CHAPITRE VII

HÉMOPHILIE

Par Ph. Pagniez.

Sous le nom d'hémophilie, mauvais terme mais consacré par l'usage, on désigne une entité morbide souvent héréditaire, quelquefois acquise, caractérisée par une prédisposition aux hémorragies spontanées ou traumatiques.

Historique. — C'est une maladie connue depuis longtemps et dont la forme héréditaire et familiale a été isolée dès le dix-huitième siècle. Plus fréquente dans les pays anglo-saxons, elle y a été d'abord dégagée et bien étudiée et, dès 1872, Wickham Legg publiait à Londres un Traité de V hémophilie. En France, depuis les travaux de Lebert, qui, le premier en 1837, a donné une description complète des symptômes, de la marche et du traitement, d'après 8 cas d'hémorragies constitutionnelles, nombre de publications et de thèses ont été consacrées à l'hémophilie. Au Congrès de médecine de 1907 la question a fait l'objet de deux rapports de G. Carrière et M. Labbé, excellente mise au point à laquelle il a été peu ajouté depuis et qui nous servira de guide.

Étiologie. — L'hémophilie se déclare dans deux ordres de circonstances. Tantôt elle est familiale et héréditaire, tantôt elle est non héréditaire et sporadique.

L'influence héréditaire est très fréquemment en jeu. Sur un ensemble de 145 cas réunis par Carrière, celle-ci était évidente dans 72. La moyenne de 50 p. 100 qui en résulte est certainement encore très audessous de la vérité; car, sur les 73 cas paraissant non familiaux il y en avait 35 pour lesquels on manquait de renseignements sur la deuxième génération antécédente.

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Il existe des familles dans lesquelles le syndrome hémophilique constitue un caractère héréditaire qu'on retrouve chez de nombreux membres de la famille et pendant des générations successives. C'est surtout dans les pays du nord de l'Europe que ces observations ont pu être prises, l'hémophilie y étant particulièrement fréquente. On trouve citée dans tous les traités et toutes les monographies la famille Mampel dont l'arbre généalogique, dressé par Lossen, permet de suivre la transmission de la disposition hémophile pendant quatre générations. Sur les212 individus que groupent ces générations il y a 111 mâles dont 37 furent hémophiles, soit 33 p. 100, les femmes étant toutes indemnes. L'hémophil*e se transmet donc d ns cet e famille, d'une façon exclusive, aux garçons. Ce caractère d'immunité des femmes se retrouve, au moins d'une façon relative, dans tous les faits familiaux de ce genre. On a d'ailleurs fait remarquer (de Bovis) qu'il n'était peut-être pas absolu, les femmes pouvant, dans ces cas, n'être que de petites hémophiles aux tendances mémorragiques. En tout cas, elles ne seraient atteintes que d'une forme tout à fait atténuée par rapport à la forme grave qui frappe les hommes. C'est cependant parles femmes que se transmet la disposition hémophile que présentent les mâles; le fait ressort à l'évidence des statistiques. La transmission, comme il arrive pour beaucoup de caractères héréditaires, peut sauter une, deux, et même trois générations (observations de von Lembeck, Mitzembecker).

Si l'hémophilie nettement caractérisée est tout à fait rare chez la femme, elle s'y observe donc cependant mais dans la proportion de 1 p. 10 chez l'homme.

On a fait remarquer dans les familles d'hémophiles une particularité curieuse, c'est à savoir la grande fécondité des femmes.

En dehors de l'influence capitale de l'hérédité directe, de celle du sexe, on a invoqué celle du tempérament, des diathèses (arthritisme), de l'hérédo-syphilis, de la cholémie familiale, mais il ne semble pas qu'aucune de ces conditions puisse être retenue comme ayant une importance véritable.

De même dans les antécédents personnels des malades le rôle des maladies infectieuses, des troubles dyspeptiques, etc., ne paraît pas sortir de la banalité usuelle des anamnèses.

On peut donc dire que les conditions de développement de l'hémophilie, en particulier de l'hémophilie sporadique, nous échappent encore presque complètement.

Étude clinique. — Qu'on ait affaire à l'hémophilie héréditaire

HÉMOPHILIE 21?)

ou à l'hémophilie spor^dique, le syndrome clinique est à peu pics le même. L'hémophile est un individu qui a tendance à saigner, soit d'une façon spontanée, soit surtout à la suite de traumatismes n'entraînant chez un individu normal qu'un suintement sanguin minime et de peu de durée.

Chez l'hémophile, en quelque point du revêtement cutané ou muqueux qu'elle se produise, l'hémorragie se fait en nappe, en bavant, mais d'une façon continue. Le caillot, s'il s'en produit un, est mou, non adhérent et n'empêche pas le sang de continuer à sourdre en dessous de lui.

C'est ainsi qu'une simple excoriation cutanée par grattage, une morsure de la langue ou des lèvres, la rupture du frein de la langue, celle de l'hymen, une plaie minime des doigts ou d'un point quelconque du tégument peuvent être l'origine d'hémorragies, et d'hémorragies durables au point de devenir inquiétantes, au point de devenir mortelles (7 cas de mort consécutifs à une morsure de la langue, par exemple, dans une statistique donnée par Carrière). Les petites plaies contuses irrégulières sont tout particulièrement à redouter comme points d'origine d'hémorragies.

Bien entendu les interventions chirurgicales sont très fréquemment le point de départ des hémorragies, et on a même remarqué que les interventions minimes, comme l'avulsion des dents, l'ablation de végétations ou d'amygdales, les scarifications, les applications de sangsues, etc.. étaient plus particulièrement en cause à ce point de vue que les interventions nécessitant une plaie profonde, mais franche et régulière.

Indépendamment des hémorragies cutanées, l'hémophile peut présenter de multiples hémorragies à siège varié.

Ce sont des hémorragies sous-cutanées et sous-muqueuses : ecchymoses, pétéchies, spontanées ou provoquées par une contusion, un simple pincement, le recul d'un fusil, etc.. Les extra vasations ont leur évolution habituelle et les taches qui les constituent passent du violet foncé au jaune clair.

Ce sont des hémorragies qui se font au niveau de la muqueuse des voies respiratoires ou des voies digestives, des voies génito-urinaires, quelquefois au niveau de l'oreille, ce qui est rare. Les plus fréquentes de ces hémorragies sont les épi taxis, très communes, soit spontanément, soit à la suite de traumatismes minimes, accidentels, ou chirurgicaux. Puis viennent les hémorragies buccales provenant des gencives, ou des cavités dentaires cariées. Les hémorragies intestinales sont plutôt rares ; les hématuries assez peu fréquentes ainsi que les hémo-

svv. 18

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ptysies dont l'origine est très variable (pharynx, larynx, trachée, bronches).

Les métrorragies (rarement observées puisque, on l'a vu, l'hémophilie est exceptionnelle chez la femme) peuvent se montrer aux différents âges. Quelquefois c'est à l'occasion des premières règles, qui sont habituellement précoces ; chez certaines femmes toutes les périodes sont anormalement longues, chez d'autres, certaines seulement sont l'occasion d'hémorragies prolongées. C'est surtout à la délivrance qu'on voit survenir les hémorragies graves, qui sont presque toujours des hémorragies précoces accompagnant ou suivant de près l'expulsion du placenta. La proportion d'hémorragies de la délivrance chez les hémophiles est de près de 50 p. 100 des cas avec une mortalité de 6 à 7 p. 100 (statistique de Lee, Ahlfeld et Switalsky cités par Carrière).

Chez l'hémophile, des hémorragies profondes peuvent se faire dans les points les plus divers. Tantôt dans les viscères (foie, poumon, cerveau) où elles ne sont découvertes qu'à l'autopsie. Ces hémorragies peuvent aussi se répandre dans les espaces interstitiels (fosses iliaques, atmosphère périrénale, etc...) ou dans les muscles. A ce niveau elles peuvent encore être spontanées ou consécutives à des traumatismes, des contusions, de simples efforts. Ces hématomes, dont ceux du psoas sont particulièrement connus, peuvent être énormes, parfois très douloureux par compression de troncs nerveux.

Enfin on peut voir des hémorragies, exceptionnelles d'ailleurs, qui par leur siège entraînent immédiatement des accidents de haute gravité : telles sont les hémorragies rétiniennes, choroïdiennes, labyrinthiques, cérébrales, etc..

Chez les hémophiles les articulations sont tout particulièrement le siège d'hémorragies. Celles-ci sont l'occasion du développement d'arthropathies qui ont fait l'objet de nombreux travaux. Tantôt survenant comme premier symptôme, tantôt coïncidant avec d'autres manifestations hémorragiques, les arthropathies peuvent être spontanées ou succéder à un traumatisme par choc, chute, effort. Elles sont surtout fréquentes de 3 à 10 ans, peuvent d'ailleurs apparaître plus tôt, mais cessent en général à la puberté. Toutes les grandes articulations peuvent être atteintes, mais surtout les genoux, les coudes, les tibiotarsiennes. Les doigts, les orteils peuvent être touchés. On peut en distinguer trois formes classiques (Meynet, thèse de Lyon, 1896) : Vhémarthrose simple, V arthropathie subaiguë, V arthropathie chronique.

L' hémarthrose simple, forme la plus fréquente qui correspond à 56 p. 100 des cas, a un début brusque, se caractérise par la douleur articulaire, F immobilisation en demi- flexion avec tuméfaction et dis-

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tension fluctuante des culs-de-sac au niveau desquels on perçoit de la crépitation neigeuse. La peau est lisse, violacée; l'articulation, souvent sensible à la pression, est quelquefois le siège de douleurs vives. Les surfaces articulaires apparaissent intactes à l'examen radiographique ; la ponction vient confirmer le diagnostic en révélant la présence de sang dans la cavité articulaire.

L'évolution est souvent rapide et la régression commence après 48 heures, mais la récidive est fréquente. Par sa répétition l'hémarthrose mène à la forme suivante, qui quelquefois peut se développer d'emblée.

L arthropathie subaiguë (36 p. 100 des cas) simule l'arthrite fongueuse; l'articulation est tuméfiée, déformée et douloureuse : La peau est sillonnée par une circulation collatérale développée; la liberté de l'article est perdue. Les mouvements sont limités tant par la douleur que par l'empâtement fongoïde des culs-de-sac et le développement de tissu fibreux. La lésion peut se résorber ou rester définitive.

Enfin la troisième forme, rare (8 p. 100 des cas) est une arthrite chronique avec ankylose incomplète en position vicieuse, atrophie des masses musculaires, craquements et douleurs au moindre mouvement. Ici les extrémités articulaires peuvent être plus ou moins déformes et élargies.

Les autres particularités relevées chez l'hémophile touchant l'état viscéral, les caractères des urines, etc., sont pratiquement sans intérêt.

Caractères hématologiques. — Il existe chez l'hémophile de gros troubles de la coagulation du sang qui ont été reconnus depuis longtemps, mais bien précisés dans leurs caractères surtout dans les vingt dernières années. C'est aux travaux de Grandidier, Lossen, Hayem, Wright, Sahli, P.-E. Weil que nous devons nos connaissances à ce sujet. Pour bien étudier la coagulation du sang, il faut, chez l'hémophile, comme chez les autres sujets, recueillir le sang dans la veine par ponction à l'aiguille. Weil a montré que cette manœuvre ne présentait chez l'hémophile aucun inconvénient spécial et n'était l'origine d'aucune hémorragie. En recourant à cette méthode, on constate que le sang de l'hémophile a une coagulation extrêmement lente qui n'est achevée qu'après un temps variant de 45 minutes à plusieurs heures (jusqu'à 9 heures dans certains cas de Weil). Le sang restant longtemps liquide dans le tube où il a été recueilli est, naturellement, e édimenté, partiellement ou totalement, quand se fait la prise en gelée et il en résulte un deuxième caractère du sang de l'hémophile : il se coagule suivant le type plasmatique (V. le chapitre Coagulation p. 35). Enfin le

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caillot est rétractile, et naturellement plus rétracté dans sa partie supérieure plasma tique que dans sa partie inférieure cruorique. La rétraction n'est d'ailleurs pas un phénomène constant et Nolf l'a vue manquer deux fois sur trois.

En dehors de ces caractères essentiels, le sang de l'hémophile ne présente que des particularités contingentes et d'ordre banal. Le nombre des hématies est en rapport avec le moment où est fait l'examen et le degré d'importance des hémorragies qui l'ont précédé. Le chiffre des leucocytes est souvent ba ; avec mononucléose relative, le taux des plaquettes sensiblement normal.

Quand on recueille le sang au doigt on peut trouver aussi un retard de coagulation important, comme l'avait bien montré Sahli qui le premier fit une étude systématique de la coagulabilité dans l'hémophilie. Il est habituel de ne trouver dans ces conditions qu'un retard moins marqué que pour le sang veineux, parce que l'action des tissus, bien qu'imparfaite chez l'hémophile, se fait cependant sentir.

Il est une autre particularité qu'il faut bien souligner, car sa méconnaissance peut prêter à de grosses erreurs d'interprétation : le temps de coagulation peut varier beaucoup chez un même sujet, suivant qu'on l'observe dans les périodes de calme ou dans la période réactionnelle consécutive à une hémorragie. Le sang qui coagule très lentement dans les périodes de calme peut, au cours même de l'hémorragie, ou quand elle vient d'avoir lieu, retrouver une coagulabilité plus ou moins voisine de la normale. Le fait a été bien mis en évidence par Sahli et revu par Nolf.

Weil, dans une étude basée sur l'observation de 6 malades, a repris cette question des troubles de la coagulation du sang des hémophiles, et il est arrivé à cette conclusion que, bien que de même ordre, les modifications de la coagulabilité ne sont pas les mêmes dans l'hémophilie familiale et dans l'hémophilie sporadique.

Dans l'hémophilie familiale le retard de coagulation est, d'après lui, beaucoup plus considérable. Le caillot est mou, plus ou moins floconneux, sa rétraction est diminuée. De plus la correction du vice de coagulation, par addition de sérum in vitro, par injection in vivo, serait moins bonne. Enfin la façon dont le sang s'écoule est différente. Alors que, dans l'hémophilie sporadique, on voit le sang très fluide s'écouler rapidement et longtemps à travers l'aiguille implantée dans la veine, dans l'hémophilie familiale le sang, d'une grande viscosité, s'écoule lentement de l'aiguille et cet écoulement se prolonge peu.

Évolution et pronostic. — L'hémophilie, familiale ou sporadi-

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que, est donc un état constitutionnel, et la vie de l'hémophile est une existence traversée d'accidents hémorragiques plus ou moins répétés et plus ou moins graves. Quelquefois l'hémophilie reste latente et n'est reconnue que fortuitement, à l'occasion d'une opération, d'un traumastime accidentel, cette première hémorragie pouvant d'ailleurs être d'emblée grave ou mortelle. Habituellement il n'en est pas ainsi et, en particulier dans l'hémophilie familiale, c'est dans les premières années, quelquefois dès les premiers jours de la vie (8 p. 100 des cas) que se manifeste la maladie. Dans 50 p. 100 des cas, la première année n'a pas achevé de s'écouler que se révèlent les premières hémorragies. Au delà de la troisième année, l'apparition de l'hémophilie devient tout à fait rare et après 10 ans, exceptionnelle.

Dans la forme bénigne la maladie se borne à quelques ecchymoses, à quelques hémorragies légères.

Les formes moyennes sont celles qui s'accompagnent de saignements des muqueuses et d'ecchymoses sous-cutanées. Elles peuvent guérir avec la puberté.

La forme grave, qui apparaît dans les premiers mois de la vie, aboutit à la mort après une existence dramatique où se succèdent les hémorragies profuses, les arthropathies, les hématomes. La mort survient soit au cours d'une hémorragie, soit à la suite de l'apparition d'un syndrome d'anémie pernicieuse. Quelquefois elle résulte d'une complication : tuberculose, maladie infectieuse.

L'hémophilie est, d'une façon générale, une maladie grave qui constitue pour l'individu une tare menaçante. On en aura une idée par ce fait que près de 90 p. 100 des hémophiles ne dépassent pas la vingtième année. Le pronostic sera donc toujours réservé. Il est d'une façon générale lié à l'abondance et à la répétition des hémorragies. Il est particulièrement grave quand on a affaire à l'hémophilie familiale, héréditaire, ou quand on se trouve en présence d'hémophilie à grandes hémorragies. Plus la maladie a un début précoce, plus elle a chance d'être grave. On peut tirer aussi quelques éléments de pronostic du siège des hémorragies ; c'est ainsi que les épistaxis, les hémorragies du cordon sont particulièrement inquiétantes.

Chez la femme hémophile la survenance d'une grossesse d^it faire craindre l'avortement par hémorragies, et surtout les hémorragies de la délivrance. Ces accidents peuvent avoir des conséquences très redoutables (8 p. 100 des cas mortels, Carrière) et on a eu assez fréquemment l'occasion de les observer, les hémophiles étant, comme on Ta vu, d'une remarquable fécondité.

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Avant d'aborder le chapitre du diagnostic, nous devons ajouter quelques mots sur les états hémophiliques.

États hémophiliques. — On observe en clinique des états hémophiliques acquis dans des conditions assez disparates. C'est ainsi que certains néphrétiques, certains artério-scléreux arrivés à un stade avancé de leur maladie peuvent présenter une tendance aux hémorragies très accusées : l'avulsion d'une dent, une excoriation cutanée peuvent, chez ces malades, devenir l'origine d'hémorragies durables, quelquefois inquiétantes. J'ai eu occasion de voir survenir chez un artério-scléreux, qui n'avait jamais eu de tendances hémophiles, des hémorragies hémorrhoïdaires formidables ; chez d'autres sujets des épistaxis profuses et à répétition. Chez ces sujets l'élévation delà tension ne suffît pas à expliquer la tendance au saignement et il existe de la fragilité vasculaire et des troubles certains de la coagulation.

Ces états hémophiliques peuvent se voir aussi associés à des syndromes d'anémie pernicieuse, de cholémie ; ils peuvent survenir au cours d'états infectieux et la forme hémorragique des grandes pyrexies microbiennes n'est à proprement parler qu'un état hémophilique aigu.

Beaucoup de ces états se différencient au point de vue purement clinique par leur caractère transitoire, soit qu'ils guérissent en même temps que la maladie qui leur a donné naissance, soit qu'ils n'aient constitué qu'un épisode surajouté.

D'une façon à peu près constante donc, les états hémophiliques sont associés à d'autres états pathologiques du sang : purpuras, anémie pernicieuse, intoxications, infection, etc.. Ils traduisent l'existence de lésions sanguines variées portant soit sur les plaquettes, soit sur les constituants de la fibrine : fibrinogène ou thrombine.

L'association du syndrome hémophilique et du syndrome purpurique est fréquente et les formes chroniques de purpura, pour peu que la tendance aux hémorragies y soit accentuée, sont indifîérenciables des états hémophiliques acquis avec tendance à la chronicité.

Diagnostic. — On peut avoir à poser le diagnostic d'hémophilie dans des conditions très différentes. Tantôt on a affaire à un malade qui présente un syndrome hémorragique à répétition, tantôt à un sujet, un opéré principalement, qui, jusque-là non reconnu hémophile, saigne de façon anormale ; tantôt enfin on se trouve en présence d'un sujet qui, ayant ou non des tendances hémorragiques, est atteint de manifestations locales : arthropathies, hématome, etc..

HÉMOPHILIE 27(.)

Lorsqu'on est consulté pour un sujet jeune qui a facilement des hémorragies, des ecchymoses et qu'on apprend par l'interrogatoire que cette tendance hémorragique date du plus jeune âge et se retrouve chez les ascendants, le diagnostic ne comporte point d'hésitation.

Dans des cas moins évidents on peut se trouver amené à penser au scorbut, à la maladie de Werlhof, à la maladie de Barlow, à certaines formes de leucémie.

Dans tous ces cas, un élément capital sera fourni par les données résultant de l'examen du sang. Rappelons que dans l'hémophilie on constate : une augmentation considérable du temps de coagulation, qui peut atteindre plusieurs heures, l'aspect plasmatique du caillot qui a conservé habituellement sa rétractilité, la conservation des plaquettes du sang. Ces particularités ne se retrouvent pas dans les maladies qu'on vient d'énumérer et qui, par ailleurs , se différencient de l'hémophilie par certains caractères cliniques.

Le scorbut est avant tout une maladie de misère liée à des conditions alimentaires défectueuses (absence d'aliments frais). Il se traduit par une gingivite fongueuse très spéciale. Les hémorragies, surtout souscutanées et musculaires, sont précédées par une longue période de troubles.

La maladie de Werlhof est un purpura à début brusque sans fièvre, avec épistaxis et éruptions ecchymotiques et pétéchiales. Point d'hérédité, point d'antécédents. La coagulation serait normale, les plaquettes diminuées de nombre, le caillot irrétractile.

La maladie de Barlow, liée comme le scorbut à l'absence d'aliments frais, dans l'espèce de lait frais, peut prêter à confusion, surtout avec les formes à arthropathies, puisqu'elle se caractérise chez de tout jeunes enfants, par l'existence d'hématomes osseux et sous-périostiques. Le mode d'apparition, l'existence de stigmates de rachitisme, l'absence d'hérédité, la localisation des lésions hémorragiques surtout au niveau des os et du périoste mettront sur la voie du diagnostic qu'achèveront l'examen du sang (coagulation normale ou un peu retardée), et l'épreuve thérapeutique (guérison rapide par instauration d'un régigime frais approprié).

Certains cas de leucémie aiguë qui s'accompagnent d'hémorragies peuvent prêtera confusion. On y constate cependant hépato et splénomégalie ; les ganglions sont tuméfiés et l'examen du sang permet rapidement un diagnostic absolument précis (V. le chapitre Leucémies).

Le diagnostic de l'hémophilie avec les formes chroniques des purpuras hémorragiques sera discuté au chapitre VIII.

Quant au diagnostic mentionné dans tous les classiques avec Vhé-

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mathydrose, ou sueurs de sang, il a peu de chances d'être à discuter aujourd'hui. Depuis que l'hémathydrose, comme les stigmates et autres manifestations cutanées dites hystériques,a été reconnue n'être qu'un accident simulé, elle a pratiquement disparu.

L'hémophilie, jusque-là latente et qui se traduit par une hémorragie prolongée survenue à la suite d'un traumatisme ou d'une intervention opératoire, ne peut qu'être soupçonnée jusqu'au moment où l'examen du sang aura permis de reconnaître les caractéristiques hématologiques rappelées plus haut.

Le diagnostic sera surtout délicat dans certains cas d'arthropathies ou d'hématomes. Si les arthropathies peuvent survenir à titre de manifestation épisodique dans des cas d'hémophilie par ailleurs évidents, il est loin d'en être toujours ainsi et la littérature conserve certains exemples célèbres d'arthropathies d'hémophiles ayant dérouté tous les médecins appelés à les examiner (15 médecins dans un cas de Tardieu !).

On conçoit d'ailleurs toutes les difficultés du diagnostic chez un malade jusque-là exempt d'hémorragies particulièrement fréquentes ou tenaces et qui est porteur d'une arthrite à allures subaiguës ou chroniques. On pense naturellement aux divers rhumatismes infectieux, aux arthrites syphilitiques, surtout au rhumatisme blennorragique mais principale nient à l'arthrite fongueuse, tuberculeuse.

L'absence d'adénopathies, de localisation bacillaire, de suppuration, de fistulisations, l'intégrité des extrémités osseuses à la radiographie sont autant de bons arguments pour éliminer la tuberculose. Quant à rattacher à l'hémophilie des arthropathies qui par suite de l'absence d'hémorragies, n'en dépendent pas de façon évidente, on ne pourra le faire qu'à la condition d'y penser et de faire un examen du sang au point de vue de sa coagulabilité et de sa rétractilité. *

On a vu plus haut quelques éléments du diagnostic entre V hémophilie héréditaire et V hémophilie sporadique. Ce sont là toutefois des faits encore à l'étude et on ne devra pas considérer comme d'une valeur trop absolue les caractères observés chez quelques malades et qui servent actuellement à établir cette différenciation.

Anatomie pathologique. — Bien que les autopsies soient loin d'être rares, les renseignements fournis par l 'anatomie pathologique sont d'une grande pauvreté. Téguments et viscères sont exsangues, présentant souvent des ecchymoses disséminées çà et là. Les

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auteurs sont muets ou à peu près sur l'état des organes hémopoïétiques. L'attention s'est surtout portée sur les vaisseaux et le cœur.

On a signalé l'existence de malformations cardiaques dans quelques cas, telles que perforation de la cloison interventriculaire. Virchow a vu l'hypoplasie et l'aspect infantile de l'aorte chez un sujet de 24 ans.

Les altérations qui semblent le moins banales sont celles des vaisseaux. Elles ne sont pas constantes, mais ont été signalées par nombre d'auteurs. Elles consistent en altérations de la paroi des petits vaisseaux avec amincissement de la tunique moyenne, qui peut même par places disparaître. On a signalé aussi la dégénérescence graisseuse des parois artérielles (Hooper, Liston, Fischer) et des lésions d'endartérite proliférante. Mais toutes ces lésions inconstantes, sans caractère spécial, n'ont évidemment qu'une médiocre signification.

Pathogénie. — L'hémophilie a, depuis qu'elle est connue, longuement retenu l'attention des médecins et nécessairement fait l'objet de nombreuses théories. Plusieurs de celles-ci ne méritent plus qu'une simple mention: telle la théorie circulatoire, qui faisait de l'hémophilie la conséquence d'une hypertension hypothétique; telle la théorie nerveuse, qui par analogie avec les hémorragies sous-cutanées, musculaires ou séreuses survenant quelquefois après l'apoplexie, aurait volontiers cherché dans une action mal définie du système nerveux la cause des hémorragies des hémophiles. Il ne reste aujourd'hui qu'une théorie de l'hémophilie, c'est la théorie sanguine : l'hémophilie est certainement une maladie du sang, c'est probablement aussi une maladie des vaisseaux.

On a vu plus haut que le sang des hémophiles se coagule avec une lenteur remarquable et qu'il donne un caillot de type plasmatique dont la rétract ilité est à peu près normale. Ces deux dernières particularités de la coagulation du sang des hémophiles se comprennent facilement. Le lenteur du processus a pour conséquent la sédimentation des globules et la disposition plasmatique du coagulum. La rétractilité du caillot dépend de la présence des plaquettes sanguines; or ces derniers éléments, d'après quelques constatations, seraient en nombre probablement voisin de la normale, chez l'hémophile (constatations sur lames de Litten, Hayem, Weil ; numérations de Sahli).

Le fait capital qu'il reste à expliquer est l'énorme ralentissement du processus de coagulation. On a vu plus haut les conditions essentielles de ce phénomène (V. le chapitre Coagulation). Son ralentissement peut à priori être la conséquence de modifications du produit coagulable : le fibrinogène, ou du produit coagulant : fibrin-ferment ou ses cons-

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tituants. Il pourrait aussi dépendre de l'action de substances anticoagulantes.

Il ne semble pas qu'on doive mettre en cause le fibrinogène. La quantité de fibrine présente dans le caillot des hémophiles est sensiblement normale (Heyland ; Sahli) et dans deux cas d'hémophilie familiale, Nolf a constaté une quantité normale de fibrinogène.

L'action de substances anticoagulantes ne doit pas être retenue davantage. Celles-ci paraissent pouvoir ajouter leur action dans quelques cas,etWeil en a observé un exemple; mais ce ne serait là qu'un facteur très inconstant, car Nolf, Morawitz et Lossen n'ont, chez leurs malades, constaté aucune propriété anticoagulante spéciale du sérum.

Pur exclusion on en arrive donc à penser que le trouble de la coagulation relève d'un défaut, ou d'une imperfection, des substances coagulantes du sérum.

La preuve en est immédiatement donnée par ce fait que l'addition in vitro de sérum normal à du sang d'hémophile accélère la coagulation de celui-ci au point d'en ramener le temps à la normale, ou au voisinage de la normale (Sahli, Weil).

Mais comme on l'a vu plus haut (V. le chapitre Coagulation) le produit (fibrin-ferment, plasmase) qui agit sur le fibrinogène pour en effectuer la transformation en fibrine, est lui-même un produit complexe dont les origines sont multiples. Il résulte de l'union de deux agents : thrombogène et thrombokinase, en présence de sels de chaux.

D'après les recherches de Nolf et Hcrry, c'est le facteur thrombokinase (ou thrombozyme) qui serait en défaut dans l'hémophilie. Cette substance existe bien dans le sang de l'hémophile, mais elle est de mauvaise qualité en quelque sorte, et elle est inapte à subir le rôle favorisant des extraits de tissus. Ainsi s'expliquerait que, chez l'hémophile, le caillot, même quand il se forme, a si peu de tendances à adhérera la plaie . .

La thrombokinase (ou thrombozyme) est fournie par les plaquettes sanguines, les leucocytes, les cellules endothéliales des vaisseaux. Cette série d'éléments a une commune origine embryonnaire, aussi l'hémophilie, si on adopte la conception de Nolf et Herry, traduiraitelle une insuffisance anatomique et fonctionnelle d'éléments d'apparence très distincts, mais que relie une commune origine embryologique : les cellules du sang et les cellules des vaisseaux. En schématisant un peu, on pourrait dire que l'hémophilie ainsi comprise est le syndrome d'insuffisance des cellules à thrombozyme.

Suivant toute vraisemblance, le processus est encore plus compliqué et il est probable que dans la genèse des modifications pathologiques

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des aptitudes coagulantes du sang il faut faire entrer en ligne de compte l'insuffisance de quelques parenchymes glandulaires et des sécrétions internes qu'ils produisent. P.-E. Weil est son élève, G. Boyé ont insisté sur ce côté de la question et fait connaître quelques faits intéressants à ce point de vue sans qu'on puisse encore en tirer des données susceptibles d'être résumées dans un chapitre sommaire comme celui-ci .

Indépendamment de tout ce qui a trait au facteur coagulation, il faut certainement admettre de plus qu'il existe aussi dans l'hémophilie, au moins dans beaucoup de cas d'hémophilie, une fragilité vasculaire spéciale. C'est la seule façon de comprendre la facilité avec laquelle se font les ruptures de vaisseaux, point de départ de toutes les hémorragies .

La grande hémophilie est donc liée à un trouble de la coagulation produit par une insuffisance ou une imperfection des ferments du sang.

Ces ferments ayant une origine cellulaire, l'hémophilie familiale relève d'une incapacité fonctionnelle, qui elle-même doit, suivant toute vraisemblance, être rattachée à une imperfection anatomique de ces cellules. Ainsi comprise, l'hémophilie serait l'expression d'une sorte de malformation congénitale, comme certaines imperfections de la peau l'ichthyose ou l'albinisme par exemple.

Il est tout à fait vraisemblable que les hémophilies acquises, d'apparition tardive, dépendent aussi d'une insuffisance fermentaire, qui est la conséquence d'une perturbation, dont la cause nous échappe, dans le fonctionnement normal des cellules à thrombozyme du sang.

Traitement. — Les conditions dans lesquelles se poseront les questions d'ordre thérapeutique chez l'hémophile peuvent être tout à fait différentes. On peut se trouver amené à combattre une hémorragie. On peut vouloir essayer de modifier d'une manière durable la tendance aux hémorragies et viser à obtenir la guérison de la maladie. On peut enfin se proposer seulement de modifier pour un temps cette tendance, de façon par exemple à rendre possible une opération.

A ces indications très différentes correspondront des techniques différentes avec une base commune.

Si on se trouve en présence d'une hémorragie se produisant en un point accessible chez un hémophile (tégument, cavités nasale ou buccale), on pourra essayer l'action de l'eau oxygénée, des solutions concentrées d'antipyrine, etc., mais on aura surtout chance d'obtenir de bons résultats de l'application in loco d'adrénaline, de chlorure de calcium ou de produits organiques.

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Ces divers topiques agissent par des propriétés toutes différentes dont l'utilisation simultanée peut donner d'ailleurs de bons effets. L'adrénaline amène une énergique vaso-constriction momentanée qui peut permettre la production d'un coagulum suffisant pour amener l'oblitération définitive des capillaires. Le chlorure de calcium, en solution à 1 p. 100, peut favoriser la formation du caillot. Quant aux extraits organiques, ils ont une action coagulante immédiate indiscutable. Le plus habituellement usité est le sérum sanguin, qui agira mieux s'il est frais. On pourra utiliser soit le sérum de cheval normal, soit les sérums thérapeutiques, soit un sérum animal autre, soit mieux le sérum humain. Le sérum sera appliqué au moyen d'un tampon imbibé sur la plaie. Les extraits organiques ont été l'objet de beaucoup de recherches (Weil et Boyé). Quelques-uns doivent être retenus. L'extrait de rate exerce une action coagulante particulièrement énergique in situ. Nolf a ainsi obtenu l'arrêt d'une hémorragie gingivale qui résistait à tous les moyens. On pourra aussi utiliser l'extrait de plaquettes sanguines dont il existe aujourd'hui des préparations dans le commerce.

Les hémostatiques généraux auxquels on a eu recours dans l'hémophilie pour corriger le trouble de coagulation du sang sont nombreux. Beaucoup sont tombés en désuétude et il n'y a lieu, de retenir aujourd'hui, au point de vue pratique, que les sels de calcium, le sérum, la peptone.

Le chlorure de calcium, qui, à la suite des recherches de Wright, a été administré un peu à tort et à travers dans toutes les maladies hémorragiques, donne dans l'hémophilie des résultats très inconstants. Quelle que soit d'ailleurs la maladie à laquelle on a affaire, il est capital de ne pas oublier, quand on a recours aux sels de calcium, que leur action favorable dans la coagulation correspond à une dose optima, en deçà et au delà de laquelle on obtient un effet inverse. Wright avait, dès le début, recommandé de ne donner de chlorure de calcium que par périodes de 3 à 4 jours suivies de périodes de repos. En réalité, je crois que l'action du calcium est très variable suivant les sujets, que l'emploi doit toujours en être surveillé pour en obtenir l'effet coagulant que l'on cherche et qu'en tout cas, sauf exceptions probablement rares, l'usage n'en doit être que discontinu.

Les doses utilisées sont celles de 2 à 4 grammes par jour, par prises espacées. Plusieurs médecins anglais, à la suite de Wright, ont cité des cas d'hémophilie où le chlorure de calcium eut un effet favorable. Carrière a eu également de bons résultats dans plusieurs cas d'hémophilie; mais dans beaucoup de cas le chlorure de calcium, entre les

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mains de praticiens très différents, s'est montré sans action efficace. On a préconisé aussi (Rosen) les injections intra-veineuses de chlorure de calcium.

Les injections de sérums d'animaux ont été préconisés par Fry et surtout par P.-E. Weil, qui en a démontré les effets utiles, réglé la posologie et, par une série de publications remarquab'es, fait entrer l'usage dans la pratique courante.

On emploie le sérum de cheval. Pendant longtemps on s'est servi de sérums antitoxiques par manque de sérum normal ; aujourd'hui on trouve facilement dans le commerce du sérum normal. Mieux vaut employer un sérum relativement frais ne datant pas de plus d'une quinzaine de jours, mais ce n'est pas indispensable.

On peut avoir à utiliser la sérothérapie dans des circonstances et avec des buts différents. En effet souvent l'injection de sérum n'agit pas immédiatement ; elle corrige après quelques heures le trouble de la coagulation du sang, et cette correction se maintient pendant un certain temps, puis disparaît au bout de 4 à 5 semaines. La correction est importante et on a vu un sang se coagulant en plus d'une heure avant l'injection se coaguler en 5 à 10 minutes 24 heures après. L'effet utile est beaucoup plus marqué dans l'hémophilie sporadique que dans l'hémophilie familiale où l'injection a une action moins efficace ; dans cette dernière forme, elle accélère la coagulation, mais ne la rend pas normale : une heure au lieu de 9 heures ; une heure 1 /4 au lieu de 6 heures, etc.

Ceci étant, on conçoit que, quand on a affaire à un hémophile qui saigne, l'injection est indiquée, mais on ne pourra en attendre d'effets absolument immédiats. Cependant Weil a vu une hémorragie s'arrêter une heure après une injection intra-veineuse.

Quand un hémophile doit subir une opération chirurgicale même minime, comme l'avulsion d'une dent, on lui fera, 24 à 48 heures avant, une injection de sérum qui lui permettra de subir sans danger l'opération projetée.

Les doses de sérum à injecter sont de 10 à 20 centimètres cubes en injection intra-veineuse. En injection sous-cutanée on emploiera une dose double.

Enfin on pourra utiliser les injections de sérum chez les hémophiles dans le but de modifier d'une manière durable le trouble de coagulation et d'arriver ainsi à une guérison au moins temporaire de la maladie. Par cette cure sérique continue, en faisant des injections tous les deux mois, Weil a pu maintenir pendant plusieurs années (jusqu'à 6 ans et plus) des hémophiles en état de guérison apparente. Ces ma-

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lades, qui jusqu'au début du traitement avaient présenté de façon fréquente ou cyclique de grands accidents (hémarthroses, hématomes, hématuries, etc.), demeurèrent, sous l'influence des injections espacées, indemnes, ou à peu près. En même temps le retard de coagulation avait beaucoup diminué. Weil conclut que de tels sujets ne sont pas anatomiquement guéris, mais que cependant la médication a modifié d'une façon durable leur maladie et agi sur le vice même de l'hémophilie.

Mais cette thérapeutique a les inconvénients de toute sérothérapie ; elle expose aux accidents anaphylactiques immédiats lors des réinjections et aux accidents sériques tardifs. Cependant,d'après Weil, ceux-ci seraient en pareil cas loin d'être aussi fréquents qu'on pourrait le penser.

Il y a quelques années, MM. Dufour et Le Hello ont apporté à la médication sérique une modification très originale en utilisant le sérum d'animaux préalablement injectés de sérum. Ce sérum sérique a donné entre leurs mains des résultats remarquables comme hémostatique. J'ai eu l'occasion d'observer un cas d'hémophilie où son emploi amenait une disparition temporaire de la tendance aux hémorragies, beaucoup plus marquée que par tous les autres procédés thérapeutiques.

Nolf a proposé de remplacer les injections de sérum par les injections de propeptone. Il a été amené à cette pratique par des considérations d'ordre théorique qui sont les suivantes : il est probable que l'action heureuse des injections de sérum ne dépend pas du sérum lui-même, car les injections expérimentales de grandes quantités de sérum ont une action anticoagulante. L'effet utile obtenu chez l'homme par les injections de quantités qui sont comparativement petites serait dû à une sorte de réaction de défense de l'organisme contre un agent anticoagulant. Or, la peptone injectée à fortes doses donne chez le chien l'incoagulabilité du sang. Par analogie, il est à présumer que l'injection de petites doses produira un effet inverse d'augmentation de la coagulabilité du sang. Les faits ayant répondu à son attente, Nolf a précisé la technique et la posologie des injections de peptone. Il emploie une solution ainsi établie :

Chlorure de sodium. . . 0 gr. 50 Peptone de Witte. ... 5 gr.

Eau distillée 100 gr.

Cette solution, qu'il est commode de répartir en ampoules de 10 centimètres cubes, est stérilisée par chauffage à 120° pendant 1/4 d'heure.

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La dose à injecter est de 10 centimètres cubes chez l'adulte, de 3 à 10 centimètres cubes chez l'enfant ; les injections sont toujours souscutanées. Nolf et Herry ont étudié l'effet de ces injections dans plusieurs cas de grande hémophilie et ont constaté l'arrêt d'hémorragies tenaces et la diminution du temps de coagulation du sang.

Ils ont insisté sur les avantages de la médication propeptonique : facilité de stérilisation et pas de phénomènes d'anaphylaxie. Nobécourt et Tixier ont employé avec succès la méthode de Nolf dans l'hémophilie. Leur malade avait reçu en 3 mois 50 centimètres cubes de solution et 12 injections, puis il reçut de nombreuses injections espacées à intervalles variables ; son état s'est considérablement amélioré ; le temps de coagulation du sang du doigt est passé de plus de 3 heures à 30 minutes.

Depuis la méthode de Nolf a été souvent employée et a donné des résultats intéressants. Mais, contrairement à ce que croyait Nolf au début, les injections de propcptone, si elles ne donnent pas lieu à des accidents anaphylactiques, peuvent être l'occasion de réactions locales très douloureuses et très pénibles, qui ont pu, dans certains cas, rendre impossible la continuation du traitement (Lereboullet et Vaucher).

Indépendamment de ces méthodes qui restent encore aujourd'hui Us bases du traitement de l'hémophilie, on a essayé divers autres procédés pour lutter contre la tendance aux hémorragies : les injections de sang humain (isohémothérapie), l'autosérothérapie, l'injection de sérum humain d'un des parents (Chalier), etc. Tous ces procédés peuvent rendre des services et, au cas d'une hémorragie grave chez un hémophile, pourront être utilement mis à contribution, mais aucun ne peut donner de guérison durable dans une maladie qui a à sa base une véritable malformation sanguine.

Il faut enfin signaler comme hémostatiques généraux susceptibles de donner de bons résultats dans l'hémophilie, les extraits hypophysaires et l'émétine. Leur mode d'action est fort mal connu, mais leur efficacité temporaire < st dans quelques cas certaine. J'ai connu, il y a quelques années, un hémophile qui avait fréquemment recours aux injections d'émétine, et avec un excellent résultat, pour arrêter les épistaxis répétées auxquelles il était sujet. On emploiera les injections intramusculaires à la dose de 2 à 4 centigrammes

On voit combien, malgré ses imperfections et ses lacunes, le traitement de l'hémophilie a fait de progrès depuis 20 ans. Si on ne peut parler de guérison de la maladie, au moins dispose-t-on de toute une

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gamme de procédés qui permettent de lutter très efficacement contre les accidents hémorragiques des hémophiles, de diminuer énormément et même de supprimer le danger des interventions chirurgicales chez ces sujets, de procurer enfin quelquefois à ces malades de longues périodes de guérison apparente. Le rôle du médecin est de faire entre ces diverses techniques un choix judicieux et d'en approprier l'emploi suivant les circonstances et le type de malade auquel il a affaire.