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CIl’.C'IliAzO' + iNaCI.

Nitruboiujlfoniianiliilc.

La réaction commence en chauffant légèrement, et elle est complète en une demi-heure. Pour séparer la nitrohenzylformanilide des autres produits de la réaction, on ajoute d’abord de l’eau qui forme une couche aqueuse contenant le ehlorure de sodium, et une couche de benzène dans laquelle est dissoute la nitrolienzylformanilide. On sépare cette dernière et on la soumet à la distillation dans un courant de vapeur pour éliminer le benzène et le chlorure de nitrohenzyle non attaqué.

Après addition d’un peu d’alcool éthèrè, le résidu se solidifie en une pâle crislalline que l’on débarrasse par l’éther des impuretés. Le produit ainsi obtenu confient, outre la nitrohenzylformanilide, une petite quantité d’une autre substance le nUroslilhène

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que l’on élimine par des cristallisations fractionnées dans l’alcool.

En chauffant la solution alcoolique de nitrobenzylformanilide avec l’étain en grenailles et l’acide chlorhydrique, le double sel de chlorhydrate de phényldihydroquinazolinese sépare eu aiguilles ou en écailles jaun<àtres. Par l’hydrogène sulfuré on élimine l’étain sousfprmede sulfure et de la liqueur filtrée après concentration, on voit se séparer le chlorhydrate de phényldihydroquinazoline,ou orexine, sous forme d’aiguilles groupées concentriquement.

yorexim cristallise avec deux molécules d’eau de cristallisation en aiguilles blanches fusibles à 80“ et qui, dans un dessiccaleur, passe à la forme anhydre fondant à22l".

Déposée sur la langue l’orexine a une saveur amère et laisse une sensation de brûlure très vive. Elle irrite fortement la muqueuse nasale.

Donner {Pharm. Zeitunij., .'j juillet 1890) recommande surtout la forme anhydre.

L’orexine se dissout dans l’eau, l’alcool, mais non dans l’éther. 100 grammes de solution aqueuse saturée à 20 renfermant 6.72 d’orexino anhydre, correspondra à 7.74 du produit cristallisé. La solubilité du produit anhydre est de 1 : 15 et de celui contenant deux molécules d’eau de 1 : 13.

La solution aqueuse donne les réactions suivantes :

Par addition d’une solution de bichromate de potasse Il se forme un précipité jaune, qui se dissout dans l’eau chaude, et, par refroidissement, se sépare en cristaux d’un jaune clair. Le précipité ne se décolore pas comme le font certains composés chromiques d’alcaloïdes.

Le permanganate de potasse en solution est décoloré à froid par la solution d’orexine.

La réaction caractéristique de l’orexine se produit en mélangeant une petite quantité de ce composé dans un tube avec environ le double de poussière de zinc et chauffant pendant peu de temps, l’on perçoit une odeur

forte de carhylamine. En chauffant le résidu avec un peu d’acide chlorhydrique, tiltranl, ajoutant quelques gouttes d’une solution do chlorure de chaux, on voit f® liquide prendre une couleur bleue. Cette réaction est due à la décomposition que produisent le zinc et la chaleur de l’orexinc en benzonitryle et aniline.

Le chlorure mcrcurique donne un précipité blauc.

Chautfé sur une lame de platine l’orexine doit brûler sans laisser de résidu.

Traitée par les alcalis la solution d’orexine laiss® déposer la base sous forme huileuse d’abord puis cristalline.

Action |iiiysioioe'i)|uc. — Augmentation de l’appétit» sécrétion plus abondante du suc gastrique, puissance digestive plus grande, telles sont les propriétés que cartainsautenrs ontreconnuesà la phényldibydroquinazoline et en particulier à son chlorhydrate. D’où le nom d’orexine donné à ce médicament.

L’orexino a été très diversement appréciée. Tour a tour considérée comme un stomachique unique, P“'® seulement comme un excitant de l’appétit à la façon des amers, elle n’a pas trouvé grâce devant d’autres médecins qui l’ont implacablement condamnée.

Introduite en thérapeutique par Penzoldt, d’Erlangea (Ther. Mmuitshelf., février 1896), elle a été d’abord étudiée au point de vue ph>isiolo(ji(/ue par deux de ses élèves, llolfmann etMunteiq puis en France par Schmm (de Nancy).

Chez la grenouille, Hoffmann, en injectant des doses de 5 milligrammes à 2 centigrammes, a détermin la paralysie des nerfs moteurs d’origine péripbériqU®» semble-t-il, puis la mort. Le sang avait pris une colora' tion foncée.

Chez les animaux à sang chaud, le chlorhydraj® d’orexine n’a exercé aucune action caustique ni sur I® conjonctive, ni sur la muqueuse stomacale, ni sur 1®® tissus sous-cutanés.

En injection hypodermique, à la dose de 25 u®®' tigrammes par kilogramme du poids du corps, ®®R substance détermine chez le lapin des pbénomèu® d’intoxication se traduisant par du tremblement, d® spasmes cloniques et toniques, de l’affaiblissement de respiration. Le cœur est également influencé et se contractions deviennent moins énergiques.

Chez le chien il se produit des vomissements. ,

Après quelques heures tout rentre dans l’ordre e l’animal reprend son état normal.

Par voie stomacale, 30 centigrammes par kilograun®® ne provo(]uent chez le lapin que des symptômes passag®® de paralysie.

L’action sur le sang est fort importante. Il se produ'^ une destruction des globules rouges et do la inétliém®' globine se forme. D’où la coloration rouge foncé q®® prend le sang des animaux soumis à l’action de ce m®' dicaraent.

En expérimentant sur lui-même et en augmentant p®® à peu les doses, Hoffmann a vu qu’il fallait arriver 1 gramme pour ressentir les premiers syrapté®®® d’intolérance. Ces symptômes furent caractérisées P®® léger malaise, de la congestion de la face et de 1® blesse.

Schmitt {Société de biolo(jie, 14 octobre 1890) a ét®“* la toxicité de l’orexinc chez les animaux et ses expéri®®®® lui ont permis de constater que cette substance tue av® des convulsions, un abaissement de la températur® ® un arrêt de la respiration.

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Cet arrêt précède celui du cœur. Cet auteur met tous ^es phénomènes sous la dépendance de la transformation “e l’hémoglobine du sang en méthémoglobine.

Au point de vue antiseptique, Ilolfmann a reconnu au I lorhydrate d’orexine des propriétés antimicrobiennes. Ca solution à 0.2ü p. lUU retarde la putréfaction du mais elle ne parait avoir aucune action sur le développement des organismes pathogènes tels que le slaphylococcus pyogenes.

Munter a institué des expériences sur l’action exercée Parl’orexine sur l’estomac.

Cet auteur, après avoir ingéré 70 grammes de pain blanc et 250 grammes de biffteck, retira tous les quarts d heure de son estomac, des parcelles des aliments in- Kérés. Par des expériences comparatives il arriva à cette inclusion que 20 centigrammes d’orexine abrégeaient ® temps nécessaire à la digestion du pain blanc et qu’au de trois heures il n’en fallait plus que deux et demie. Avec 50 centigrammes, la viande fut digérée quatre heures au lieu de quatre heures et demie. L’oxerine a fait apparaître l’acide chlorhydrique libre dans le contenu stomacal, après l’ingestion de la viande '“'te, une heure plus tôt que dans les expériences de

contrôle.

L action sur le processus digestif fut également étudiée ?d moyen d’essais analogues par Hoffmann qui,, dans tous ®s cas, observa, avec une dose de 50 centigrammes, une dcgmentation de l’appétit et une puissance digestive plus

grande.

Chez des sujets à estomac sain Podgorski {Présent. w., 31 détermina, par le pompage stomacal,

acidité du suc gastrique et la durée du séjour du repas depreuve de Leube dans l’estomac; puis il leur donna de l’orexine. Dans 4 cas sur 6, l’administration de ce médicament augmenta un peu l’acidité du suc. Quant dd cepas de Leube, son séjour dans l’estomac n’est nulmmeni abrégé.

Pour Schmittt (Rev. méd. de l'Est, n»» 19, 20 et 21, 1890) l’orexine n’a aucune action sur le processus chimique et l’étude faite in rifro lui a démontré que l’action d'gestive était absolument nulle. Celle substance n’agirait 3dô la façon des amers en excitant les fibres muscumres stomacales ou les terminaisons nerveuses sensil'vcs de la muqueuse gastrique.

tiiérnpoatique. — Les premières expériences Cliniques instituées par Pciizoldt se sont appliquées à des malades atteints d’anorexie de causes diverses. Les b malades qui composent la statistique du médecin d Erlangen comprenaient 4 opérés avec anorexie intense, 2 tuberculoses, 1 gastrite clironique avec rein flottant, 1 gastrite, 5 anémies, 1 chlorose, etc.

Sur ces 30 cas il a échoué 5 fois ; 5 autres fois l’effet jb’oduit ne fut pas très net tandis que ches les 21 maades restants l’action du médicament fut très accusée dl ses effets très salutaires. L’appétit se releva pour ffdclques-uns, le jour môme de l’administration, pour d autres ce ne fut qu’après deux ou trois jours que amélioration se produisit. Chez quelques malades une augmentation de poids témoigna de l’influence heureuse \l’orexine.

Pcnzoldt ne considère pas les affections de l’estomac d®mme une contre-indication à l’emploi de cette submnee. Une seule fois un malade se plaignit d’une senaiion de brûlure à l’œsophage, la capsule qui renfermait ® médicament s’étant probablement brisée dans ce con-

üans 5 cas cependant Penzoldt a pu noter de légers vomissements qui, 2 fois, ont eu lieu plusieurs jours après l’administration de l’orexine. Mais ce sont là de bien faibles inconvénients en comparaison des résultats heureux que cet auteur a obtenus et qui lui font placer l’oroxine au premier rang parmi les meilleurs apéritifs ou stomachiques. Cette propriété est reconnue parBeckh (Munch. med. Wock., n» 33, 1890) mais surtout chez les anémiques et les tuberculeux. Dans les affections chroniques de l’estomac l’orexine a échoué et Beckh la considère comme entièrement contre-indiquée dans les cas de lésions anatomiques, à cause de ses propriétés irritantes.

Après avoir essayé l’orcxine sur lui-mtme et n en avoir obtenu aucun résultat, Clûckzicgol 1 administra a 17 sujets dont l’appétit était plus ou moins affaibli (Prag. med. Wnch., n" 13, 1890). Le relèvement de l’appétit survint chez 2 malades dès le premier jour, chez 4 autres le deuxième jour; dans les cas restants, l’action du médicament ne se manifesta qu’après deux à quatre jours ; une fois seulement après huit jours. De ces 17 malades, 3 n’ont présenté aucune augmentation de l’appétit. Môme dans 1 cas il se produisit des vomissements intenses. Les 14 autres furent plus ou moins améliorés à la fin du traitement.

A part les vomissements, il ne fut donné d’observer aucun effet fâcheux ; cependant chez 1 cardiaque après quatre jours de traitement se déclarèrent des douleurs d’estomac qui disparurent après la cessation de l’emploi du médicament et qui ne se renouvelèrent pas quand on le donna à nouveau. Gliickziegel conclut donc que si l'orexine n’exerce aucune influence sur l’appétit des sujets bien portants, elle se montre favorable chez les malades et dans un grand nombre de cas.

Kotlar (Thèse de Saint-Pétersbourg, 1890) s’est appliqué à élucider l’action du chlorhydrate d’orexine sur l’assimilation et l’échange de l’azote et l’assimilaliou des graisses. 11 a mis en observation 7 sujets bien portants et 4 atteints d’affections stomacales (3 pstriles chroniques et 1 cancer de l’estomac). Chez les sujets bien portants deux expériences furent continuées pendant quinze jours (trois périodes à cinq jours avec orexinc dans la deuxième période) et la troisième expérience pendant dix jours (deux périodes à cinq jours avec orexine dans la deuxième). Chez les sujets malades les expériences durèrent huit jours (deux périodes de quatre jours, avec orexine dans la deuxième), et une fois douze jours (trois périodes à quatre jours avec orexine dans la deuxième). S’appuyant sur ces recherches, Kotlar conclut que cette substance donnée pendant quatre à cinq jours à la dose de 0 gr. 30 à 0 gr. 72 dans les vingt-quatre heures, active l’assimilation de l’azote chez les sujets bien portants aussi bien que chez les malades. Quant à l’échange de l’azote, très ralenti chez les sujets sains, il l’est moins chez les sujets malades; chez les uns comme chez les autres l’appétit se relève.

Matlhes (Munch. med. Wochenschrift, 1891, n" 15) se montre partisan de l’emploi de ce médicament, mais il le croit surtout indiqué pour relever l’appétit chez les chloroanémiques, dans les cas de phtisie commençante, et chez tous les malades n’ayant pas de lésion de la muqueuse stomacale, d’hyperacidité ni de maladie générale grave.

Les dyspeptiques neurasthéniques, les cardiaques et les bronchitiques atteints d’inappétence seraient tributaires de l’orexine. Matthes rapporte 27 observations à

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l’appui (le sa manière de voir. 10 cas sont favorables et comprennent 4 cliloroanémies, 5 tuberculoses au début,

2 neurastbénies, 1 lésion cardiaque, 2 bronchites chroniques. L’échec a été complet dans 2 cas de digestion normale, chez 1 neurasthénique avec hyperacidité du suc gastriiiuc, 1 phtisique avancé, 3 gastrites chroniques,

3 cas de phtisie rapide et 1 de psychose grave.

Plus nombreu.v sont les auteurs qui ne reconnaissent pas autant de vertus à l’orcxine ou môme qui la rejettent tout à fait. Dans cette catégorie on trouve Bclalmredi {Orv. lletilop, 1890, n° 13) qui déconseille l’emploi de ce médicament. Sur 12 malatles dont 3 phtisiques, 2 cardiaques, 2 cirrhotiques, 2 typhiques, 1 tabétique, 1 atteint de tumeur cérébrale et 1 autre de tumeur abdominale, il eut 5 échecs et nota des vomissements.

De même Knikenberg {Thèse de Bonn, 1890) estime (|ue l’orexine n’est pas un remède aussi héroïque qu’on a bien voulu le dire et qu’il faut en rabattre beaucoup des espérances qu’on avait fondées sur lui. Sur 12 sujets prenant l’orexine en pilules, 3 présentèrent une augmentation de l’appétit, 5 ne réagirent pas du tout et

4 fois le résultat fut très incertain. Sur 16 auxquels l’orexine fut donnée en cachets, 6 eurent une augmentation de l’appétit, 5 n’éprouvèrent que des effets assez équivoques et chez les 5 autres il y eut un échec complet.

Millier {Ther. Monatsh. , iain 1890) résume 5 observations d’anorexie ducs à l’entérite tuberculeuse, à la diarrhée, à la phtisie pulmonaire, à des crises de vomissements, au diabète, dans lesquelles il n’a obtenu aucune amélioration.

De môme Martins {Deut. med. Wochenschr., 1890, n“20) qui s’est efforcé dans son étude d’éliminer toutes les erreurs relevables de la suggestion. Dans ce but, il prescrivit l’orexine sans faire part de l’effet qu’il en attendait et, parallèlement, il donnait des pilules quelconques.

C’est ainsi que sur 29 malades traités par l’orcxine, Martins ne constata que 5 fois une très légère amélioration de l’appétit. L’échec fut complet dans les 2i autres cas. D’autre part, 5 fojs l’appétit se releva sous l’influence de pilules inertes, par la suggestion simple, ce qui ne contribua pas à entraîner la conviction de cet auteur à l’égard de l’orexine.

Chez 14 phtisiques et 12 autres malades atteints d’affections diverses telles que néphrite, endocardite, etc., Podg()rski (loc. cü.) n’a pas constaté en général d’amélioration de l’appétit, et quand le fait se présenta, ce fut (lune manière tout à fait passagère; dans aucun cas 1 appétit ne se releva d’une façon durable et il n’y eut ni amélioration de la nutrition générale ni augmentation du p()ids du corps. Pour Podgorski l’augmentation de 1 appétit serait due à l’irritation provoquée par l’orexine sur la muqueuse stomacale. Le vomissement ne survint que chez les malades qui vomissaient déjà auparavant.

y vertige et du bourdonnement

d oreille, phénomènes qui, du reste, disparurent rapidement. Dans un cas de gastrite acide, l’orexine exagéra encore le pyrosis et les douleurs.

liruver {Wratch, 1891, n» 26) a essayé l’orexine sur 30 sujets, 4 bien portants, 12 hystériques et neurasthéniques, 10 cardiaques avec compensation parfaite, tuberculeux et rhumatisants, 1 malade atteint de gastrite avec hyperacidité, 1 de dilatation d’estomac et 2 de cancer du même organe. L’orexine fut donnée à la

dose de 0 gr. 25 à 0 gr. 30 répétée 2 ou 3 fois dans les vingt-quatre heures. Chez lès sujets bien portants l’aP' pétit ne fut pas augmenté, mais il survint des troubles gastriques. Chez les nerveux, la moitié constata le r®' lèvement de l'appétit, mais cet effet ne dura pas long" temps. L’autre moitié no ressentit ancutie amélioration- Sur les 10 cardiaques, tuberculeux ou rhumalisantS) chez 4 l’appétit fut amélioré, chez 2 autres survinrent des vomissements et des douleurs. Enfin les 4 derniers ressentirent des douleurs et eurent des vomissements. Devant ees résultats inconstants et passagers, et en présence de tous les effets secondaires fâcheux, Bruver conclut au rejet de l’orcxine.

Telle est aussi la conclusion plus récente de Brunner {Revue médicale belge, 1893) qui a fait une étude apprO' fondie de ce remède. Entre les mains de cet auteur, l’orexine ne produisit chez les sujets sains la sensation de la faim que dans un très petit nombre de cas; la part accusèrent des douleurs épigastriques ou meuie eurent des vomissements. Chez des nerveux à sécrétion gastrique normale mais à digestion laborieuse, l’orexme provoqua, à peu près dans la moitié des cas, une aug' mcntalion de l’appétit, accompagnée de modifications correspondantes dans la rapidité et l’abondance de la sécrétion d’acide chlorhydrique. Mais l’amélioratitjn ne fut pas de longue durée et après deux ou trois jours l’appétit diminua et se perdit plus ou moins compl®" tement.

Chez des cardiaques, des rhumatisants, des ph^' siques dont l’appétit était supprimé, l’orcxine n’amena qu’une amélioration subjective et seulement ches quelques-uns; d’autres, et c’est le plus grand nombre» furent atteints de douleurs gastriques et de vomisse* menis. Quant aux malades atteints d’affections stomacales à proprement parler, telles que dilatation, cancer» dyspepsies hyperchlorhydriques, etc., ils n’ont éprouve, sous l'influence de ce médicament, qu’une aggravation des symptômes morbides.

En présence de toutes ces contradictions, Penzolot est revenu récemment {Ther. Monatsh., mai 1893) su^ le médicament qu’il avait préconisé et il s’est appii<I“® à démontrer que les échecs devaient être attribués à un emploi intempestif ou à un mauvais mode d’administration. D’après sa propre expérience, Penzoldt considère l’orexine comme très favorable surtout dans les états anémiques, dans la chlorose, la neurasthénie, l’hystérie» la tuberculose pulmonaire au début, dans les affections gastriques légères, dans l’emphysème et les périodes mitrales des lésions valvulaires du cœur. L’action est incertaine et souvent même nulle dans les affections graves de l’estomac, dans les périodes avancées de ’a phtisie et des affections cardiaques. Enfin la contre-indication est absolue dans l’ulcère de l’estomac, l’hyper* chlorhydrie, dans les cas accompagnés de vomissements- L’orexine ne doit être employée qu’avec une grande réserve chez les néphrétiques et dans tous les cas où ü f a une sensibilité exagérée de la muqueuse gastrique-

Mode d’emploi. — Ayant successivement employé 1® chlorhydrate d’orexine et l’orexine basique, Penzoldt s’arrête d’une façon définitive à ce dernier corps. H conseille de l’administrer à une dose moyenne de 0 gr- 3^ chez l’adulte. Le moment opportun de l’administration serait le matin vers 10 heures. Si la dose de 0 gr. 30 était insuffisante, le médecin d’Erlangen conseille de monter progressivement à 0 gr. 40 et même 0 gr. 50 par jour- Enfin, dans certains cas où l’on doit aller avec ménag®'