmement capricieuse, tantôt envahissant les nécroses, tantôt en restant éloignée.

STEINHAUS (12) (1891) qui dans ses opérations observait une asepsie très rigoureuse, n'a pu constater la présence de tissu conjonctif dans le foie des cobayes, qui ne survivaient jamais plus de 10 jours à l'opération.

Enfin, Gerhardt (13) (1892) mentionne qu'il a rarement pu conserver en vie plus de 10 jours les lapins opérés, bien que l'un de ces animaux ait cependant survécu 32 jours. A des stades avancés, il a trouvé autour des grands foyers nécrotiques, du tissu de granulation, mais pas de tissu conjonctif.

Afin de ne pas trop m'étendre sur ce sujet, je m'abstiendrai de signaler les résultats accessoires, très intéressants d'ailleurs, communiqués par les auteurs: l'importance des nécroses; l'apparition de divisions cellulaires et nucléaires dans les cellules hépatiques, et les cellules endothéliales; le mode de disparition des nécroses, et la néoformation des conduits biliaires, tous phénomènes très intéressants en eux-mêmes. Mais je dois me borner au noeud même de la question. Voici l'impression que m'a laissée l'étude de ces publications: i°) la ligature du canal cholédoque détermine constamment des nécroses dans le foie; 2°) plus complète est l'asepsie observée lors de l'opération, moindres sont les chances que l'on a de trouver une prolifération de tissu conjonctif périlobulaire ; 30) les nécroses se résorbent et sur ces points du tissu conjonctif peut se néoformer.

Cette affection ne peut pas le moins du monde être considérée comme l'analogue de la cirrhose du foie chez l'homme, où l'on constate, au lieu de cette formation locale de tissu d'enkystement

ou de granulation, une distribution topographique uniforme de ce tissu dans le foie.

2. En 1894, NASSE (14) a fait connaître que la difficulté, qui se présente toujours dans les expériences précédentes, de maintenir en vie les animaux opérés, peut être éludée si, au lieu de lier le canal cholédoque, on lie une branche du canal hépatique. Dans ce cas, les animaux peuvent rester en vie.

Chez les animaux opérés par ligature de la branche droite, il a observé une hypertrophie du lobe gauche du foie, alors que le lobe droit présentait une dilatation des conduits biliaires, une prolifération du tissu conjonctif ainsi qu'une atrophie des cellules hépatiques.

Si je ne me trompe, WlCKHAM Legg (3), avait déjà en 1873, pratiqué cette opération et observé les mêmes transformations.

Le Dr. DE JOSSELIN DE Jong, sur mes conseils, répéta cette expérience au Laboratoire BOERHAAVE.

Les animaux survécurent en général et furent tués respectivement 2, 13, 42 et 46 jours après l'opération; deux des animaux opérés moururent l'un deux jours, l'autre 23 jours après l'opération. Le résultat obtenu par DE JOSSELIN DE JONG diffère absolument de celui indiqué par NASSE. Il a opéré en observant une asepsie rigoureuse, et dans aucun des cas il n'a observé à l'autopsie la moindre trace d'infection. Une fois seulement, il remarqua dans la cicatrice de la peau, une petite quantité de matière caséeuse.

Dans le lobe droit, dont on avait ligaturé les voies biliaires, il constata toujours la présence de foyers nécrotiques absolument identiques à ceux qui apparaissaient lors de la ligature du canal cholédoque; plus tard on trouvait ces foyers entourés d'une véritable capsule de tissu conjonctif, mais il n'existait pas trace d'une formation diffuse de tissu conjonctif.

Ce résîdtat concorde donc complètement avec la conclusion que j'ai tirée des expériences faites sur la ligature du canal cholédoque.

3. LiTTEN (7), en 1878, discutant les expériences de CHARCOT et GOMBAULT, communiqua incidemment une observation qui, si elle était confirmée, acquerrait une grande importance; malheureusement je n'ai trouvé mentionné nulle part un fait analogue. D'après lui, la formation périlobulaire du tissu conjonctif serait due non pas à la rétention de la bile, mais à une inflammation et, il suffirait, pour produire les phénomènes observés par CHARCOT et GOMBAULT, d'enduire simplement d'huile de crotone le canal cholédoque, sans en faire la ligature.^ Il serait à désirer que ces données fussent confirmées ou infirmées par des expériences faites dans des conditions d'asepsie rigoureuse.

4. On a également cherché à provoquer la cirrhose en injectant des substances nuisibles à l'intérieur du canal cholédoque. Ainsi BOUCHARD (relaté par Boix), a déterminé à l'aide de naphtol,

„une sclérose des plus manifestes". Il observait toujours en outre une dégénérescence des cellules hépatiques. Malheureusement Boix (16) ne dit pas où BOUCHARD a publié les résultats de son observation et je n'ai pu découvrir le compte-rendu de l'expérience. Les injections d'acide lactique et de nitrate urique, pratiquées par Charrin, déterminaient une dégénérescence remarquable des cellules hépatiques. Le même auteur (17) en 1893, a produit, par injection de cultures tuées de Bacillus pyocyaneus, une périangiocholite qui donna lieu à la formation d'un ^nombre énorme de cellules embryonnaires" dans le tissu intersticieî Quand l'animal reste longtemps en vie, le tissu conjonctif se substitue aux cellules hépatiques.

Toutes ces expériences ne sont décrites que d'une façon très brève et comme les détails histologiques font défaut, je ne puis, à mon grand regret, les prendre en considération.

5. En 1875, SOLOWIEFF (18) a abordé la question sous une autre face, en s'attaquant à la veine porte. Afin d'obtenir une obstruction lente de ce vaisseau, il lia, chez des animaux, une veine mésentérique ou la veine splénique; ces ligatures eurent pour conséquence l'obstruction de la veine porte par thrombose progressive. Les animaux restèrent en vie plusieurs mois et SOLOWIEFF constata à la suite de cette opération, la présence d'un petit foie compact brun-jaunâtre foncé, craquant sous le couteau. Dans les ramifications de la veine porte, se trouvaient des thrombus. Les cellules hépatiques étaient de petite taille et rétractées; les capillaires étaient accompagnés de tissu conjonctif à fibres épaisses et homogènes. Le tissu intersticieî avait pris un plus grand développement et la prolifération se propageait en partant du tissu périvasculaire. Les parois des artères étaient épaissies. D'après lui, le tissu conjonctif se serait formé ex vacuo à la suite de l'atrophie des cellules hépatiques.

6. Plus tard (1876), Cohnheim et LlTTEN (19), ont tenté de lier des ramifications de la veine porte, mais leurs efforts ont été contrariés par l'infection qui fut toujours la conséquence de cette opération.

7. Par contre, en injectant des gouttelettes de cire dans une veine mésentérique, ils sont parvenus à obstruer par embolie, des ramifications de la veine porte, à l'intérieur du foie. Cette opération cependant n'entraîna aucune modification, ni des cellules hépatiques, ni du tissu conjonctif.

LlTTEN (7), en 1878, modifia cette expérience, en injectant du chromate de plomb dans la veine mésentérique ; les animaux soumis à cette expérience restèrent en vie pendant plusieurs semaines, sans qu'il se produisît de transformations cirrhotiques. 11 constata à la vérité des nécroses cellulaires en foyers, accompagnées de „ proliférations" de cellules rondes, mais sans formation de tissu conjonctif.

De cette courte série d'expériences, je crois pouvoir conclure avec certitude qu'elles n'ont pas déterminé de cirrhose et que très probablement, elles ne peuvent la produire. Il me semble très probable que Solowieff, le seul qui ait vu apparaître du tissu conjonctif, bien qu'il n'ait pas tenu compte des animaux chez lesquels s'étaient formés des abcès, n'a pas observé, en opérant les autres animaux, une asepsie rigoureuse. Si non, comment expliquer la thrombose progressive qui s'est manifestée avec tant d'intensité? Nous savons en effet que la simple ligature aseptique des veines ne produit pas de thrombose progressive ni à plus forte raison, des altérations aussi étendues que celles relatées par Solowieff.

8. La ligature de l'artère hépatique semble avoir été pratiquée déjà par MALPIGHI et GLISSON, sans qu'ils ont obtenu des résultats qui puissent nous intéresser. Cohnheim et LlTTEN (19) (1876) ont démontré que les résultats de cette opération sont différents chez le chien et chez le lapin. Chez le chien, les anastomoses sont si nombreuses que la ligature reste sans conséquences ; chez le lapin , au contraire, le foie dépérit à la suite de cette opération. L'artère hépatique fonctionne comme vaisseau nourricier de la veine porte; si par une ligature on empêche celle-ci de recevoir du sang, elle dépérit et il en est de même du foie. COHNHEIM et LlTTEN, comme nous l'avons dit, n'opéraient pas aseptiquement et c'est sans doute à l'infection que l'on doit attribuer en grande partie la mort de leurs animaux.

Depuis lors, PlCK, STOLNIKOW, ARTHAUD et BUTTE, DE DOMI- NICIS, ZiLLESSEN 1), et d'autres auteurs encore, ont opéré la ligature de l'artère hépatique ou de ses branches, mais pas en vue de l'étude des transformations histologiques. Les résultats qu'ils ont obtenus présentent des divergences telles, qu'il vaut mieux ne pas nous y arrêter longuement. Dans certains cas, l'opération n'avait aucune conséquence; dans d'autres cas, elle déterminait la mort rapide de l'animal. La lecture de ces travaux est sans intérêt pour nous à cause de l'incertitude de l'antisepsie, et de l'emploi que l'on a fait, sans aucune critique, de lapins ou de chiens. Cependant, en 1895, C. JANSON (20) a repris ces expériences en pratiquant, d'une façon absolument aseptique, l'opération chez le lapin et le chien. Chez le chien, l'opération resta sans conséquence; quant aux lapins, ils ont pu rester en vie pendant un temps variant entre 1 et 140 jours.

Les conséquences de l'opération sont très remarquables. On voit d'abord apparaître de nombreuses taches nécrotiques de taille variable qui, si l'on s'en réfère au dessin donné par l'auteur, présentent la plus grande ressemblance avec les taches obtenues par le Dr. DE JOSSELIN DE JONG, à la suite de la ligature des

1) Tous ces auteurs sont cités par Janson.

ramifications du canal cholédoque. Les petits foyers de nécrose sont entourés d'une prolifération du tissu conjonctif, tandis que les plus grands se ramollissent et se transforment en des kystes entourés par d'épaisses capsules de tissu conjonctif. Plus tard, d'épais cordons de tissu conjonctif se forment dans le foie, donnant ainsi à l'organe, un aspect granuleux et rugueux. Cette cirrhose comme le dit l'auteur , est progressive. Il explique ce fait intéressant en admettant que le tissu conjonctif formé sous l'influence de la nécrose, comprime les petits canaux biliaires, amenant ainsi leur dépérissement, qui a pour conséquence de nouvelles nécroses et la formation de tissu conjonctif secondaire.

Cette remarquable série d'expériences présente la plus grande importance au point de vue de la question qui nous occupe, car il s'agit réellement ici d'un processus de sclérose progressive. Remarquons cependant que le mode de formation des foies cirrhotiques du lapin, obtenus par lui, diffère, comme il le dit lui même, du processus qui doit s'accomplir dans la cirrhose périlobulaire ordinaire chez l'homme, où il ne se forme pas de kystes. Ce qui fait l'intérêt théorique de ces expériences, c'est que Janson, d'après sa propre interprétation à laquelle je me rallie volontiers, a provoqué une affection semblable à une périangiocholite , telle que CHARCOT l'a admise pour expliquer sa cirrhose intralobulaire hypertrophique , bien que le point de départ de la lésion provoquée par JANSON consiste en une lésion vasculaire. Je reviendrai plus tard sur ce point; pour le moment, je me borne à conclure que la ligature de V artère hépatique peut engendrer dans le foie des transformations cirrhotiques secondaires, par atrophie de petits canaux biliaires.

Nous passerons à présent à une série très importante d'expériences, qui toutes consistent à faire ingérer par la bouche, chez des animaux, certaines substances jouissant de la propriété de déterminer dans le foie certaines transformations. Le principal mérite de cette expérimentation a été de jeter quelque lumière sur certaines observations cliniques et sur un véritable chaos d'hypothèses. Nous étudierons séparément chacune de ces substances.

9. Parmi les causes étiologiques de la cirrhose chez l'homme, admises par les cliniciens, la principale est l'alcool; aussi les expériences entreprises sur des animaux auxquels on a administré de l'alcool méritent-elles toute notre attention. Ce sont surtout les cliniciens français qui parlent avec le plus d'assurance de «cirrhose alcoolique"; ils la subdivisent même. Indépendamment de la forme habituelle GlLSON (21) et autres admettent encore une forme spéciale, qu'ils désignent sous le nom de „ cirrhose alcoolique graisseuse".

La plupart des cliniciens sont convaincus que l'alcool joue un grand rôle dans la formation de l'induration du foie; il est donc

très intéressant de rechercher la nature de l'action que l'alcool peut exercer sur le foie et comment il faut interpréter cette observation clinique. La critique, dans le cas présent, doit avant tout être prudente; n'oublions pas, en effet, que les conditions vitales du foie d'un lapin, diffèrent de celles du foie humain et que l'on peut supposer aussi des différences en ce qui concerne leur structure intime et leur fonction. Il ne faut surtout pas perdre du vue, que l'alcool dont on se sert pour les expériences n'est pas le même que celui que consomme le buveur de petits verres. Enfin , il convient d'établir une différence entre l'action directe de l'alcool sur le foie et les conséquences du fonctionnement anormal de tout l'organisme du buveur , empoisonné par des boissons alcooliques. Le foie granuleux du buveur (gindrinkingliver) n'est pas nécessairement un foie alcoolique; mais il pourrait être le résultat de l'état pathologique du corps ou de certains organes du corps, notamment du tube digestif, rendus malades par l'action de l'alcool.

Dans la bibliographie que j'ai pu consulter, j'ai trouvé renseignés une foule d'auteurs dont les expériences ont démontré que l'alcool n'exerce aucune influence sur le tissu conjonctif; tels sont Dahlstrom, Duchek, Lallemand, Perrin et Duroy, Ruge, Magnan, Krensky, Dujardin— Beaumetz, Strassmann (tous signalés par Boix). Parmi toutes ces expériences sur l'intoxication par l'alcool, je n'en ai trouvé au contraire qu'un petit nombre, qui montrent autre chose qu'une simple dégénérescence graisseuse des cellules hépatiques, mais elles nous suffisent.

En 1887, STRAUSS et BLOCQ (22) ont entrepris l'étude de cette question. Ils ont administré à des lapins, à l'aide d'une sonde oesophagienne, de fortes doses d'alcool. Leur expérience fut poursuivie pendant un an. Après un espace de trois mois, le seul phénomène observé, consistait en une infiltration dans la capsule de GLISSON. Seul, de tous les organes, l'estomac montrait des transformations macroscopiques. Après f\% mois, l'état n'était pas modifié; ils ajoutent seulement que la périphérie des lobules hépatiques est entamée par l'infiltration, observation qui reste assez obscure pour moi. Après une année entière , l'opinion finale de ces auteurs, était que „le nombre des fibrilles conjonctives est peut-être plus marqué."

En 1888, ZÉNON Pupier (23) répéta ces expériences chez le chien et le lapin. Il observa de l'ectasie vasculaire dans le foie et, pour autant que cela ressorte de l'article très incomplet de 1 auteur, il n'y avait pas de prolifération du tissu conjonctif.

AFANASSYEW (24), en 1890, administra à des lapins et a des chiens de l'alcool éthylique et, de temps en temps un mélange d'alcool éthylique et d'alcool amylique , de façon a mieux imiter l'alcool consommé par l'homme. Chez les chiens , il n observa que très peu de transformations; chez le lapin, il put constater une infiltration graisseuse et même de la nécrose par coagulation

avec cellules géantes disposées par groupes. Dans le tissu conjonctif autour des canaux biliaires existait une infiltration cellulaire que l'auteur, sans pourtant signaler une augmentation réelle du tissu conjonctif, considère comme pouvant bien être du tissu conjonctif jeune. Il fait aussi remarquer que l'accumulation de graisse diminue, de même que l'infiltration, quand on cesse d'administrer l'alcool. Aussi ne s'agissait-il pas à mon avis, de tissu conjonctif jeune. L'auteur recommande cependant de choisir de préférence le lapin, quand on désire provoquer la formation d'une cirrhose alcoolique.

Von Kahlden (25) a fait, en 1891 , de nouvelles expériences, à l'aide de l'alcool éthylique et de l'alcool méthylique à différentes doses. Il a conservé les animaux en vie jusque pendant un espace de 218 jours, et a constaté, chez le chien, le lapin et la poule , de nombreuses dégénérations des cellules , mais pas d'induration cirrhotique.

Nous pouvons conclure clairement, de cette série d'expériences, que Y alcool comme tel détermine, il est vrai, de sérieuses modifications dans les cellules du foie , mais ne provoque aucune transformation que Von puisse ranger dans la même catégorie que la cirrhose chez V homme.

Ce ne sont pas cependant là les seuls faits connus concernant l'action de l'alcool chez les animaux. En 1894, Boix (16) dans sa Thèse de Paris, nous a fourni une étude sur l'action exercée par des acides gras mélangés à la nourriture. Nous y reviendrons plus tard, mais pour le moment je me bornerai à noter que l'auteur a pu de cette façon déterminer des altérations scléreuses du foie. Mais il a pu les empêcher de se produire en administrant en même temps de l'alcool aux animaux observés. Ce traitement provoquait, conformément aux observations des autres auteurs, des modifications des cellules hépatiques, mais entravait ou retardait d'autre part, la formation de la sclérose!

Ces résultats remarquables obtenus par l'administration d'alcool, plaident fortement contre la notion d'une cirrhose alcoolique, quoiqu'ils peuvent cependant s'accorder, comme nous le verrons plus loin, avec la notion d'une cirrhose des buveurs. > 10. En 1872, WEGNER, dans une publication qui fit sensation, signala la formation d'une cirrhose du foie chez le lapin, après avoir administré à l'animal et à diverses reprises de très faibles doses de phosphore. Il faisait prendre le phosphore à l'animal soit sous forme de pilules, soit sous forme de vapeurs. Comme conséquences du premier traitement, il observa des affections de

I estomac, consistant en hyperémie, infarctus hémorrhagiques et ultères superficiels. Après un traitement de quelques mois, la paroi de l'estomac a acquis une épaisseur 2 ou 3 fois plus considérable que celle de l'estomac normal; en même temps elle est indurée et a pris une coloration grise ou d'un brun diffus.

II existe donc une sclérose de la muqueuse. Le foie est tuméfié

et dur; on constate d'abord une prolifération cellulaire dans le tissu interlobulaire et, plus tard, du tissu conjonctif dense autour des lobules, dont les cellules périphériques ont disparu par dégénérescence graisseuse. Après 12 mois, le foie est ou bien lisse et induré, ou bien il est lobé, avec de nombreuses cicatrices profondes; d'autres fois même, on trouve une „klassische Cirrhose der Leber". L'ictère se manifeste toujours. Dans cette dernière forme, dont l'auteur donne une belle figure, se présentent chez l'animal les mêmes altérations secondaires que l'on a observées chez l'homme. Le mode d'expérimentation le plus aisé et le plus sûr consiste à introduire le phosphore en pilules par l'oesophage.

Cette élégante publication fut suivie de beaucoup d'autres qui eurent malheureusement moins de succès que celle de WEGNER. Qu'est-il resté finalement de ses résultats? Ce qu'il y a de plus fâcheux, c'est qu'on ne peut contrôler ses expériences; il ne s'exprime en effet, à leur sujet, qu'en des termes généraux et n'indique ni les doses, ni les intervalles entre lesquels il administrait le phosphore, ni la durée et le nombre de ses expériences. On éprouve en lisant son travail, une certaine défiance qu'il ne mérite peut-être pas.

Si l'on fait abstraction de la communication de AUFRECHT (27), qui n'apporte que peu d'éclaircissement à la question qui nous occupe, ce n'est qu'en 1887 que l'on voit reprises pour la première fois par KRONIG (28), des expériences sur l'intoxication chronique par le phosphore, pratiquées chez le chien. Cet auteur conserva les animaux en vie pendant une période de 15 semaines, et ne put constater qu'une légère augmentation du tissu conjonctif; d'après ses propres déclarations, ce phénomène ne peut être mis sur la même ligne que la cirrhose chez l'homme. Quant aux modifications subies par les cellules, elles étaient au contraire si profondes, qu'à ce point de vue non plus, on ne peut établir de comparaison avec les faits observes dans la cirrhose chez l'homme.

Dans le cours de la même année, DlNKLER (29) fit aussi des expériences sur le lapin; chez un animal, il ne put, après plusieurs mois, constater aucune modification dans Je foie; chez d'autres individus, il trouva les cellules hépatiques a 1 état atrophique, et observa une légère augmentation du tissu conjonctif à la périphérie des lobules; deux autres animaux ne montrèrent, après quatre semaines, qu'une infiltration dans la capsule de GLISSON. Le phosphore, d'après lui, produit d abord une prolifération des cellules, puis une nécrose de ces éléments ainsi qu'une formation secondaire de tissu conjonctif.

En 1888, ZlEGLER et OBOLENSKY (30) publièrent des expériences sur l'intoxication chronique par. le phosphore. Chez les chiens et les lapins qu'ils traitèrent, le caractère prédominant fut encore la dégénérescence des cellules. Des phénomènes de

prolifération (mitoses), se manifestaient aussi, bien que très peu nombreux, dans les endothéliums des capillaires et le tissu périlobulaire; chez le chien, les mitoses étaient même difficiles à trouver. L'infiltration était si minime qu'il ne pouvait réellement pas être question d'une hépatite, et les auteurs prétendent qu'on ne parvient pas, par le phosphore, à engendrer une hépatite dont l'intensité soit comparable à celle que l'on observe chez l'homme. La cirrhose fait absolument défaut.

Ackermann (31), en 1888, a de nouveau fait des expériences sur l'intoxication chronique par le phosphore, chez le lapin. Jamais, à ce qu'il dit, il ne lui est arrivé de déterminer une transformation du foie aussi nettement cirrhotique que celle figurée par WEGNER; cependant il a bien trouvé un peu de tissu conjonctif périlobulaire , de sorte que même sans recherche microscopique, on pouvait constater la cirrhose.

DE JOSSELIN de Jong (15), a aussi expérimenté à l'aide du phosphore; ses expériences à ce sujet, n'ont cependant pas été nombreuses. Un lapin mourut 8 jours après le début du traitement; l'autre vécut 129 jours et fut tué après ce laps de temps. Chaque fois que se manifestaient des symptômes d'intoxication aiguë, le traitement était suspendu pendant quelques jours. Après les 129 jours, on constata dans le tissu périlobulaire, une légère prolifération cellulaire.

11. L'intoxication à l'aide de minimes quantités de préparations arsénicales, fut expérimentée en 1888 par ZlEGLER et OBOLENSKY (30) sur le chien et le lapin, dans le but d'étudier les transformations du foie. Chez ces deux espèces d'animaux, se produisirent des transformations dans les cellules hépatiques; chez le lapin seulement , se manifesta une prolifération du tissu conjonctif, qui était même très minime et inégale. Les auteurs disent encore expressément que ces transformations ne sont pas cirrhotiques.

De Josselin de Jong (15), en 1894, a administré de l'acide arsénieux à 8 lapins, qui vécurent de 23 à 176 jours. Il n'observa dans le foie aucune modification, ni de formation de tissu conjonctif. Deux lapins faisaient pourtant exception, à ce sujet. Le foie de l'un montrait en réalité du tissu conjonctif, mais en même temps des altérations qui devaient être considérées comme d anciens tubercules; chez l'autre se montrait une légère augmentation du tissu conjonctif interlobulaire , mais en même temps un ulcère de l'estomac.

12. COËN et D'AjUTOLO (32), en 1888, ont publié une étude sur 1 influence qu'exerce sur le foie l'intoxication par le plomb. Ce qui se manifesta tout d'abord , ce fût la dégénérescence des cellules hépatiques; en même temps il se produisit une prolifération du tissu conjonctif, conséquence d'une inflammation autour des canaux biliaires, d'une périangiocholite chronique. Il existe donc une ^interstitielle Hepatitis in fruheren Stadien".

Un fait qui mérite d'être signalé, c'est que l'estomac et l'intestin étaient toujours fortement modifiés à la suite de l'ingestion d'acétate de plomb.

D'autres expérimentateurs, tels que LANCEREAUX, HEUBEL, HACKER (cités par les auteurs précédemment nommés), nient l'action du plomb sur le foie.

Avant de poursuivre cette étude, résumons le résultat de ces expériences (10, u et 12), entreprises à l'aide de poisons inorganiques. En premier lieu, on peut affirmer que toutes ces substances ne peuvent, comme telles , déterminer un processus semblable à la cirrhose chez P homme. La communication de Wegner, ne peut me décider à l'admettre, son article à ce sujet étant trop vague, et n'ayant pas été confirmé.

On ne peut cependant nier, dans ces recherches, l'existence constante de tissu conjonctif néoformé, bien que ce tissu n'existe qu'en minime quantité et que sa distribution topographique empêche, au dire des auteurs eux-mêmes, de considérer le processus comme cirrhotique. Mais il ne faut pas oublier qu'il s'agit ici de l'ingestion , dans le tube digestif, de substances qui exercent une action très nuisible sur cet organe. Comme nous le verrons plus tard , il est probable que ce n'est pas le poison , mais bien l'affection de l'estomac, qui détermine la formation du tissu conjonctif dans le foie. Il est, en effet, remarquable que WEGNER insiste d'une façon si particulière sur les modifications profondes de l'estomac, que DE JOSSELIN DE JONG constate des altérations de nature gastritique chez un lapin où se manifestait une légère prolifération du tissu conjonctif, et que CoËN et D'AjUTOLO, eux aussi, insistent sur les mêmes altérations. Je me propose de revenir plus loin sur ce sujet.

13. En 1894, parut l'intéressante Thèse, de E. Th. Boix (16): „Le foie des dyspeptiques". S'appuyant sur des matériaux cliniques, l'auteur y développe la thèse que dans beaucoup de cas, la cirrhose du foie se trouve sous la dépendance de la résorption, par l'estomac et la paroi intestinale, de substances toxiques qui prennent naissance dans le tube digestif.

Cette auto-intoxication intestinale pourrait occasionner une cirrhose du foie. Il pose nettement en principe que „ne devient pas cirrhotique qui veut". Il n'est pas d'abus de l'alcool, ni d'auto-intoxication, ni de gastrite, qui puisse rendre un individu cirrhotique „s'il n'a reçu de ses parents l'influence secrète qui fait les arthritiques". Il admet donc qu'il doit exister une prédisposition arthritique, l'auto-intoxication trouvant alors un terrain préparé.

Quelles sont donc les substances qui occasionnent 1 intoxication du foie? Il laisse de côté les alcaloïdes, pour étudier spécialement et en détails la formation des acides gras inférieurs qui se forment par fermentation anormale dans l'estomac. L'acide acétique, l'acide lactique, l'acide butyrique, l'acide valérianique

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et l'acide propionique sont les plus essentiels, à côté d'acides gras plus élevés, aldéhydes et acétones. Ces acides se forment lorsque l'action du tube digestif est insuffisante, lors d'une obstipation intestinale, parfois lors d'une dilatation de l'estomac, qu'il appelle aussi une obstipation.

Ces substances nuisibles solubles, à peine formées dans l'estomac, sont résorbées par la paroi stomachale malade; le foie, qu'elles traversent, se comporte alors vis à vis d'elles comme les phagocytes vis à vis des microbes; les cellules hépatiques les décomposent. Si ces substances sont trop abondantes, le foie lui même en souffrira. Parfois il en résultera une irritation des vaisseaux porte; d'autres fois, les cellules hépatiques elles mêmes seront tuées. L'action de ces substances solubles introduites dans le foie pourra être multiple; si la cellule hépatique est capable de les décomposer, alors le système porte seul souffrira; si la cellule hépatique est relativement insuffisante, elle sera tuée par ces substances ou bien celles-ci ne seront que partiellement décomposées, tandis que le reste passera, soit par les veines hépatiques, soit par les canaux biliaires.

Je laisse à l'auteur la responsabilité de cette discussion assez spécieuse; elle ne doit servir qu'à indiquer la façon dont il se représente les connexions existant entre l'auto-intoxication , la dégénérescence du foie et la cirrhose.

Je ne puis certifier l'exactitude de cette manière d'interpréter la relation entre la dilatation de l'estomac et la cirrhose. Il me semble que l'auteur lui donne une importance exagérée. Pour autant que je puisse me placer au point de vue clinique, on doit, à mon avis, soutenir que le stade initial de la cirrhose montre souvent des troubles gastro-intestinaux, mais que pourtant, à l'inverse, une cirrhose ne se manifeste que très rarement à la suite d'une dilatation de l'estomac ou de phénomènes gastriques. Les observations anatomo-pathologiques sont conformes à cette manière de voir. Combien ne voyons-nous pas de dilatations de l'estomac qui sont dues à un carcinome ou à d'autres causes, sans qu'il existe de cirrhose du foie!

Ce qui nous intéresse le plus pour le moment c'est que ses considérations ont amené Boix à expérimenter sur des animaux. C'est pour ce motif que je me suis arrêté un peu plus longuement sur l'opinion émise par lui, au sujet de la cirrhose chez l'homme.

Il a fait prendre à des lapins, les acides sous-mentionnés, en les mélangeant à leur nourriture. Les acides gras supérieurs, les aldéhydes et acétones, ainsi que le poivre moulu ne produisirent aucun effet digne d'être signalé, et des cultures de Bact. coli comm. ainsi que leur toxine, ou l'extrait de matières fécales fournirent tout aussi peu de résultats positifs. Par contre, les animaux auxquels on avait donné de l'acide butyrique, de l'acide valérianique ou de l'acide acétique, présentèrent une forte scié-

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rose, „un type pour ainsi dire parfait de cirrhose atrophique de LaËNNEC." La durée des expériences fut très variable, de 16 à 387 jours. Bien que les résultats varient un peu, on doit conclure de la lecture du mémoire, que Boix est réellement parvenu, en se fondant sur ses considérations théoriques, à prodtiire expérimentalement, en mélangeant à la nourriture des acides inférieurs , un processus qui peut être rangé dans une même catégorie avec la cirrhose chez V homme.

J'ai déjà dit que ce processus était ralenti lorsqu'on ajoutait de l'alcool à la nourriture.

En se. basant sur ces expériences, Boix distingue deux espèces de substances solubles nuisibles qui , partant du tube digestif, peuvent amener une maladie du foie. L'une empoisonne les cellules et est stéatogène; l'autre agit sur le tissu conjonctif et est sclérogène. L'alcool est un type de la première espèce; l'acide butyrique, un type de la seconde; l'acide acétique appartient à la fois à l'une et à l'autre espèce. Mais Boix ne dit pas s'il considère le lapin comme un animal „qui a reçu de ses parents l'influence secrète qui fait des arthritiques"!

Le Dr. DE JOSSELIN DE JONG (15) a aussi répété ces expériences, mais le temps dont il a pu disposer était trop court pour qu'il arrivât à constater ce que Boix a vu. Les animaux auxquels il donna de l'acide butyrique ou de l'acide acétique (64 — 71 jours), montrèrent nettement une prolifération du tissu conjonctif, à un degré beaucoup moindre cependant que ne l'indique BOIX.

En 1896, KRAWKOW (39) a publié une étude sur la formation de la substance amyloïde par voie expérimentale. Au cours de ses recherches, il a constaté incidemment que des chiens, à la nourriture desquels il avait ajouté, pendant 14 à 35 jours, une infusion de viande de cheval en putréfaction, montrèrent dans leur foie des transformations cirrhotiques très nettes.

A mon avis, on peut voir dans ces expériences une confirmation des expériences de BOIX, bien qu'il ne soit pas établi avec certitude si l'action de ses substances sur le foie est directe ou indirecte.

14. On a aussi tenté de provoquer la formation de tissu conjonctif dans le foie, par injections sous-cutanées de diverses substances. C'est ainsi que SCIAGLIOSI (33) pense avoir vu se former une angiocholite et une infiltration du tissu interlobulaire , chez le lapin et le cobaye, à la suite d'une injection sous-cutanée de toutes sortes de bactéries. KRAWKOW (39) dit aussi que des injections répétées de cultures de Pyocyaneus dans le muscle pectoral du pigeon font, après quelques mois, succomber l'animal à la cirrhose du foie. Il attribua ce fait à la résorption lente des produits des bactéries.