PRE

. En 1854, P. Diday (de Lyon), publia son Traité de la syphilis des nouveau-nés et des enfants à la mamelle. Cette date de 1854 est à retenir : elle marque une étape importante du traitement de la syphilis congénitale. En effet, contrairement à l’opinion professée par Guyon-Dolois au xvur siècle, plus tard par Gardanne, le syphiligraphe lyonnais se prononçait catégoriquement pour le traitement de tout enfant dont les parents étaient reconnus syphilitiques, qu’il présente des manifestations de la maladie ou qu’il n’en présente pas. En termes véhéments, il s'élevait contre les pratiques timorées qui étaient en honneur à cette époque. « À mes yeux, disait-il, marchander les doses quand la mort est là, qu’on a le spécifique : sous la main, est une aberration qu’on s’étonne d’avoir vu conserver son empire jusqu’à notre époque, et, pour le dire en deux mots, puisqu'on sait guérir, puisqu'on guérit presque toujours les adultes, : je me demande pourquoi, même traités à temps, on: laisse si souvent succomber les nouveau-nés. » De plus, il s’opposait à l’administration du mercure par \la voie digestive. Rappelant les travaux de Gubler: sur l'hépatite syphilitique (1852), il considérait que:

tone

le foie du nouveau-né, altéré par la syphilis, laisse difficilement passer le mercure, « le traitement rencontrerait donc des obstacles mécaniques et vitaux à son effet ; il n’est plus condamné pour ses dangers, mais pour son insuffisance ». En résumé, il exigeait que le traitement fût institué :

1° Promptement, c’est-à-dire dès la naissance ;

2° Energiquement, « parce que la maladie est forte et l'enfant faible ».

Aussi, il rejetait comme notoirement insuffisant tout traitement indirect, qui ne serait « qu’une expectation déguisée et même un véritable meurtre ». Enfin son ouvrage contient des précisions intéressantes sur les indications respectives des médications mercurielle et iodurée. Son grand mérite fut de protester contre l’abstention systématique de traitement chez le nouveau-né infecté. Il fut, du reste, écouté, puisque, dès 1856, ses idées étaient appliquées par de nombreux médecins.

Un peu plus tard, un autre Lyonnais, Joseph Rollet, publie son Traité des maladies vénériennes (1865). Ses données complètent ou précisent celles de Diday. Parlant de la syphilis chez les nourrissons sains en apparence, mais nés de parents syphilitiques, il conseille de s’abstenir de les traiter, étant moins absolu sur ce point que son compatriote Diday. Il se prononce pour le traitement direct interne, de préférence sous la forme de liqueur de Van Swieten. Enfin, dans les lésions viscérales, il adopte, comme beaucoup de ses contemporains, la médication iodurée ou même l'association du mercure et de l’iodure de

potassium.

Ro Lt =

Dans la deuxième moitié du xix° siècle, divers médecins s’occupèrent de la syphilis congénitale, mais aucun n’apporta d’idées particulièrement sensationnelles. Trousseau mit bien en évidence les lésions viscérales chez l’enfant qui en était atteint ; Lancereaux, dans son Traité historique et pratique de la syphilis (1873), donne un résumé de toutes les connaissances acquises jusqu’à cette époque. Parrot (1886), étudiant le traitement des enfants apparemment sains nés de parents syphilitiques, contrairement à l’opinion de Rollet, conseille le traitement, sauf en cas de troubles intestinaux provenant de lésions syphilitiques. Dans tous les autres cas, il préconise un traitement énergique. Nous mentionnerons aussi les beaux travaux d'Alfred Fournier, sur l’hérédité syphilitique, bien que lauteur envisage la question surtout chez la mère. Les ouvrages de Heubner (1896). Gastou (1897), Jacobi (1898), montrent les notions connues à la fin du xix* siècle. En somme, les progrès réalisés dans la thérapeutique de la syphilis congénitale sont modestes ; on discute seulement la forme sous laquelle on doit donner le mercure. La plupart des auteurs, se basant sur la grande tolérance du nourrisson à son égard, veulent qu’il soit largement administré dès la première enfance. Mais aucun n'ose encore préconiser les injections sous-cutanées, par crainte surtout des abcès qu’elles peuvent engendrer.

Tel est donc, vers 1900, le bilan peu considérable des acquisitions faites dans ce domaine. Mais le xx° siècle va modifier radicalement le traitement de

la syphilis congénitale et apporter une série de découvertes remarquables.

En 1902, Lévy-Bing consacre sa thèse de doctorat en médecine aux injections intramusculaires dans le traitement de la syphilis en général. Peu après, en collaboration avec Schwab, il étend la méthode à l'enfant. Ces deux auteurs publièrent les premiers résultats obtenus par-eux, dans un travail resté classique. À vrai dire, les injections mercurielles n'étaient pas une notion absolument nouvelle, puisqu’en 1869, Monti, de Vienne, avait, le premier, en:1ployé ce mode d’administration chez 7 nourrissons. Ayant injecté du sublimé à la dose de 0 g. 001 à 0,002 milligr., il eut 4 guérisons rapides (dans 7 à 14 jours), mais, malheureusement 7 abcès.

En 1873, Lancereaux, tout en préconisant les frictions mercurielles, écrivait : « Il serait bon d’étudier avec soin les effets des injections hypodermiques chez les jeunes enfants. Cette méthode, simple et facile, nous paraît appelée à donner de bons résultats. Elle aurait, du moins, l’avantage de permettre de doser exactement le médicament. » Plus tard, divers auteurs employèrent les injections sous-cutanées de sels mercuriels, quoique avec une certaine prudence, en raison du peu d’expérience qu’on avait de la méthode ; parmi eux, nous citerons Lorey (1882), Moncorvo et Ferreira (1891), Heubner (1896). Lévy- Bing et Schwab, encouragés par les résultats que publiaient ces divers auteurs, traitèrent ainsi cinq nouveau-nés notoirement syphilitiques. Les bons résultats qu’ils obtinrent les engagèrent à persévérer

dans cette voie. La méthode était simple, rapide, efficace. En outre, comme le disait Lancereaux, elle avait l’avantage de permettre un dosage précis ; ces considérations la firent adopter par de nombreux pédiätres.

En 1908, à la Société de Pédiâtrie de Paris, M. Lesné, dans un excellent rapport, met en lumière les acquisitions thérapeutiques faites et les progrès réalisés au cours des dernières années, dans le traitement de la syphilis congénitale. Il montre les avantages de la méthode préconisée par Schwab et Lévy-Bing, mais il déconseille les injections intraveineuses, la découverte des veines chez l'enfant tout jeune présentant des difficultés incontestables. Puis, abordant la question de la durée du traitement, M. Lesné se prononce pour un traitement prolongé au moins pendant 4 ans, « pour consolider les résultats acquis et pour prévenir les accidents qui peuvent survenir ultérieurement ». è

L'opinion exprimée par M. Lesné, dans son rapport, représente alors la manière de voir de la plupart des praticiens. C’est notamment celle d’un pédiàtre particulièrement autorisé, le Professeur Hutinel, qui, dans son Traité des maladies de l'enfance, paru en 1909, adopte les conclusions du rapport de M. Lesné.

Dans les dix premières années du xx° siècle, on le voit ,un sérieux progrès a été accompli. Mais l’année 1910 va apporter une grande découverte : les arsénobenzènes, d’Ehrlich et de ses collaborateurs.

RER) Lee

c) De 1910 à nos jours

Bien que les lignes qui vont suivre s’appliquent à la syphilis en général, il nous a paru intéressant, au début de ce paragraphe consacré à l'historique du traitement de la syphilis congénitale depuis 1910, d'exposer les circonstances qui ont amené Ehrlich et ses collaborateurs à faire leur retentissante découverte. :

Au préalable, nous devons rappeler des dates d’une importance capitale dans l'histoire de la syphilis :

En 1903, Roux et Metschnikoff réalisent la syphilis expérimentale chez le singe ; deux ans plus tard, en 1905, Schaudinn et Hoffmann décrivent le Treponema pallidum, agent causal de la syphilis ; enfin, en 1906-1907, le Professeur Wassermann découvre la réaction qui porte son nom. Ces découvertes contribuèrent à faciliter la tâche d’Ehrlich. Dans l’ouvrage très instructif que le médecin francfortois a publié avec son principal collaborateur Hata, il montre la genèses de ses travaux. |

Au début de ses études médicales, alors qu’il n’était qu'étudiant de deuxième année, Ehbrlich conçut une idée, dont il devait poursuivre de toutes ses forces la réalisation : c'était la guérison, ou, au moins, l’atténuation de certaines maladies parasitaires par l’action exclusive de substances inertes du domaine de la chimie minérale ou organique, sur les parasites qui provoquent ces maladies, ou sur leurs toxines.

On donne à cette science, ou plutôt à cette méthode, qui n’admet pas l’aide de la sérothérapie ou de la vaccinothérapie, le nom de chimiothérapie.

« J'étais persuadé, dit-il, que, dans le rapport entre la constitution d’un médicament et son action physiologique, son mode de pénétration dans les tissus devait être un terme important. »

C’est ainsi qu’il proposait de se rendre compte, par l'examen de la cellule même, « de sedibus et causis morborum ».

« Un des principes les plus simples, ajoutait-il,. je dirai même évident, domine toute la question. On connaît en chimie le précepte : corpora non agunt, nisi firata. Nous voulons dire par là, pour le domaine qui nous occupe, que les parasites ne peuvent être détruits que par des corps présentant envers eux certaines affinités, par des substances qu’ils sont capables de fixer. Je donne à ces substances le nom de parasitotropes. Mais, ainsi que je l’ai fait remarquer, toutes les substances employées à la destruction des parasites sont, en même temps, des poisons pour les organes vitaux ; elles ont pour eux un certain degré d’affinité : elles sont organotropes. Nous pouvons, dès lors, prévoir que seules pourront être employées comme médicaments les substances réunissant, en de certaines proportions, les pouvoirs organotrope et parasitrope. »

Ces notions étant établies, Ehrlich et ses ccllaborateurs étudièrent en particulier le mode de fixation des: corps arsénicaux sur les organismes cellulaires, notamment dans le traitement des trypanosomeoses,

HORS. Tale

L'expérience avait montré que les composés arsénicaux réalisaient la guérison de ces maladies parasitaires. Non content de s'adresser à ces affections, Ebrlich s’adressa aussi aux spirilloses, dont l’étiologie et l’évolution sont voisines de celles des trypanosomoses. Il étudia particulièrement l’action des produits de son laboratoire sur quelques spirilloses expérimentales : spirillose des poules, fièvre récurrente, syphilis du lapin. Après des travaux que nous ne pouvons énumérer ici, il parvint, avec Bertheim et Hata, à réaliser la synthèse du DIoXYDIAMINOARSÉNO- BENZOL, OU ARSÉNOBENZOL tout court, ou encore PRÉPARATION n° 606, à laquelle fut donné le nom de SALVARSAN.

Ce produit remplissait les deux conditions voulues par ses inventeurs; parasitotropie à maxima, organotropie à minima. Aussi, Ehrlich, rappelant que lui seul en avait eu l’idée première, écrivait-il: « La découverte du dioxydiamidoarsénobenzol est le fruit de longues années d’efforts et de travail, et j’ai le droit de revendiquer exclusivemerit pour moi, Bertheim et Hata, le titre d’inventeur. » La découverte eut un retentissement mondial, en particulier à cause des grandes espérances qu’elle faisait naître.

Employé d’abord dans le traitement de la syphilis chez l’adulte, le 606 ne tarda pas à l'être chez le nouveau-né et le nourrisson. Mais, avant de pouvoir faire connaître les résultats obtenus, les auteurs voulurent que le produit fût utilisé chez un grand nombre de sujets, aussi les premières publications ne furent-elles que tardivement publiées. La première

rise

monographie relative à l'emploi du salvarsan dans la syphilis congénitale de la première enfance est due à M. Galliot (1913) ; en 1914, M. Welde publia également un mémoire très complet sur la question.

Nous n’avons pas l'intention de donner ici une analyse de toutes les publications faites depuis cette époque sur la salvarsanthérapie, appliquée en particulier chez des sujets de la première enfance. Mais nous pouvons dire qu’il ressort de l’ensemble des publications d’avant-guerre que l'emploi du 606 dans la thérapeutique de la syphilis congénitale a donné des résultats nettement défavorables. Peu d’auteurs s’en déclaraient complètement satisfaits, et le Professeur Erich Müller, de Berlin, un des syphiligraphes les plus autorisés de notre époque, parle alors de la « crise de croissance » du salvarsan, crise provoquée surtout par des erreurs et des fautes de technique. De son côté, M. Galliot, d’ailleurs, adopte cette manière de voir dans le travail dont nous venons de parler et déclare : « Nous pensons qu’actuellement le traitement de l’hérédo-syphilis du nourrisson par le salvarsan n’est pas le procédé de choix ; quelle que soit la méthode employée, les résultats sont tellement aléatoires, à côté des risques à courir, que nous ne pensons pas qu’il faille la précouiser » (Arch. de Méd. des Enfants, décembre 1913). |

De nombreuses injections intramusculaires de 606 — presque toujours on faisait des injections intre-

SEE; Me

musculaires, la voie intraveineuse étant tout à fait exceptionnelle — furent suivies d’accidents graves locaux ou généraux, en particulier chez des prématurés ou débiles, par conséquent présentant un état de moindre résistance. Ces accidents consistaient en nécroses musculaires, en indurations plus ou moins vastes, ou même en néphrites parenchymateuses qu’on imputait à l’intoxication arsénicale plus qu'à l’action de la syphilis. Des convulsions, des comas, .des « anémies bizarres » furent observés. Ces accidents revêtaient l’aspect d’une intoxication générale, mais non d’accidents vasculo-sanguins, dont la crise nitritoïde réalise le type.

Ehrlich, du reste, au début, recommandait la plus grande prudence dans l’administration du salvarsan à l’enfant tout jeune. Il craignait la « submersion de l’organisme par les endotoxines rendues libres par la mort de millions de spirochètes », vu le nombre très grand de, spirochètes qu’on trouve dans le sang du nouveau-né, bien supérieur proportionnellement à celui qu’on trouve dans sang de l’adulte.

On assista alors, après les résultats décourageants, dans l’ensemble, fournis par le salvarsan, à un retour du traitement indirect — administration de salvarsan à la mère ou à une chèvre ou une ânesse dont l'enfant buvait le lait. Ehrlich, et surtout Taege, de la Clinique Jacobi, de Berlin, furent les principaux promoteurs de la méthode. Ehrlich et Taege, n’ayant pas constaté la présence d’arsenic dans le lait maternel ou animal ainsi obtenu, reportaient l'effet curatif de ce lait sur « les antitoxines qui, dans

l'organisme maternel, proviennent de l’excitation des endotoxines libérées par le traitement ». Ainsi, d’après Ehrlich, il s’agissait d’une immunité d’allaitement, « Sæœugungsimmunitæt ».

Dans le livre de Kolle et Zieler, paru récemment, « Handbuch der Salvarsantherapie », le chapitre intitulé « Die Salvarsantherapie der Kongenitalen Syphilis >», de MM. Finkelstein et Davidsohn, parle de cette courte période, au cours de laquelle on employa de nouveau le traitement mixte. Quelques succès furent d’abord enregistrés, mais, au bout de quelque temps, le traitement indirect fut reconnu insuffisant et ses résultats médiocres, le traitement direct fut déclaré seul acceptable par la généralité des médecins.

Pendant qu’on expérimentait le salvarsan au point de vue thérapeutique, se poursuivaient les recherches d’Ehrlich et de ses collaborateurs. Le livre d’'Ehrlich et Hata, d’ailleurs, ne laisse aucun doute sur leurs intentions. Certes, ils défendent, comme ils ont le droit de le faire, le nouveau produit, et mettent en garde leurs contemporains contre une hâte intempestive à en rechercher de nouveaux, mais ils ajoutent : « Il est dans l’esprit même de la chimiothérapie expérimentale de ne pas s’attarder sur place, même après la découverte d’un médicament de très grande valeur ; au contraire elle ne considère celui-ci que comme la base de nouveaux progrès. »

Les recherches du savant allemand et de ses collaborateurs ne restèrent pas infructueuses puisqu’en 1912, soit deux ans après la découverte du 606, ils

réussissaient à réaliser la synthèse du NovaRsÉxO- BENZOIL, OU PRÉPARATION 914 d’Ehrlich, qu’il nomma aussi NÉO-SALVARSAN. Ce corps, préparé à partir du salvarsan, est une combinaison du 606 avec le méthylsulfoxylate de soude. Ce dernier composé est un produit d’addition de l’aldéhyde formique ou formol avec l’hyposulfite de soude. Le 914 s’altère assez rapidement, mais possède, par ailleurs, de réels avantages, qui le font préférer au 606. Ce sont :

1° Son pouvoir curateur égal, ou presque, à celui du salvarsan ;

2° Sa toxicité beaucoup moindre et la tolérance remarquable du nourrisson à son égard ;

3° Sa solubilité plus grande que celle du 606.

On ne constatait, chez le nourrisson qui recevait des injections de 914, aucune crise nitritoïde, et les injections intramusculaires du nouveau produit ne donnaient plus d'accidents locaux, plus d’indurations, plus de nécroses. La grande majorité des auteurs s’accordaient donc à reconnaître que, bien préparé et soigneusement vérifié, le néo-salvarsan était d’une toxicité très faible. M. Erich Müller disait même que < plus l’enfant est jeune, plus il est tolérant ». Aussi, le nouveau produit n’eut pas de peine, en raison de ses grands avantages, à supplanter le 606 dans la faveur des syphiligraphes et des pédiâtres qui l’adoptèrent d'emblée, pour la plupart.

Les injections intraveineuses ne tardèrent pas à acquérir droit de cité dans la pratique médicale-Déjà, lorsque le salvarsan commençait à être employé, on avait usé de ce moyen d'administration qui, mieux que tout autre, permettait la répartition rapide du médicament dans l’organisme. Mais, si les injections sont faciles chez l’adulte, en raison de sa docilité et de l’accès facile des veines du pli du coude, il n’en est pas de même chez l’enfant, à cause de son manque de docilité, de son agitation et du faible calibre de ses vaisseaux.

Donc, si l’on voulait éviter des accidents graves dans les injections intraveineuses chez les tout jeunes enfants, il fallait trouver un moyen commode de résoudre la difficulté que nous venons de signaler. Divers praticiens ont abordé cette question et des travaux fort intéressants ont paru sur ce sujet. La supériorité de linjection intraveineuse ne fait, à l'heure actuelle, plus aucun doute pour les médecins. À quoi, au juste, est-elle due ? L’explication scientifique n’a pu en être donnée exactement, car le médicament injecté par voie intraveineuse est absorbé et répandu dans le torrent circulatoire avec une rapidité telle qu’on peut s'étonner de son efficacité.

Le premier auteur qui préconisa les injections intraveineuses dans la première enfance fut ENGEL- MANN. Le 20 janvier 1912, cet auteur publia, dans le Zentralblatt für Gynækologie, le premier article qui