HISTORIQUE

L'histoire de la vaccinothérapie antityphique pe os est intimement liée à celle des ‘nombreuses tente tives qui furent faites durant ces vingt dernières année pour réaliser, par absorption digestive, l’état d'immu nité contre les agents infectieux les plus divers.

C'est au cours de la petite épidémie de peste qui sév à Naples en 1901, que Mercatelli tenta pour la premièt fois de vacciner des animaux par la voie gastro-inte: tinale, en faisant ingérer à des cobayes des bacilles d Yersin tués par la chaleur. Dans quelques cas favor: bles l’état d'immunité fut réalisé,

Wakulenko l'année suivante entreprit des recherch: analogues sur le bacille typhique et le bacille du ch léra. Il fit absorber à des lapins, tous les jours ou

intervalles plus espacés, des émulsions de microbes tu

et constata après quatorze jours une augmentation « laux de l’agglutination qui passa de 1/20 à 1/500 po l’Eberth et de 1/60 à 1/120 pour le bacille virgule Koch.

En 1903, Kurt et Korte expérimentent sur le baci paralyphique B, mais les microbes vivants qu'ils fo

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absorber au cobaye et à la souris ne déterminent aucune immunité.

Loœffler reprend l’année suivante ces expériences, ayant constaté que les produits microbiens convenablement desséchés peuvent être portés à 120 degrés sans perdre leur toxicité ni leur pouvoir antigénique, il tente d’immuniser des cobayes par les voies intrapéritonéale et sous-cutanée avec des bacilles typhiques ainsi préparés et n'y parvient pas, tant est grande la toxicité du produit; par contre l’ingestion de poudre vaccinale confère une immunité de courte durée, ne dépassant pas dix-huit jours, et à cet égard les bacilles morts se montrent plus actifs que les bacilles atténués.

Par contre Tchitchkine, la même année, administre à des lapins des cultures d’Eberth tuées par chauffage à 6o degrés et ne réussit pas à les vacciner, Elargissant : ensuite ses expériences il parvient à réaliser une immunité assez faible contre l'infection botulique,en faisant ingérer au lapin la toxine filtrée. Avec le streptocoque il n’enregistre que des insuccès,

En 1907, Calmette, Guérin et Breton tentent aussi d’immuniser le cobaye par ingestion contre l'infection tuberculeuse expérimentale, ils n'obtiennent que des résultats incertains,

Breton et Petit en 1908 poursuivent des études ana= logues sur la diphtérie, tandis que Fornario, sur le conseil de Calmette, dans des expériences très précises, réalise la vaccination antipesteuse chez le lapin et le cobaye par ingestion de bacilles tués. Il constate que, deux jours après l’ingestion de la première dose vacci-

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nale, la réaction de déviation du complément apparaît déjà dans le sang des animaux en expérience. Cinq mois plus tard il note encore la présence d'anticorps pesteux dans leur sérum.

Dopter, de son côté, signale que des souris à qui on a fait absorber pendant trois ou quatre jours consécutifs des bacilles dysentériques tués et desséchés dans le vide, résistent à la dose minima mortelle de bacilles vivants introduite sous la peau, tandis que tous les témoins meurent en trois ou quatre jours. A la suite d’une courte phase négative l’immunité s'établit et persiste cinq à six semaines.

A la même époque encore Yoshida reprend et confirme les expériences antérieures de Lœæffler, de Wolf, de Bonhof: les souris qu’il a vaccinées contre le paratyphique B. et le € Typhus des souris » résistent à l’infection par voie digestive.

Bruckner, après avoir nourri trente souris avec du bacille paratyphique B. vivant pendant huit jours, les inocule par voie sous-cutanée : deux meurent, vingthuit résistent tandis que tous les témoins succombent à l'infection. H. Vincent par contre rapporte une série d'expériences négatives poursuivies dans des conditions analogues sur le cobaye.

Au cours de l’année 1911, M. Courmont et Rochaix, dans une série de communications à l'Académie des Sciences, firent connaître les résultats de longues et minutieuses recherches sur l’état d'immunité réalisé chez l’animal, puis chez l’homme par l'absorption de cullures totales de bacille typhique.

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Ayant constaté que l’ingestion des bouillons vaccinaux déterminait chez l’animal de l’hyperthermie et de la diarrhée profuse, ils adoptèrent de façon exclusive la voie intestinale. Les cultures sur bouillon peptoné âgées de huit jours étaient stérilisées à 53 degrés, puis introduites sous forme de lavements laudanisés dans le gros intestin du lapin, à la dose de 100 centimètres cubes. Trois lavements, administrés à quelques jours d'intervalle, conféraient à l'animal une immunité qui atteignait son maximum vers le quinzième jour et lui permettait de résister presque sans symptômes à l’injection intraveineuse de 1 centimètre cube de culture virulente, qui tuait les témoins en vingt-huit heures.

De plus, les animaux vaccinés supportaient l’injection intraveineuse de trois doses mortelles de bacilles tués et leur sérum était capable de neutraliser ëin vitro la toxicité de ces mêmes bacilles. Cette immunité était encore solide après trois mois et appréciable après six.

Chez l’homme dix à vingt jours après l’administration des trois lavements vaccinaux, les auteurs constatent la présence d’anticorps dans le sérum sanguin : le dixième jour le pouvoir agglutinant monte à 1/30, le pouvoir bactériolytique à 1/15 ou 1/20, le pouvoir bactéricide s’élève à 1/200, puis 1/500 voire même 1/1000.

Elargissant ensuite le cadre de leurs recherches, MM. Courmont et Rochaix montrèrent que l’on peut, dans les mêmes conditions expérimentales, réaliser une vaccination complète contre le bacille pyocyanique et une immunité partielle contre le staphylococcus pyogenes aureus.

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A la même époque MM. Melchnikoff et Besredka rendaient compte d’une expérience au cours de laquelle deux chimpanzés reçurent chacun une dose de 15 centimètres cubes de culture typhique tuée à 60 degrés. Malgré la très faible dose ingérée, un des deux animaux résisla à l'épreuve virulente.

Combe de son côté rapportait quelques expériences négatives.

Enfin Duncan en Amérique, s'inspirant de l’exemple des animaux ,quiguérissent leurs blessures en les léchant sans cesse, préconise un mode de traitement des plaies infectées qui consiste à faire absorber par la voie digestive les sécrétions purulentes soigneusement recueillies.

Malgré les observations intéressantes qu’il rapporte, son exemple ne semble pas avoir été suivi.

En 1912, MM. Courmont et Rochaix poursuivant le cours logique de leurs recherches sur l’immunisation intestinale, entreprennent avec le concours de MM. Lésieur, Mollard, Bret et Mousset, les premiers essais de bactériothérapie digestive au cours des infections typhoïdiques. Nous aurons plus tard l’occasion d'analyser leurs résultats.

La même année, Tessier, Duvoir et Gastinel tentent de remplacer la vaccination antivariolique tégumentaire, par l’ingestion de vaccin jennerien et constatent que limmunité est bien réalisée par cette voie, mais qu'elle est tardive, exige des doses élevées et n’apparaît qu'après une phase négative accentuée. : À

Quelques mois plus tard une commission constituée à Londres, sous la direction de David Bruce, Leish-

mann, Almrotte, Wright..., après avoir fait absorber à plusieurs hommes sains et « neufs », des capsules renfermant des bacilles typhiques morts, ne trouvent que de faibles modifications du pouvoir agglutinant et de l'index phagocytaire de leur sérum.

A la même époque MM. Lumière et Chevrotier entreprirent des travaux, qui aboutirent aux conclusions suivantes : Si on fait absorber à un animal sous forme de capsules kératinisées, une poudre vaccinale constituée par des bacilles d’Eberth, des B. coli, des Para A et Para B, mélangés dans le rapport de leur loxicité (300 du 1°", 180 du 2°, 120 pour le 3° et 120 pour le 4°), après chauffage et dessication instantanée à 50 degrés, on peut réaliser un état d’immunité solide. Il faudra toutefois employer des corps microbiens débarrassés avec soin de leurs exotoxines et les administrer à la dose minima de 6 milligrammes par kilo d'animal en trois fractions, à huit jours d'intervalle.

Chaque milligramme de poudre correspondait à 5oo millions de germes. Quatre mois après leur vaccination les animaux ont pu recevoir simultanément une dose murtelle de chacune des quatre cultures virulentes, sans aucun trouble ; les témoins succombaient en vingt-quatre heures. Après une année les animaux se montraient encore fortement immunisés. |

La méthode appliquée à l’homme sur une large échelle, semble avoir donné des résultats satisfaisants. En 1915, M. A. Lumière signalait que 20.000 vaccinations avaient été pratiquées dans 350 centres typhogènes (r).

1. Signalons en particulier l'expérience du village de Blanzy-sur-

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Dubarry, la même année rapportait 395 cas d’entérovaccination entièrement efficace chez des prisonniers de guerre décimés par une épidémie.

Le dernier mot n’était pas dit encore sur l’immunisation antityphique per os. La guerre finie M. Besredka remit à nouveau la question sur le chantier, s’attachant surtout à découvrir le processus de l’infection et le mécanisme de la vaccination. Les travaux sur la dysenterie bacillaire, la paratyphoïde et l'infection éberthienne expérimentales allaient éclairer d’un jour nouveau le problème si ardu de l’immunité.

Fismes (Marne), décimé depuis cinquante ans par la fièvre typhoïde et fournissant encore une moyenne de 2 cas par mois avant la vaccination.

Aucun cas nouveau né fut signalé pendant les neuf mois qui suivirent ke vaccination générale des habitants, entreprise sur l'initiative du maire et les conseils du médecin du village.

CONDITIONS DE L’'IMMUNISATION

De cette longue série d'expériences, trop souveut parcellaires, qui s’échelonnent sur les vingt dernières années, et malgré les contradictions que l’on rencontre çà et là, plusieurs faits semblent se dégager avec netteté.

D'abord la réalité de l'absorption intestinale vis-à-vis des cadavres microbiens et la possibilité d'obtenir par son intermédiaire un état d’immunité, ne sauraient plus être mises en doute. D'ailleurs Cantacuzène et Riegler ont montré, il y a longtemps déjà, que des bacilles morveux tués et ingérés pénétraient à travers l’épithélium digestif se retrouvaient dans les ganglions et jusque dans la circulation générale où ils étaient détruits.

En second lieu, le fait que d'habiles expérimentateurs ont échoué là où d’autres ont pleinement réussi, tend à montrer le rôle que les conditions expérimentales d'apparence secondaires peuvent jouer dans le succès de ces expériences.

Malgré l'incertitude qui règne encore sur l'influence déterminante de ces conditions accessoires, quelle idée peut-on se faire à l'heure actuelle du mécanisme intime

de l’immunisation per 08 ?

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Lœffler, dès 1904, essayant d'interpréter les expé- riences de vaccination qu’il avait réalisées sur la souris par l’absorption de sa poudre vaccinale, concluait à l'existence « d’une nouvelle sorte d'immunité limitée aux organes servant de porte d'entrée à l'infection ». Il expliquait ainsi le très faible taux des agglutinines constatées dans le sang.

Vers la même époque Wassermann et Citron, dans un travail sur les lieux de production des substances immunisantes typhiques, constataient qu'à la suite d’injections vaccinales, le maximum d’anticorps s’observait dans le sang, l’exsudat pleural ou péritonéal, suivant que les corps bacillaires avaient élé introduits dans les veines, la plèvre ou le péritoine. Si on ampute l'oreille d’un lapin qui a été préalablement injecté dans le tissu cellulaire de cet organe, on voit le pouvoir bactéricide du sang baisser dans de fortes proportions,

Leishmann, injectant 1 centimètre cube d’émulsion de corps bacillaires au centre de deux périostites éberthiennes, vit ces lésions « fondre en trois jours ».

Cette intéressante expérience comporte plusieurs enseignements : 1° elle montre que le pouvoir de provoquer des réactions d’immunité appartient non pas aux microbes vivants ni à leurs produits de sécrétion, mais aux bacillés morts ; 2 elle démontre l'existence de l'immunité locale ; 3 elle tend encore à prouver que chez des sujets en puissance d’injections typhoparatyphoïdiques, la phase négative de Wright ne se produit pas, cette déduction étant, nous le verrons plus loin, en parfait accord avec les constatations cliniques.

génique

Pendant de nombreuses années la conception classique, qui faisait des anticorps libres dans le sérum sanguin, les agents aclifs, les facteurs mêmes de l’immunité, ne permit pas de tirer des expériences publiées et des faits d'observation connus, toutes les conclusions qu'ils comportaient. Depuis longtemps cependant M. le professeur Widal et ses élèves avaient développé cette opinion, que la présence dans le sérum sanguin des anticorps et des agglutinines en particulier, était corrélative de l’état d'infection et non des réactions d'immunité. Besredka a essayé récemment de démontrer la complète indépendance de ces deux éléments : présence d'anticorps, existence corrélative de l’immunité.

Déjà, MM. Courmont et Rochaix avaient signalé dès 1912 que si on étudie chez l’homme vacciné par lavements, les pouvoirs agglutinant, bactéricide et bactériolytique du sérum sanguin, on constate que les trois courbes ne sont pas superposables et chez l'animal elles ne montrent aucun parallélisme avec le degré de J'immunité.

De ses expériences M. Besredka conclut qu'en ce qui concerne les bacilles du groupe typhique (1) limmunité est toujours un phénomène d'essence locale : Qu'il s'agisse de l’immunité naturelle du lapin, qni prend l'infection par la voie digestive si on provoque la desquamation de sa muqueuse intestinale en lui faisant ingérer de la bile, qu'il s'agisse de l’immunité acquise par l'animal à la suite d’une infection légère,

1, Auxquels il faut joindre le bacille dysentérique.

sans production d'anticorps, qu'il s’agisse même de la vaccination obtenue par injection intraveineuse ou sous-cutanée de corps bacillaires, qu’il s'agisse enfin et surtout de la vaccination per os. Cette dernière se réalise avec beaucoup de facilité, en dix jours chez la souris, chez le lapin, par contre,il convient de préparer l'animal par ingestion de bile, la muqueuse desquamée, décapée en quelque sorte, devient aisément perméable aux corps microhiens, qui arrivent ainsi

directement au contact des cellules sensibles des folli-

cules clos.

Fait remarquable et qu’il importe de souligner: l’'immunité qui s'établit ainsi ne comporte pas du tout la production d'anticorps dans le sérum, elle fait à l’organisme le minimum de violence, bien plus, elle s’étabiit dans les trois jours, c’est-à-dire plus vite que les anticorps n'apparaissent d'habitude. :

La bile de bœuf serait-elle seule capable d'accroître la perméabilité de la muqueuse intestinale vis-à-vis des corps microbiens ? M. Besredka ne le pense pas.

Il ne serait pas illogique non plus d'admettre que les cultures totales de bacille d’'Eberth, qui donnèrent à MM. Courmont et Rochaix des succès si constants, con:tiennent des substances solubles capables, soit d’exercer directement une action décapante à la manière de la bile, soit d’agir indirectement en exagérant la sécrétion biliaire propre du sujet, Ce point pourtant mériterait d’être soigneusement revu, car MM. Lumière et Chevrotier pensent au contraire que les exotoxines exercent une action inhibitrice sur la diapédèse intes-

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| tinale et s'opposent par chimiotactisme négatif à l’absorption des corps microbiens.

Mais nous venons de voir que la barrière naturelle qu'oppose l'intestin à la pénétration des antigènes, est fort inégale suivant l'espèce animale considérée, cette inégalité, jointe à l’impossibilité de mesurer le degré d’immunisation acquise, par le dosage des anticorps, rend impossible l’étude expérimentale dela vaccination

- per os chez l’homme.

Seules les observations faites sur une grande échelle rendront compte de sa valeur préventive. De même, aucune donnée expérimentale ne permet encore de discuter la manière dont se comporte la muqueuse intestinale de l’homme en puissance de fièvre typhoïde vis-àvis des cadavres microbiens qu’on porte à son contact. Mais n'est-il pas possible d'admettre que l’état inflammatoire modifie profondément les conditions d’absorption des endotoxines vaccinales, qu’il exerce même une action décapante à la façon de la bile et favorise ainsi l'absorption des corps microbiens ? L'expérimentation clinique seule permeltra de répondre à cette question.