REMARQUES

malades

Tuberculose.

Bronchite.

Appendicites.

Hystérie.

Erysipèles.

Phlegmon.

Zona ophtalmique.

Rétrécissement mitral.

Diphtérie.

Embarras gastrique.

Oreillons.

Convalescents de scar-

latine.

Convalescents de rou-

geole.

Pleurésie tuberculeuse.

Cette malade a eu, il y a deux ans, une fièvre intense qui a duré trois mois avec céphalée et diarrhée.

Mode de préparation et action physiologique du sérum antityphoïde.

On sait depuis longtemps qu'en injectant des bacilles typhiques vivants ou morts sous la peau ou dans les veines des petits animaux de laboratoire, on les vaccine contre une dose de virus capable de tuer les témoins; leur sérum sanguin a acquis désormais des propriétés qui confèrent aux animaux auxquels il a été injecté une résistance considérable ou une immunité complète contre l'infection par le bacille d'Eberth. Toutefois une difficulté très grande a retardé beaucoup le progrès dans l'étude de ce sérum appliqué à la thérapeutique humaine. Les petits animaux de laboratoire n'ont pas la fièvre typhoïde humaine comme ils ont si facilement la diphtérie. Si on les inocule avec une dose

moyenne de virus typhique, ils guérissent en quelques heures ; si on augmente la dose ils sont sidérés non moins rapidement. Peu de chose rappelle dans ces infections insignifiantes ou si graves des petits animaux l'évolution classique de la fièvre typhoïde humaine. Le sérum antityphoïde n'est appliqué expérimentalement que sur des animaux ou sains, ou malades seulement depuis quelques heures. 11 n y a rien, chez l'animal soumis à l'expérience, qui se rapproche même de loin de ce que nous voyons chez l'homme, c'est-à-dire de cette sensibilité au poison typhique, sensibilité faible d'abord, quand le patient commence sa maladie, plus grande dans la suite à mesure que la maladie se déroule, et qui rappelle la sensibilité des tuberculeux à l'égard de la tuberculine.

Si l'on pouvait au début de sa maladie faire détruire et solubiliser tous les bacilles typhiques contenus dans le corps d'un homme, celui-ci guérirait vite et supporterait très bien l'intoxication produite par la dissolution microbienne; si l'on procédait à cette même destruction et solubilisation des microbes typhiques chez un homme déjà fortement touché par la fièvre typhoïde, je suis convaincu que le patient succomberait en quelques heures, submergé par ce supplément d'intoxication.

Cette proposition fait comprendre que dans le traitement sérothérapique de la fièvre typhoïde, il faut agir avec prudence puisque nous avons, non l'observation animale, mais seulement l'observation humaine, pour nous guider dans cette thérapeutique.

Le sérum que j'utilise a été pris sur des chevaux qui pendant longtemps ont reçu, tantôt dans les veines une émulsion de bacilles typhiques virulents, tantôt, sous la peau, de la toxine typhoïde soluble.

J'ai fait connaître le mode de préparation de cette toxine soluble (Congrès de Madrid 1898); elle s'obtient en cultivant dans des llacons plais, dans du bouillon de rate de bœuf, au large contact tle l'oxygène, des bacilles typhiques très virulents. En quarantehuit heures la culture du microbe tapisse d'un voile la surface du bouillon et la toxine s'élabore au-dessous. On la recueille au bout de sept jours dans de petits flacons, on chauffe à 55° et on centrifuge. Le liquide décanté présente les propriétés que j'ai fait connaître, et notamment une toxicité et une résistance à la chaleur que l'on a constatées ultérieurement dans l'endotoxine typhoïde. Chez le cheval les injections doivent être espacées car chacune

amène une forte élévation de température et l'immunisation des animaux est très lente. Ceux qui m'ont donné le meilleur sérum étaient en voie d'immunisation depuis plusieurs années.

Les propriétés du sérum varient un peu, suivant le temps écoulé, au moment où Ton fait la saignée, depuis la dernière injection de bacille ou de toxine.

C'est au bout de vingt jours environ que le sérum a son plus grand pouvoir préventif. J'ai fait aussi au bout de trois mois des saignées et j'ai conservé longtemps le sérum; il en est que j'utilise encore après deux et trois ans de conservation au froid, à l'abri de la lumière et de l'oxygène.

Les doses sont minimes puisque je suis arrivé avec du sérum d'animaux vaccinés depuis plusieurs années à n'uliliser que quelques gouttes pour une injection, dose suffisante cependant pour amener dans l'évolution de la maladie et dans les symptômes les modifications dont j'ai parlé.

L'action d'une injection dure environ dix jours; je fais rarement une seconde injection, sauf quand la marche de la maladie devient traînante; cette seconde injection doit être en quantité moitié moindre que la première, car elle amène parfois localement une petite tuméfaction œdémateuse qui se dissipe en quelques jours. La première injection ne produit jamais cet œdème. L'injection est faite sous la peau de la face dorsale de l'avantbras.

Je dois maintenant analyser l'action du sérum antityphoïde sur l'animal sain et sur l'animal atteint d'infection ou d'intoxication typhique, sur l'homme normal ou non typhique et sur le malade frappé par la fièvre typhoïde.

Sur le lapin sain, le sérum injecté dans la veine de l'oreille à une dose trente à quarante fois supérieure à celle qui est utilisée chez l'homme n'amène aucune modification apparente de la santé. La courbe d'augmentation régulière du poids d'un animal de 1.800 à 2.000 grammes n'est pas sensiblement troublée.

Chez le cobaye, le sérum injecté en plein tissu cérébral à la dose de 3 à 4 gouttes dans chaque hémisphère n'entraîne aucun accident apparent immédiat, ni consécutif.

Les animaux soumis à l'infection ou à l'intoxication typhique et traités par le sérum présentent des phénomènes intéressants.

Tout d'abord, un premier fait est manifeste : les cobayes qui ont reçu sous la peau vingt-quatre heures plus tôt deux centimètres

cubes de sérum résistent à une dose de bacilles qui amène la mort des témoins. L'acte de résistance organique se dévoile avec netteté dans l'expérience suivante : Si sous la peau de l'oreille de plusieurs lapins, les uns neufs et les aulres ayant reçu depuis quelques heures deux à trois centimètres cubes de sérum, on injecte une même dose de bacilles typhiques, on voit au bout de cinq à six heures que dans l'oreille des lapins témoins les microbes grouillent et pullulent en liberté, comme dans un bouillon de culture, tandis que dans l'oreille des lapins qui ont reçu le sérum l'immense majorité des bacilles est englobée par les phagocytes et subit une destruction rapide L'injeclion préventive du sérum qui sensibilise les microbes constitue donc un traitement antiinfectieux, car dans le sérum antityphoïde chauffé, on trouve encore, à la façon d'une sensibilisatrice résistant à la chaleur, une proportion importante. d'opsonine.

Cette injection constitue aussi un traitement antitoxique, mais d'une manière secondaire et beaucoup moins rapide dans sa manifestation clinique. Chezl'homme, cette désintoxication antityphoïde se constate par la bonne conservation de l'état général pendant le cours de la maladie et pendant la convalescence, au point que l'aspect extérieur des malades ne ressemble pas à celui des typhiques traités par les méthodes ordinaires.

Expérimentalement, on constate aussi cette résistance aux effets de la toxine. Faisons pénétrer sous la peau d'un lapin neuf une quantité de toxine typhoïde soluble un peu inférieure à la dose mortelle; nous verrons se produire en quelques heures un amaigrissement considérable, et dans le sang nous observerons la disparition d'un très grand nombre de globules blancs, surtout des polynucléaires. Peu à peu l'animal se remettra et reviendra à son poids, mais il restera touché dans sa vitalité pendant assez longtemps, le poil se montrera lerne, il tombera par places; l'aspect sera peu florissant. Si l'on pratique à un autre animal la môme injection de toxine, mais après avoir pris la précaution de faire pénétrer sous la peau, deux à vingt-quatre heures auparavant, un centimètre cube de sérum, l'animal sera peu malade, maigrira peu et la destruction des leucocytes restera minime. Le sang d'un lapin traité préventivement par le sérum se comporte sous l'effort de la toxine comme le sang d'un lapin qui est déjà immunisé par des doses faibles et répétées de toxine. Par cette injection de sérum, l'animal a acquis le pouvoir

de supporter sans périr une dose de poison qui, en trente-six heures, provoque la mort d'un témoin.

Si Ton injecte ensemble et séparément sérum et toxine, l'action de cette dernière sur le sang se fait sentir presque avec autant de violence que si on avait injecté la toxine seule; mais la réaction leucocytaire de défense est plus rapide et plus intense que chez les animaux qui n'ont pas reçu de sérum. Les polynucléaires surtout reparaissent dans le sang plus rapidement, et en plus grand nombre.

Si l'injection de sérum intervient trop tard après le début de l'intoxication et que celle-ci soit forte, la réaction favorable est comme inhibée et ne se produit pas. Enfin, l'effet de l'injection de sérum dure longtemps; les animaux qui ont reçu du sérum depuis six à sept jours témoignent encore d'une puissance de résistance très grande contre l'injection éventuelle de toxine. De ces faits, découle l'indication d'injecter le sérum aussi près que possible du début de l'infection.

Pour bien saisir le mécanisme de l'influence sérothérapique, il faut examiner, indépendamment des propriétés acquises par le sang et le sérum, la rate et la moelle des os des animaux en expérience. La différence entre les organes des animaux traités et des témoins est si grande qu'elle se traduit sur les coupes histologiques, même à l'œil nu. La rate et la moelle des os des lapins qui n ont reçu que la toxine présentent, au bout de quelques heures, une congestion sanguine extrêmement intense ; les appareils lymphoïdes (corpuscules de la rate) et les travées du tissu médullaire témoignent d'une réaction légère et pénible. La rate et la moelle des os des animaux qui ont reçu le sérum et la toxine sont tout autant tuméfiés, mais la tuméfaction n'est pas causée par une congestion sanguine; elle est sous la dépendance d'une énorme hypertrophie du tissu lymphoïde et myéloïde. Les corpuscules spléniques sont augmentés de volume, chargés de cellules lymphatiques, que l'on trouve en grand nombre dans les cordons de Billroth. Les travées du tissu médullaire sont aussi en reviviscence active ; la graisse est résorbée et les travées sont farcies d'un grand nombre de cellules jeunes à protoplasma généralement basophile.

Nous voici parvenus au point culminant de cette étude de sérothérapie antityphoïde humaine. Jusqu'ici nous avons pu en juger

les résultats par la statistique globale et par les modifications des symptômes morbides; nous allons pénétrer dans Têtu de de quelques-uns des phénomènes les plus importants de la physiologie pathologique.

Les réactions provoquées par l'injection de sérum chez l'animal sain et chez l'animal envahi par le bacille typhique se manifestent-elles d'une manière très analogue chez l'homme sain et chez l'homme atteint de fièvre typhoïde? Assurément. L'hypersplénomégalie qui s'installe en quelques heures chez l'individu* traité par le sérum est très facilement constatée à l'aide du phonendoscope et, lorsque l'occasion se présente de faire une vérification anatomique, à l'autopsie, on retrouve dans la rate humaine les modifications signalées dans la rate des animaux : la fermeté du tissu, l'hypertrophie des follicules lymphatiques et la diminution de la congestion sanguine.

Chez l'homme typhique, sous l'influence du sérum, l'activité des globules blancs à englober et à détruire les bacilles d'Eberth se montre exaltée comme on le constate chez l'animal. Cette puissance nouvelle est-elle due à une propriété acquise par les globules blancs ou à une modification des humeurs, h un état bactéricide dans le sens très général où l'entendaient Bouchard et son école? On sait qu'en 1895, dans une expérience célèbre faite in vitro, Denys (de Louvain) et Leclef ont montré que lorsqu'on plaçait en contact des globules blancs normaux et des streptocoques et qu'on ajoutait au mélange du sérum d'animal neuf ou du sérum de vacciné, les résultats de l'englobement et de la phagocytose étaient très différents dans le premier et dans le second cas. Pour faire détruire les microbes le sérum de vacciné témoignait d'un pouvoir incontestable que les uns attribuaient à la stimulation des leucocytes et les autres à l'atténuation des microbes. En renouvelant, en variant et en modifiant d'une manière heureuse cette expérience, Wright et ses élèves ont eu le mérite d'étudier avec soin ce phénomène et de spécifier sous le nom d'opsonine cette propriété d'activer la phagocytose, acquise par le sérum dans les organismes immunisés ou envoie d'immunisation.

Eh bien, le phénomène créé dans le corps du malade atteint de fièvre typhoïde par l'injection du sérum antityphoïde est un phénomène d'opsonisation. Le sang de ces malades qui dans les formes graves ne se défendait pas ou se défendait mal peut désormais se défendre mieux, englober par ses leucocytes un grand.

nombre de bacilles et les détruire, et parfois même les détruire en si grand nombre que celte désinfection à l'intérieur crée le danger d'une surcharge précipitée et excessive de détritus microbiens dans le sang.