DEUXIÈME PARTIE

Nous recherchons l’amélioration des qualités des sulfamides existants, L'action antimicrobienne générale est liée à .l’augmentation du taux de concentration dans le sang (sulfamidémie). Celui-ci s'obtient par administration de doses massives, ce qui suppose l’atoxicité du produit.

La sulfamidémie peut être également améliorée par un ralentissement de l'élimination urinaire ; il faut veiller alors aux dépôts dans les tubulis rénaux du sulfamide soit en nature, soit sous forme acétylée.

Ces inconvénients limitent gravement l’emploi de ces substances, et il n’est guère probable que l’on en découvrira de meilleurs désormais sous les rapports de l’activité et de l’atoxicité.

L'idée d’associer plusieurs sulfamides vint à l’esprit de chercheurs qui tentaient de déjouer la résistance de certains germes acquise à l’égard de ces composés. Hagerman, Frisk, Lehr, dans le traitement de la gonorrhée devenue réfractaire aux sulfamides, voulurent concilier Jes exigences thérapeutiques signalées plus haut, à savoir augmenter la sulfamidémie sans complications rénales. A la dose subtoxique du sulfathiazol, ils imaginèrent d'ajouter une petite quantité d’un autre sulfamide : la sulfapyrimidine. Devant la tolérance de l'organisme, ils purent augmenter cette dose

excédentaire de façon à obtenir dans les humeurs des concentrations plus élevées, la dose totale étant mieux supportée.

Si, comme le croient ces auteurs, les sulfamides s’éliminent normalement en solution sursaturée, la tolérance est grande, les chances de précipitations sont faibles lorsque la

solubilité est bonne.

Dé‘ermmination de la solubilitié maximum de trois sulfamides : sulfathiazol, sulfadiazine, sulfamérazine.

dans les proportions suivantes :

Comparaison avec la solubilité d'un mélange des trois 37 % de su‘fathiazol 37 % de sulfadiazine 26 % de sulfamérazine

1°) Premières expériences in vitro à l’aide d'une solution tampon à Ph 6,1.

Les solubilités respectives en mmgr pour 100 cc de solvant sont :

sulfathiazol 104 sulfadiazine 19 sulfamérazine 40 trisulfamide 160

Les sulfamides se transforment dans l’organisme pour une grande part en dérivés acétylés. IL y a donc lieu de mesurer la solubilité des dérivés de chacun d'eux.

Elle est de :

8,4 mmgr pour l’acétylsulfathiazol 35 — — l’acétylsulfadiazine 53 — — l'acétylsulfamérazine

La somme des dérivés acétylés des constituants du trisulfamide est de 89.

8°) Autres expériences sur la détermination in vitro des solubilités pour une urine normale de Ph 7,3.

QU —— Les valeurs respectives en mmgr pour 100 cc: d'urine sont :

sulfathiazol -200 sulfadiazine -75 sulfamérazine -103 trisulfamide -378 acétylsulfathiazol 21,9 acétylsuifadiazine 430 acétylsulfamérazine 295

Somme des dérivés acétylés des constituants du trisulfamide 747.

Les conclusions de ces expérimentations sont :

Dans une solution saturée d’un seul sulfamide, il est possible de dissoudre un et plusieurs autres sulfamides de molécule différente.

La solubïité propre de chacun d'eux ne s’en trouve pas modifiée et chaque constituant se dissout comme s'il était seul à occuper le volume du solvant.

Dans les solutions de plusieurs sulfamides acétylés ou non, la concentration maximum s'exprime par la somme des solubilités des médicaments en présence.

Cette propriété physique est remarquable ; lon peut la rapprocher de celle du mélange des gaz énoncée par la loi de Gay-Lussac.

Il est normal de chercher à en tirer parti et de l’appliquer si possible à la biologie.

Etude in wvo des toxicités comparées d'un sulfamide et des associations de plusieurs sulfamides

Travaux des professeurs Frisk (A.R.), Hagerman, Helander (S.) et Sjorgen (B.).

Ces auteurs attribuent la plupart des intolérances sulfamidées à la formation de calculs dans les tubulis rénaux

=, A9 tes

aboutissant ou non à des bloquages du rein. Ils ont donc choisi comme critère de toxicité l'abondance des précipités dans cet organe. Ils ont administré à des organismes les différents sulfamides à comparer jusqu à obtenir dans le rein des concrétions typiques.

MODE OPÉRATUIRE

« Nous avons employé pour les expériences, des lapins des deux sexes pesant environ 2 kgs. Ces animaux se prêtent particulièrement à des essais de ce genre, vu qu'ils acétylent les sulfamides dans une large mesure. Les lapins recevaient une nourriture végétale, mais pas d’eau. Leur urine était acide de Ph variant de 4 à 6.

La préparation était administrée par la voie intrapéritonéale le matin et le soir, l’intervalle entre les deux doses étant de huit heures tous les jours sauf les dimanches.

Si les animaux ne succombaient pas spontanément, ils étaient sacrifiés au bout de trois semaines. Les animaux morts présentaient d'ordinaire des concréments rénaux et c'est de cela qu'ils étaient morts, mais dans quelques cas leur mort était provoquée par des lésions dues aux injecticns. Deux fois par semaine, nous déterminions la concentration des sulfamides libres et des su!'famides totales dans le sang et l'urine, ainsi que le reste de l'azote. Aussitôt qu'un lapin était mort, on prélevait ses reins en vue d’un examen histologique. Les préparations étaient fixées par congélation sèche (méthode d’Altmann), étudiées ensuite au microscope à fluorescence {emploi de la technique histologique de Sjostrand et Helander).

Par ce mode opératoire, il était facile de provoquer chez les lapins la formation de concréments, et de déceler ces

derniers à l’aide d’un microscope à fluorescence quand ceux-ci n'étaient pas visibles à l'œil nu. La localisation, les particularités anatomo-pathologiques étaient complètement

en accord avec les descriptions antérieures, »