CHAPITRE VI

DES HÉMOGLOBINURIES

Par Ph. Pagniez.

Le passage dans l'urine de la matière colorante du sang est un phénomène très particulier qui a dès longtemps retenu l'attention des observateurs. Ce passage, c'est-à-dire l'hémoglobinurie, n'est qu'un symptôme dont toute la valeur dépend des conditions dans lesquelles il se produit. Il peut n'être qu'un simple épisode survenant comme complication au cours d'états infectieux avec plus ou moins de tendance aux hémorragies. S'il n'était que cela il n'aurait suscité qu'un intérêt limité; mais à côté de ces hémoglobinuries symptomatiques il y a d'autres formes, et, en particulier, une forme d'hémoglobinurie qui survient à l'état isolé, qui, par son étrangeté, par son caractère très spécial a fortement intrigué les médecins et suscité de très nombreuses recherches ayant conduit aux découvertes les plus curieuses sur la pathologie humorale.

L'hémoglobinurie est donc quelquefois un symptôme contingent, quelquefois le symptôme essentiel d'une maladie très spéciale, quelquefois encore une complication d'ordre toxique ou médicamenteux. C'est dire qu'il faut en clinique étudier des hémoglobinuries.

Il semble qu'une des meilleures façons de mettre un peu d'ordre et de clarté dans cette question fort complexe est de commencer par prendre connaissance de quelques notions de laboratoire qui la concernent.

L'hémoglobinurie. — Voyons d'abord ce qu'est une urine hémoglobinurique. C'est une urine teintée de façon plus ou moins accusée et dont la couleur va du rose pâle au rouge-brun malaga. En présence d'une urine de ce genre deux examens de laboratoire s'imposent immédiatement : un examen spectroscopique, un examen microscopique. L'examen spectroscopique qui peut s'effectuer au lit même

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du malade ne demande que l'emploi du petit spectroscope à main. En examinant avec cet instrument l'urine placée dans un tube, un verre, ou mieux une petite cuve à parois parallèles on constate l'existence des raies caractéristiques de l'oxyhémoglobine dans la région du jaune et du vert (V. p. 41) ou quelquefois de celles de la méthémoglobine. Mais cette réaction spectroscopique pourrait aussi bien être due à la présence de sang dans l'urine. Aussi est-il indispensable de faire un examen microscopique rapide qui permet de constater dans cette urine teintée l'absence de globules rouges. Ces deux faits : présence d'hémoglobine, absence de globules, sont pathognomoniques et permettent en quelques minutes d'affirmer qu'on a affaire à une hémoglobinurie et non à une hématurie.

HEMOGLOBINURIE EXPERIMENTALE

L'hémoglobinurie apparaît, nous l'avons dit, dans des conditions très diverses, mais expérimentalement rien n'est plus simple que de produire une hémoglobinurie. Il suffit d'injecter dans les veines d'un animal en expérience une quantité suffisante d'hémoglobine obtenue en laquant du sang par l'eau distillée. L'hémoglobine introduite dans le torrent circulatoire est en effet rapidement éliminée, mais à condition que son taux de concentration dans le plasma soit suffisant, car il y a un seuil pour l'élimination de l'hémoglobine. Ce seuil a un niveau tel qu'il ne peut être franchi que quand il y a en liberté dans le plasma une quantité d'hémoglobine correspondant à environ 1 /60 de la masse du sang (Ponfick) ; exactement 1 /57 d'après J. Camus.

Quand ce taux n'est pas atteint, l'hémoglobine est incapable de franchir le filtre rénal, et elle est reprise par le foie et la rate.

Cette hémoglobinurie expérimentale, facile à obtenir en particulier chez le chien, s'accompagne d'héinoglobinhémie, c'est-à-dire que le plasma est teinté par l'hémoglobine. Pour s'en assurer on n'a qu'à recueillir une petite quantité de sang dans un peu d'un liquide anticoagulant, comme les solutions d'oxalate ou de fluorure, et à centrifuger aussitôt ; on obtient ainsi un plasma teinté en rose plus ou moins foncé, qui, au spectroscope. donne les raies caractéristiques de l'oxyhémoglobine.

Au lieu d'injecter dans les veines une solution d'hémoglobine, on peut provoquer dans les vaisseaux mêmes la destruction des globules et la mise en liberté de leur pigment. L'injection d'eau distillée doit être considérable pour amener une destruction assez grande

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pour aboutir à l'hémoglobinurie, mais il y a des poisons globulaires qui agissent à doses minimes et qui donnent facilement de l'hémoglobinurie telle la toluylène-diamine.

A côté de ces poisons chimiques il faut mentionner les sérwns. D'abord, certains sérums très toxiques d'une espèce à l'autre, comme le sérum d'anguille, très fortement hémolysant pour les globules de lapin en particulier. Puis les sérums préparés (V. le chapitre Hémolyse). En injectant des doses appropriées de ces sérums on produit une destruction globulaire massive qui se traduit par une hémoglob.nurie précédée d'hémoglobinhémie.

Lesné et Ravaut ont étudié chez le lapin et le chien les relations de rhémoglobinurie avec la cholurie et l'urobilinurie. Ils ont vu que ces diverses élim'nations son" question de dose et d'activité de la substance hémolysante employée. L'hémolyse massive a pour conséquence l'hémoglobinurie, l'hémolyse minime a pour conséquence l'urobilinurie et l'hémolyse moyenne est suivie de cholurie avec urobilinurie. Ces diverses éliminations peuvent se succéder chez le même animal et à l'hémoglobinurie fait suite un stade de cholurie, suivi lui-même d'un stade d'urobilinurie.

L'hémoglobinurie est donc un symptôme facile à produire expérimentalement et qui dans les conditions que nous venons d'indiquer, est toujours précédée d'hémoglobinhémie, la quantité d'hémoglobine libre devant être relativement considérable pour franchir le rein.

Tout ceci n'est vrai que pour l'hémoglobine globulaire ; en effet, J. Camus et Ph. Pagniez ont montré, que V hémoglobine musculaire a un seuil d'élimination tout différent. Il y a là une distinction importante dont nous aurons à faire état plus loin.

HEMOGLOBINURIES TOXIQUES

Nous venons de voir qu'expérimentalement l'injection de certaines substances toxiques pouvait donner de l'hémoglobinurie. On a pu en clinique observer l'hémoglobinurie au cours de certaines intoxications. C'est ainsi qu'on l'a constatée après empoisonnement par V acide phénique, i hydrogène arsénié, le chlorate de potasse, les acides chlorhydrique, suljurique, pyrogallique, etc. On l'a vue également après les brûlures, au cours de l'empoisonnement par certains champignons, dans les intoxications par le venin de serpent.

Il s'agit alors d'un symptôme plus ou moins important, coexistant avec d'autres signes d'intoxication. Il peut d'ailleurs passer au pre-

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mier plan et devenir l'occasion d'un grand danger par son intensité même. En effet, si l'élimination du pigment est trop massive elle aboutit à l'encombrement des tubes contou nés et quand la situation se prolonge, la mort peut résulter de cette occlusion du rein.

Il n'y a pas lieu d'insister sur ces hémoglobinuries qui tant, au point de vue clinique qu'au point de vue pathogénique, sont d'interprétation très simple.

Une autre variété d'hémoglobinurie toxique est celle qu'on peut observer après la transfusion du sang quand on n'a pas pris la précaution de s'assurer que les sangs du donneur et du récepteur peuvent être mélangés sans réaction. Il s'agit alors d'une véritable expérience d'hémolyse in vivo. J'ai eu l'occasion pendant la guerre d'en observer un très bel exemple qui n'a eu d'ailleurs aucune suite grave, l'hémoglobinurie ayant été le seul signe d'intolérance manifesté par l'organisme du malade transfusé.

HEMOGLOBINURIES INFECTIEUSES

Dans un certain nombre de maladies infectieuses on voit l'hémoglobinurie survenir à titre de complication, en particulier dans les formes hémorragiques. Elle a été notamment observée dans la variole, la scarlatine, la pneumonie, la diphtérie, la fièvre typhoïde, le typhus. Elle a été signalée par M. Hayem dans le rhumatisme articulaire aigu. Il est probable que souvent l'hémoglobinurie dans ces conditions est la conséquence de l'action d'un germe aux propriétés spécialement hémolysantes, comme le sont certaines races de streptocoques. Elle pourrait aussi résulter d'un déséquilibre dans les propriétés hémolysantes et antihémolysantes normales du plasma. Il y a là une question qui aurait besoin d'être reprise avec les techniques modernes : examen immédiat du plasma centrifugé, recherches des propriétés hémolysantes du sérum ou des races microbiennes iso'ées, etc.

Parmi les hémoglobinuries infectieuses, il faut mettre à part la fièvre bilieuse hémoglobinurigue qui, relativement fréquente, a des allures toutes spéciales, et au sujet de laquelle de longues discussions ont été poursuivies touchant la pathogénie de cette complication.

FIÈVRE BILIEUSE HÉMOGLOBINURIQUE

Le nom donné à cette maladie en résume les éléments essentiels ; elle est en effet caractérisée par une pyréxie, généralement précédé de

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violents frissons, par des vomissements bilieux, de l'ictère, de l'hémoglobinurie et fréquemment la diminution ou la suppression de l'urine.

Connue depuis l'antiquité et décrite par Hippocrate elle a fait au dix-neuvième siècle l'objet de nombreuses études et de discussions sur sa nature exacte. Certains ont pensé, en effet qu'elle n'était qu'une forme du paludisme ; d'autres en ont fait un accident quinique ; d'autres, enfin, en font une maladie spéciale. Avant de discuter la valeur de ces différentes hypothèses nous résumerons la symplomalologie de la bilieuse hémoglobinurique.

L'accès a un début ordinairement brusque, se traduisant par un frisson souvent très violent. La fièvre qui le suit est de type irrégulier, tantôt intermittente, tantôt rémittente, tantôt irrégulière. Soit déjà pendant le frisson, soit plus tard, le malade est pris de douleurs lombaires, ou dans les flancs, avec envie d'uriner. Il émet une urine foncée, de couleur malaga, quelquefois presque noire.

Très rapidement les symptômes bilieux se manifestent qui vont achever de donner à la maladie sa physionomie : vomissements d'abord porracés,puis bilieux, parfois très abondants, diarrhée bilieuse, douleurs hépatiques et épigastriques. Plus tard les téguments, la sclérotique s'imprègnent de pigment et se teintent de jaune.

Peu à peu les sueurs profuses apparaissent, la fièvre s'abaisse et les urines s'éclaircissent. Le tout a duré quelques jours pendant lesquels l'hémoglobinurie a pu persister; le plus habituellement elle ne dure que quelques heures ; quelquefois elle reparaît à chaque élévation de température. La crise est toujours accompagnée d'une déglobulisation rapide, quelquefois très accusée, qui peut atteindre le taux observé dans les accès pernicieux.

L'accès hémoglobinurique peut être très bref, ou se prolonger pendant des jours, ou même des semaines ; il peut être très grave, soit par l'intensité des phénomènes pyrétiques et bilieux, soit par l'importance de l'hémoglobinurie qui rapidement aboutit à l'oligurie et à l'anurie. Dans les cas sévères, la mort est la règle, soit par adynamie, soit par apparition de phénomènes algides ou comateux, soit par la persistance de l'anurie et l'apparition de phénomènes d'urémie.

L'urine des accès de bilieuse hémoglobinurique a les caractères que nous connaissons aux urines hémoglobinuriques : riche en pigment, trouble et laissant déposer un abondant sédiment composé de cylindres hyalins, hémoglobiques et d'une matière granuleuse brunâtre. La coloration souvent noire, serait due à la présence simultanée d'hémoglobine et d'urobiline. Ces urines sont riches en albumine et restent albumineuses pendant plusieurs jours quand l'hémoglobine en a disparu

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A n'en pas douter on est en présence d'un syndrome lié à une brusque et massive destruction de globules. L'hémoglobinhémie a été d'ailleurs constatée par de nombreux observateurs ; elle a été discutée surtout au temps où on la cherchait mal et les constatations positives sont devenues d'autant plus nombreuses que la recherche était mieux faite. L'hémolyse massive, mettant en liberté une grande quantité de pigment a pour conséquences, comme dans les expériences rappelées plus haut et l'hémoglobinurie et l'encombrement des voies biliaires avec comme corollaire les phénomènes bilieux.

Quelle est la cause de cette crise brutale d'hémolyse ? L'anatomie pathologique est incapable de la révéler. Elle montre seulement des lésions de congestion rénale et d'encombrement des tubjli par le pigment, de l'hypertrophie du foie et de la rate.

Les données de la clinique, l'anamnèse, l'étude des conditions dans lesquelles se produit l'accès de bilieuse hémoglobinurique ont amené à discuter trois interprétations palhogéniques principales.

Pour beaucoup d'auteurs il s'agit d'une manifestation du paludisme, et la bilieuse hémoglobinurique doit prendre place à côté des formes pernicieuses. Son apparition, exclusive disent certains, chez d'anciens paludéens, la présence d'hématozoaires (pi. praecox, pi. vivax, pi. malaria;) fréquemment constatée au début de l'accès dans le sang des malades, l'existence chez eux d'une forte leucocytose mononucléaire sont autant d'arguments de grande valeur.

D'autres auteurs, et en particulier des Grecs et des Italiens (Veretas, Tomaselli, Grocco, etc.), tout en admettant l'apparition chez des paludéens ont pensé que la crise ictéro-hémoglobinurique était due à la quinine. Cependant la quinine n'est pas hémolysante expérimentalement (J. Camus) d'autre part les accidents de la bilieuse hémoglobinurique ne s'observant pas partout ne seraient produits par la quinine que dans certains pays, ce qui est peu vraisemblable. La théorie quinique n'a donc guère de partisans aujourd'hui, mais les médecins coloniaux admettent que « la quinine peut provoquer chez certains sujets les manifestations cliniques de la fièvre à urines noires » (Manson).

Son administration serait particulièrement à craindre à ce point de vue chez certains types de malades qui ont une susceptibilité spéciale, tels les créoles blancs, les métis, etc. Mais la quinine ne serait pas plus spécifiquement efficace à ce point de vue que d'autres médicaments (antipyrine, phénacétine, etc.) ou que d'autres causes « déchaînantes » comme le refroidissement ou la fatigue. En tout cas, de cet ensemble de recherches sur la quinine, il est résulté que dans les pays à bilieuse hémoglobinurique on peut administrer de la quinine, mais en en surveillant

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les effets et que quand on est en présence d'un cas de fièvre hémoglobinurique il est inutile et même dangereux de la traiter par la quinine.

Enfin une troisième théorie fait de la bilieuse hémoglobinurique une maladie s éciale, indépendante du paludisme ; elle est soutenue par d'éminents spécialistes de la pathologie tropicale (Manson; Sambon) et s'appuie sur un ensemble d'arguments très impressionnants. En effet, s'il est vrai que cette maladie s'observe dans les pays à malaria, il est tout à fait surprenant de voir qu'elle ne s'observe pas dans tous les pays à malaria et que sa distribution ne coïncide avec celle d'aucun des types connus de paludisme. D'autre part, s'il est exact qu'elle apparaît souvent chez de vieux paludéens ce n'est pas là une règle absolue et l'on a pu recueillir des observations de bilieuse hémoglobinurique survenue chez des sujets jusqu'alors sains, indemnes de paludisme et séjournant depuis quelques mois seulement dans une région où sévissait la maladie. Et dans un bon nombre de cas, l'examen du sang est toujours resté négatif au point de vue de la présence des hématozoaires. Aussi, pour toutes ces raisons, les partisans de la spécificité admettentils que Ja bilieuse hémoglobinurique est une maladie spéciale due à un parasite encore inconnu, probablement du type des Babesia qui causent chez les animaux la lièvre du Texas, maladie où l'on voit aussi survenir l'hémoglobinurie.

Comme la bilieuse hémoglobinurique a une distribution assez analogue à celle du paludisme on se trouverait très souvent en présence de sujets qui ont subi les deux infections, d'où l'erreur pendant longtemps commise d'attribuer à la bilieuse hémoglobinurique une origine paludéenne .

Seuls, les coloniaux seront à même de trancher le débat. Pour qui ne juge que sur pièces il semble qu'on soit là en présence d'un accident para-paludéen qui a, comme condition essentielle le paludisme antérieur avec les lésions variées qu'il entraîne, en particulier celles du foie et comme cause déterminante des conditions multiples d'ordre climatique et tellurique, alimentaire, médicamenteux, etc., qui se trouvent au maximum réalisées dans certains pays, en particulier dans la zone tropicale, d'où un territoire spécial à fièvre bilieuse hémoglobinurique.

HÉMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE A FRIGORE

Il s'agit ici d'une maladie dans laquelle l'hémoglobinurie constitue le symptôme essentiel, mais accompagné de tout un ensemble clinique important

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Décrite pour la première fois en 1864 par Harley sous le nom d' « intermittent hematuria », de nombreuses observations en furent publiées par les auteurs anglais et allemands. PuisMurri, en Italie, y consacra plusieurs travaux. En France, Lépine, Robin l'étudièrent particulièrement. En 1881,.Mesnet publia une observation restée classique. Dans les 20 dernières années de nombreux travaux ont été consacrés à cette maladie, surtout à sa pathogénie. Nous aurons occasion de les signaler.

Étude clinique. — L'hémoglobinurie paroxystique atteint surtout l'homme entre 20 et 40 ans ; elle est souvent héréditaire et familiale. On a insisté sur la très grande fréquence de la syphilis, soit acquise, soit héréditaire, dans le passé des malades. La maladie est caractérisée par les accès, et ceux-ci ne surviennent pas spontanément mais sont provoqués d'une façon presque exclusive par l'exposition au froid. C'est dire que les accès sont plus fréquents en hiver. L'action du froid n'a pas besoin d'être de longue durée ni très vive, et chez certains sujets particulièrement sensibles il suffit par exemple d'une immersion un peu prolongée des mains dans l'eau froide pour provoquer un accès. Habituellement, cependant, l'exposition au froid pour être efficace doit être d'une demi-heure ou d'une heure. Quinze à vingt minutes après s'être exposé au froid le sujet ressent un frisson, une sensation de froid aux pieds, de la céphalalgie, de la rachialgie. La face pâlit, les lèvres se cyanosent. La température qui était normale, monte à 38°, 39°. Il existe une sensation de vertige ; exceptionnellement des nausées, des vomissements.

L'urine, qu'il faut recueillir fréquemment, de demi-heure en demiheure environ, pour en bien suivre toutes les modifications, ne tarde pas à se colorer ; elle devient rose, puis rouge vin de Bordeaux, se fonce encore et atteint la couleur du malaga. La teinte décroît ensuite suivant une gamme descendante et en même temps les urines augmentent d'abondance. On signale que souvent l'urine atteint d'emblée ou du moins très rapidement le maximum de sa teinte. En quelques heures la crise est terminée, le malade ne conservant que de la fatigue, un certain degré de pâleur et une coloration un peu jaunâtre du teint. Souvent, à la fin de l'accès, apparaissent des transpirations.

Pendant la crise les urines présentent les caractères communs à toutes les urines hémoglobinuriques et qu'on a vus plus haut. Elles ont de plus quelques particularités sur lesquelles ont insisté les auteurs. Filles sont habituellement troubles et leur trouble tient àla présence de débris granuleux, réunis ou non en cylindres. Quelquefois ces débris

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granuleux traités par le ferrocyanure de potassium et l'acide chloi hydrique donnent la réaction du bleu de Prusse et par conséquent sont constitués de dérivés ferriques provenant de la destruction globulaire. On peut en effet trouver dans le sédiment des cristaux d'hématine, d'hématoïdine, mélangés à des urates et à des oxalates. Indépendamment de l'hémoglobine qui donne à l'urine ses caractères spectroscopiques et microscopiques, l'albumine y existe. Elle peut même apparaître avant l'hémoglobine dans l'urine et surtout y persister alors que l'hémoglobine a déjà disparu.

Phénomène très important, on peut observer des accès avortés qui se traduisent seulement par quelques frissons, des bâillements et une ou deux mictions d'urines non colorées mais albumineuses.

Par contre, certains accès prennent une allure tout particulièrement violente. Les signes de réaction sont très accusés, les urines rares sont extrêmement foncées et diverses manifestations cutanées apparaissent. Ce sont l'urticaire et le purpura, des œdèmes aigus, des ecchymoses phlyeténoïdes aux oreilles et même des plaques de gangrène partielle du nez, des oreilles, des joues, des membres inférieurs. L'intensité des accès est dans une importante mesure fonction de la durée de l'exposition au froid et de l'acuité de celui-ci. C'est ainsi que chez une des malades que Widal a longuement étudiées l'immersion des mains pendant 15 minutes dans l'eau à 15° provoquait l'apparition d'une crise très légère ; l'immersion pendant 30 minutes dans l'eau à 10° provoquait une forte crise se prolongeant plusieurs heures.

La répétition des accès est extrêmement variable suivant les cas. Certains malades conservent toujours leur susceptibilité ; d'autres la perdent, soit temporairement, soit définitivement, d'une façon spontanée ou après traitement, particulièrement après traitement spécifique.

Examen du sang. — Une maladie aussi singulière devait susciter et a suscité en effet une quantité de recherches sur le sang de ces malades. Il faut sérier et grouper les particularités mises en évidence par ces recherches.

1° Dans une première catégorie nous trouvons les faits qui ont trait seulement aux pertes en globules subies par le sang. On a constaté en effet que pendant la crise le taux globulaire s'abaisse (Clément et Lépine, Vaquez et Marcano) ; le taux de l'hémoglobine fléchirait même plus vite que le taux des globules. Les hématies se reforment rapidement après la crise et, en quelques jours, la richesse globulaire revient à son taux antérieur (Hayem, Vaquez et Marcano) ;

2° Un autre chapitre a trait aux modifications de la coagulation

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chez l'hémoglobinurique. Celles-ci sont variables suivant le moment où est fait l'examen. Le sang prélevé pendant la crise se coagule, mais ultérieurement il peut présenter un phénomène bien mis en évidence par Hayem : la redissolution du caillot; celui-ci pouvant disparaître complètement. Ces troubles graves de la coagulation coexistent habituellement avec le laquage du sérum.

Quand le sang est prélevé non plus pendant l'élimination du pigment par l'urine, mais avant celle-ci et très peu de temps après l'exposition au froid on constate de l'hypercoagulabilité avec irrétractilité du caillot par diminution ou absence des plaquettes (Widal, Abrami et Brissaud) ;

3° Enfin dans un troisième groupe de faits on peut réunir les modifications touchant l'hémolyse. Pendant la crise on a constaté maintes lois de V hémoglobinhémie. Il faut à ce sujet distinguer entre les observations anciennes et les observations faites dans ces dernières années. En effet, les qualités du plasma n'ont presque jamais été envisagées dans les observations anciennes qui ne tenaient compte que de l'état du sérum. Or, nous venons de voir que celui-ci peut se colorer in vitro. Pour parler d' hémoglobinhémie il faut de toute nécessité envisager les qualités du plasma. Ceci dit, les cas d'hémoglobinurie avec hémoglobinhémie sont nombreux et indiscutables, mais il y en a d'autres dans lesquels on n'a pu trouver d'hémoglobinliémie. Il faut bien tenir compte à ce sujet du moment où a été recueilli le sang. En effet, si la prise n'est faite que tardivement, pendant l'élimination d'hémoglobine par l'urine, il est possible que le résultat soit négatif parce que l'heure de l'hémoglobinhémie est déjà passée s'il s'est agit d'une crise de durée limitée. Compte tenu de ces précautions, il semble que l'hémoglobinhémie manque vraiment dans quelques cas. Mais d'une façon tout à fait exceptionnelle.

En dehors de la crise on peut constater d'importantes modifications sanguines. Ehrlich a montré qu'on pouvait chez ces malades, en plongeant dans l'eau glacée un doigt ligaturé à sa base, ou une main ligaturée au poignet, provoquer dans le sang ainsi immobilisé une hémoglobinhémie locale. Ce signe d'Ehrlich est inconstant, mais sa démonstration fut importante puisqu'elle a établi le rôle du froid en dehors de toute action viscérale.

Un autre phénomène sanguin de même type,et qui a suscité quantité de recherches, a été décrit par Donath et Landsteiner. Voici en quoi il consiste : on mélange des globules rouges du malade et du sérum du malade. Le mélange est immergé dans la glace fondante pendant une demi-heure puis, porté à l'étuve à 37°. Il se produit une hémolyse

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Celle-ci n'est pas le fait d'une fragilité spéciale des hématies de l'hémoglobinurique, car l'hémolyse se produit également en remplaçant les globules du malade par d'autres globules. Ce phénomène de Donath et Landsteiner montre qu'il existe dans le sérum des hémoglobinuriques une substance hémolysante vis-à-vis des globules, dont l'action est favorisée par le froid. Cette réaction a été constatée dans de nombreux cas d'hémoglobinurie, mais c'est encore un phénomène inconstant ainsi que le montrent les observations négatives de Meyer et Hemmerich, d'Hijmans van den Bergh, etc.. Graff et Muller dans une série particulièrement noire, ne l'auraient rencontré qu'une fois sur sept cas, mais c'est une proportion qui est certainement tout à fait exceptionnelle.

Widal et Rostaine ont étudié de plus près les conditions de production du phénomène de Donath et Landsteiner. Ils ont mis en évidence ce fait très curieux que l'hémolyse ne dépend pas d'une propriété globulicide spéciale du sérum ; elle relève d'une insuffisance momentanée de V antihémolysine qui dans le plasma normal fait équilibre aux propriétés hémolysantes.

Dans l'hémoglobinurie la résistance globulaire vis-à-vis des solutions salées est normale en dehors des crises, et même au moment des crises quand sous l'influence du froid commence à apparaître l'hémoglobinhémie (Widal). Cette résistance a cependant été trouvée diminuée dans certains cas exceptionnels (Achard et Feuililé).

Si la résistance globulaire vis-à-vis des solutions salées hypotoniques est normale, il existe, chez certains hémoglobinuriques, une fragilité spéciale des globules vis-à-vis du sérum humain normal. Cette particularité a été vue et étudiée par Salin ; elle a été observée également par Lévy-Valensi et Hijmans van den Bergh.

Anatomie pathologique. — Avant d'étudier la pathogénie de l'hémoglobinurie paroxystique nous résumerons les données établies touchant V anatomie pathologique. Celles-ci ont été fournies par quelques autopsies, dont une, particulièrement connue, faite par Dieulafoy et Widal. Les lésions rénales qu'elles ont permis de constater sont analogues à celles qu'on a rencontrées à l'autopsie de cas de fièvre bilieuse hémoglobinurique, ou d'hémoglobinurie toxique. Il s'agit en effet de lésions dues à l'élimination pigmentaire. Les reins volumineux ont une coloration jaune-chamois dans leur partie corticale, ou sont parsemés de taches café au lait. Au microscope, on constate que l'élimination pigmentaire (comme celle de l'indigo dans l'expérience classique)

HEMOGLOBINURIES

se fait par les tubes contournés et les branches ascendantes des anses de Henley, à l'exclusion des glomérules et des tubes à épithélium clair.

Quand l'élimination a été massive la structure des tubuli peut être absolument bouleversée, la lumière étant remplie d'un amoncellement de pigment et les cellules se montrant plus ou moins disloquées, leurs noyaux masqués par le pigment. A des degrés moindres on voit que l'élimination pigmentaire se fait par les cellules épithéliales dont le protoplasma est infiltré de granulations pigmentaires. Il s'agit de pigments ferrugineux dont la nature peut être facilement mise en évidence par les réactions chimiques appropriées. En traitant les coupes par le ferro-cyanure de potassium, puis par l'acide chlorhydrique, on voit en effet le pigment se colorer et donner la réaction du bleu de Prusse. De même par le sulfhydrate d'ammoniaque obtient-on la coloration noire des dérivés ferriques.

Au résumé, lésions secondaires traduisant l'élimination à travers le rein de pigments d'origine sanguine.

Pathogénie. — Il y a peu de maladies qui aient suscité autant d'interprétations pathogéniques que l'hémoglobinurie paroxystique.

Ce ne serait guère répondre à l'esprit qui régit la publication de ce traité que de donner un exposé détaillé de toutes les théories proposées Je les indiquerai cependant, mais ne développerai que celles qui me paraissent correspondre le mieux à la réalité des phénomènes.

Avant de discuter ces théories il est indispensable de rappeler les notions essentielles acquises. Il y en a deux qui dominent toute discussion : 1° l'action du froid joue un rôle considérable et tout à fait spécial dans le déclenchement de la crise; 2° l'hémoglobinurie est fréquemment, sinon constamment, précédée par de l'hémoglobinhémie et il existe chez l'hémoglo inurique des modifications globulaires et plasmatiques. Toute théorie qui ne cadrera pas avec ces faits aura chance d'être fausse ou incomplète.

C'est pourquoi je n'insisterai pas sur l'hypothèse de l'hémoglobinurie par hémolyse dans les voies d'excrétion urinaire. L'hémoglobinurie paroxystique n'est certainement pas une hémoglobinurie urinaire.

Elle ne paraît pas non plus dans la grande majorité des cas être d'origine musculaire (V. ce chapitre).

Il intervient certainement dans la crise d' hémoglobinurie un élément nerveux important, en ce sens que l'action du froid s'exerce par l'intermédiaire du système nerveux qui commande à l'ensemble des modifications vasculaires, tissulaires et dès lors humorales. Mais la

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théorie nerveuse et vaso-motrice de Murri est tout à fait hors d'état de nous donner une interprétation satisfaisante de la crise d'hémoglobinurie.

Restent deux théories pathogéniques. Toutes deux admettent que l'hémoglobine provient des globules rouges. L'une suppose que l'hémoglobine est mise en liberté au niveau du rein. L'autre que l'hémolyse a lieu dans le sang circulant, ou dans les organes hémopoïétiques : i'hémoglobinhémie étant le stade précurseur de l'hémoglobinurie.

La théorie rénale a été très en faveur il y a quelque trente ans avec les travaux d'Hayem, de Robin, de Lépine. Abandonnée ensuite elle a été reprise par Achard et Feuillié à la suite de recherches expérimentales. Cette théorie suppose que sous l'influence du froid une congestion rénale brusque se produirait et qu'une hémolyse aurait lieu dans le parenchyme rénal avec hémoglobinurie consécutive. Il faut bien reconnaître que les bases anatomiques et expérimentales de cette théorie sont très fragiles. Si elle a cet avantage d'expliquer assez bien les particularités de certaines crises d'hémoglobinurie (cylindrurie, présence de quelques globules rouges ; crises d'albuminurie sans hémoglobinurie), elle est vraiment tout à fait hors d'état de nous donner une interprétation de I'hémoglobinhémie et des modifications sanguines que nous avons vues : phénomène d'Ehrlich, épreuve de Donath et La idsteiner, épreuve de Widal et Rostaine, etc.

La théorie sanguine a rallié maintenant la majorité des auteurs et o 1 est généralement d'accord pour penser que la crise d'hémoglobinurie est la conséquence de la mise en liberté brutale dans le sang d'une importante quantité d'hémoglobine. Quant à la façon dont se réalise ce processus d'hémolyse, elle n'est pas comprise de même par tous les auteurs.

On a vu que l'expérience de Donath et Landsteiner permet de mettre en évidence dans le sérum des hémoglobinuriques une hémolysine se fixant in vitro sur les globules à la suite de la réfrigération.

Widal et Rostaine, étudiant de plus près le mécanisme de ce phénomène, ont montré que le plasma sanguin des hémoglobinuriques renferme, comme celui des sujets normaux, trois substances unies en un complexe : l'alexine, la sensibilisatrice et une antihémolysine. Au lieu d'être stable à toute température comme normalement, ce complexe présente chez l'hémoglobinurique la propriété d'être dissocié par le froid. La substance antagoniste spécialement fragile, « frileuse », est immobilisée parle froid. Libérés de leur antagoniste, sensibilisatrice et alexine se fixent aussitôt sur les globules qui sont hémolyses.

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Ce qui se produit in vitro se produirait aussi in vivo et c'est suivant ce mécanisme que se réaliserait la crise d'hémolyse intra-vasculaire dont l'hémoglobinhémie est le témoin et l'hémoglobinurie la conséquence. Mais on a fait remarquer que l'hémolyse ne se produit in vitro qu'après une réfrigération à 0°, avec laquelle n'a rien de commun l'abaissement très relatif que peut réaliser in vivo l'exposition au froid. Aussi faut-il penser que le mécanisme in vivo est encore plus complexe.

Il paraît lié, comme Widal l'a montré plus tard avec Abrami et Brissaud, à un processus d'auto-anaphylaxie qui se traduit par l'apparition d'une crise hémoclasique initiale (chute de pression, leucopénie, modification de la coagulabilité et de la réfractométrie) aussitôt après le refroidissement et avant toute hémoglobinurie.

Cette crise hémoclasique n'est pas spéciale à l'hémoglobinurie. Elle accompagne les phénomènes de brusque choc colloïdal et indique qu'au moment où elle se produit le milieu humoral est le siège d'une violente perturbation dans ses constituants. Dans l'hémoglobinurie paroxystique la crise hémoclasique est contemporaine de la brusque dissociation du complexe humoral : sensibilisatrice, alexine, antihémolysine. Ce phénomène initial de la crise correspondrait à la mise en liberté, dans le plasma, sous l'influence du froid, d'une grande quantité de sensibilisatrice et d'alexine.

Il s'agit là de phénomènes très complexes sur lesquels je ne puis insister. Mais on peut retenir de tout ceci que suivant cette conception, l'hémoglobinurie paroxystique est une maladie du plasma dont les paroxysmes correspondent à une brusque crise d'hémolyse intravasculaire, conséquence elle-même de l'instabilité spéciale d'un complexe humoral normalement indifférent aux modifications de température.

En regard de cette théorie de l'hémolyse par action plasmatique s'est développée dans ces dernières années une théorie de l'hémolyse par fragilité ou altération globulaire. Cette théorie se réclame d'expériences moins précises et beaucoup moins poussées que celles dont on vient de lire le résumé. Elle peut se se ématiser ainsi: il y a des faits d' hémoglobinurie dans lesquels le phénomène de Donath et Landsteiner est négatif et où par contre on observe une fragilité spéciale des globules vis-à-vis des sérums humains normaux. Par conséquent, dans ces cas, l'hémolyse et l'hémoglobinurie qui en résulte doivent être la conséquence de cette fragilité spéciale. Il faut reconnaître que dans celte théorie tout ou presque tout nous échappe du mécanisme intime de la crise d'hémoglobinhémie, prélude de l'hémoglobinurie. La simple notion de la fragilité des globules vis-à-vis des sérums normaux est

par elle-même insuffisante à nous donner une idée du processus de l'hémolyse intra-vasculaire, premier acte de la crise d'hémoglobinhémie. Une dernière théorie que nous n'avons pas encore mentionnée attribue à l'hémoglobinurie parox stique une origine splénique. Elle se réclame de l'existence, lors des crises d'hémoglobinurie, de la tumeur spodogène et de la présence dans le tissu splénique normal de substances hémolysantes. Ce sont en particulier les travaux de Gilbert et Chabrol et ceux de Nolf qui ont attiré l'attention sur ces hémolysines spléniques. La théorie splénique a fait l'objet de discussions et de controverses d'où il paraît en dernière analyse résulter que si la rate a un rôle dans la genèse des hémolysines, elle ne saurait être considérée comme le seul organe les produisant ni comme un organe jouant un rôle important dans la genèse de l'accès hémoglobinurique. Sa participation à la crise d'hémoglobinurie est surtout post-paroxystique et consiste à débarrasser le sang des débris globulaires résultant de l'hémolyse.

Il paraît impossible encore, aujourd'hui, de formuler en termes précis une pathogénie définitive de l'hémoglobinurie paroxystique. Toutefois, la théorie plasmatique me paraît celle qui serre de plus près les faits cliniques et hématologiques. Elle peut faire état d'un ensemble de constatations que les autres théories ne réunissent pas et qu'elles ne peuvent ignorer et c'est certainement celle qui permet le mieux de comprendre le rôle très spécial du froid comme facteur déterminant de la crise. Il est d'ailleurs permis, sans vouloir tomber dans un éclectisme systématique et concilia ut, de penser qu'un élément rénal peut s'ajouter au trouble sanguin et humoral pour conditionner le passage du pigment dans l'urine. Le froid qui agit certainement par l'intermédiaire du système nerveux peut occasionner à la fois et la brusque dislocation du complexe colloïdal et la congestion rénale ; et il est parfaitement permis de supposer que la mise en liberté du pigment se fait dans la grande circulation, mais de façon prédominante dans le rein.