PRÉPARATION DE L'ACIDE 10D0-)-SALICYLIQUE

ET DE L'ACIDE DIHODO-9.0-SALICYLIQUE

Il ne fallait pas, pour préparer une quantité assez forte d'acide iodo- 5-salicylique, nécessaire à nos expériences, songer à utiliser l’action de l’acide iodhydrique sur le sulfate du diazoïque de l'acide amino-5salicylique. Nous eussions dù pour cela préparer d'abord l'acide nitro- 5-salicylique, réduire ensuite ce dérivé nitré, puis opérer sa diazotation etenfin décomposer le diazo avec l'acide iodhydrique.

Outre la longueur de ces différentes réactions, le rendement en acide iodosalicylique n’est pas très satisfaisant.

Nous avons aussi écarté le procédé de Cofman qui a fourni à MAI. Brenans et Prost un bon rendement soit en acide iodo-5-salicylique mélangé d’un peu de l'acide diiodo-2 5-salicylique, soit en acide diiodé seul, Ce procédé nécessite la préparation du chlorure d’iode, liquide qui est d'un maniement désagréable.

Pour obtenir l'acide iodo-5-salicylique et l'acide diiodo-3.5-salicylique nécessaire à notre travail nous avons eu recours au procédé de Weselsky (/oc. cit.)

Ge mode de préparation de l'acide iodo-5-salicylique mélangé d'acide diiodo-3,5-salicylique a été suivi sans grande modification par

MM. P. Brenans et Ch. Girod (1). La modigcation apportée par ces auteurs consiste à transformer l'acide iodosalicylique encore impur (point de fusion : de 170 à 182°) en éther acétique par ébullition avec l’anhydride acétique. L'éther acétique purifié par cristallisation dans l'alcool faible (point de fusion : 1660) est ensuite saponifié par l'hydroxyde de sodium en solution alcoolique. L'acide 10do-5-salicylique précipité de sa solution alcaline par l'acide sulfurique étendu est à l’état pur et fond à 1980.

L'acide diiodo-3,5-salicylique qui se produit en même temps est séparé de l’acide monoiodé au moyen de son sel de baryum, moins soluble que celui de l’acide iodo-5-salicylique. Isolé de son sel de baryum par l'acide chlorhydrique, puis cristallisé dans l’alcool à 60°, il fond d'emblée à 226-2280, L'eau-mère retient un peu d’acide iodo- 5-salicylique encore impur.

La séparation au moyen de leurs sels de baryum de l’acide 10d0-5salicylique et de l’acide diodo-3.5-salicylique formés ensemble dans le procédé d’ioduration de Weselsky (/oc. cit.) est une opération fort laborieuse.

Elle consiste à maintenir à l’ébullition le mélange des acides iodosalicyliques additionné d’une grande quantité d’eau et d’un excès de carbonate de baryum pulvérisé. La solution obtenue seulement après une longue ébullition et de fréquentes agitations de la liqueur, est filtrée, puis abandonnée au refroidissement. Le sel de baryum de l’acide diiodo-3.5-salicylique peu soluble (1 p. dans 1350 p. d’eau) cristallise d’abord en partie. L’eau-mère est soumise à des cristallisations fractionnées pour obtenir le reste du diodo-salicylate de baryum, puis l’iodo-5-salicylate de baryum. Les sels de baryum ainsi isolés incomplètement et décomposés par l’acide chlorhydrique étendu fournissent l'acide iodo-5-salicylique et l'acide diiodo-3,5-salicylique à l’état impur.

Nous avons trouvé une méthode de séparation de ces acides iodosalicyliques plus complète et moins longue. Elle nous à été suggérée par une des propriétés physiques des sels de manganèse de l'acide iodo-5-salicylique et de l'acide diiodo-3.5-salicylique.

De ces deux sels, le diiodo-3.5-salicylate manganeux est presque

(t) P. Brenans et Cu. Giron, C. R., 1928, t. 186, p. 1851. Cu. Gino, Thèse Doct. Pharmacie, Paris, 1929.

UT

insoluble, alors que l’iodo-5-salicylate de manganèse est très soluble.

Pour appliquer notre méthode de séparation, on introduit dans de l'eau chaude le mélange des acides iodés qu'on transforme en sels de sodium par addition de carbonate de sodium anhydre employé en proportion nécessaire pour leur formation. On ajoute à la solution chaude des sels de sodium une dissolution renfermant la quantité de sulfate manganeux correspondant à la proportion de carbonate de sodium employé.

Le diiodo-3.5-salicylate de manganèse précipite presque totalement. On le sépare par filtration de la solution chaude de l’iodosalicylate de manganèse. En décomposant la solution d'iodosalicylate de manganèse et le diiodosalicylate par l'acide chlorhydrique, on obtient l'acide iodosalicylique encore impur, puis l'acide diiodosalicylique presque pur.

1. — Préparation de l'acide iodo-5-salicylique mélangé de l'acide ditodo-3-5-salicylique.

On ajoute alternativement et peu à peu, en agitant, 25 gr. 4o d'iode et 10 gr. 8o d'oxyde jaune de mercure à une solution de 13 gr. 8o d'acide salicylique dans 100 cm° d'alcool à 90°. I est bon de pulvériser au préalable très finement l'iode et l'oxyde jaune de mercure ; en outre l’iode doit toujours être en excès avant l’addition de chaque portion d'oxyde de mercure. La réaction se fait avec un léger dégagement de chaleur, On sépare par filtration au Büchner le biiodure de mercure formé de la solution alcoolique qu'on distille en grande partie et l’on additionne d’eau le résidu de la distillation. En agitant fortement le mélange, les acides salicyliques iodés précipitent sous la forme d’un produit pulvérulent facile à essorer et à laver.

On introduit le produit de trois opérations dans 1.500 em environ d’eau distillée chaude et on ajoute peu à peu et en agitant au mélange un léger excès de carbonate de sodium anhydre (12 à 14 gr.) excès que l’on reconnait à ce que la liqueur est nettement alcaline au papier . de tournesol, On filtre à chaud la solution alcaline renfermant les sels de sodium des acides iodosalicyliques afin de séparer un peu de biiodure de mercure qui souillait ces acides iodés. La solution refroidie et filtrée à nouveau, si elle dépose encore des traces de biiodure de mercure, est additionnée d’une dissolution aqueuse concentrée renfermant la quantité calculée de sulfate de manganèse

(SO04Mn, 4OH?) correspondante à la proportion de carbonate de sodium employée. Le diüodosalicylate de sodium forme avec le sulfate manganeux du diodosalicylate de manganèse insoluble qui précipite sous forme de cristaux brillants, alors que le monoiodosalicylate manganeux formé par l’iodosalhicylate de sodium reste en solution. On essore le diiodosalicylate de manganèse, puis on acidule la solution d’iodosalicylate manganeux par l'acide chlorhydrique. On recueille l'acide 1odosalicylique ainsi précipité, on le lave, puis on le sèche. Cet acide monoiodé encore impur fond à 173° ; le rendement est de 45 gr. Cristallisé dans l'alcool à 60°, son point de fusion s'élève à 1820-1840.

Pour obtenir l'acide iodo-5-salicylique à état pur, il est nécessaire de le transformer en éther acétique par ébullition avec un excès d’anhydride acétique. L’éther acétique pur, fondant à 1669, est ensuite saponifié par la soude en solution alcoolique ; l'acide iodo-5-salicylique pur ainsi obtenu fond à 198° (Cm. Giron. T'hèse Doct. Univ. (Pharmacte), Paris, 1929, p. 93).

Le diiodosalicylate de manganèse recueilli est délayé dans l’eau chaude et décomposé par addition d’un excès d'acide chlorhydrique.

L’acide d'odosalicylique insoluble ainsi formé est essoré, lavé, séché.

I fond à 2039 et est encore impur. Le rendement est de 18 gr. Pour le purifier, on le soumet à des cristallisations fractionnées dans l'alcool à 60°. Après purification, il constitue des aiguilles, blanches, fondant à 228°.

Les eaux-mères de la dernière cristallisation renferment un peu du triiodo-2-4-6-phénol.

Il. — Préparation de l'acide diiodo-2-5-salicylique mélangé d'une faible quantité d'acide 1odo-5-salicylique.

Dans une dissolution de 14 gr. d'acide salicylique (1 mol.) dans 125-150 cm° d'alcool à go°, on introduit, alternativement et peu à peu, en agitant presque constamment, 50 gr. 80 d’iode pulvérisé (2 mol.) et 21 gr. 6o d'oxyde jaune de mercure (1 mol.). Pendant l'opération l'iode doit toujours être en excès ; si, à la fin de la réaction, le mélange est encore coloré par un peu d’iode, on le décolore en ajoutant un peu d'oxyde jaune de mercure. La réaction a lieu avec un dégagement de chaleur sensible. Après quelques heures de repos, on sépare par filtration au Büchner la solution alcoolique du biiodure de mercure

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qu'on lave avec de l'alcool pour entrainer un peu de l'acide salicylique diiodé qui s'est séparé de la solution alcoolique et on distille les liqueurs alcooliques réunies. Le résidu de la distillation, qui est formé d'acide diiodosalicylique souillé d’un peu de biiodure de mercure, est additionné d’un litre environ d’eau distillée chaude, puis peu à peu de 6 gr. de carbonate de sodium anhydre. On filtre à chaud la solution obtenue pour séparer un peu de biiodure. En refroidissant, la liqueur teintée en rose abandonne une grande partie du diiodosalicylate de sodium en fins cristaux, blancs, réfringents, qu'on recueille, sèche à l'air, puis dans le vide en présence d'acide sulfurique. On distille dans le vide les eaux-mères pour obtenir une deuxième, puis une troisième cristallisation. Le rendement total en diiodosalicylate de sodium est de 39 à 4o gr.

Le liquide résiduel (100 à 200 cm*) est acidulé par l’acide sulfurique dilué; le précipité obtenu (3 gr.) est un mélange de triodo-2-4- 6-phénol et d'acides salicyliques monoiodés.

On en sépare le triiodophénol en dissolvant à chaud le mélange dans l'alcool à 60°. Par refroidissement de la solution, le triiodophénol cristallise d’abord en aiguilles un peu colorées (o gr. 8o). Recristallisé dans le benzène, il fond à 157°. Get isomère triiodé a été identifié en outre par sa transformation en rouge de Lautemann en le chauffant avec une solution concentrée de carbonate de sodium. Il ne donne pas la réaction des salicylates avec le perchlorure de fer.

L'eau-mère alcoolique, distillée en partie, fournit un composé fondant mal à 185-192°, puis un autre fondant à 155-130? en se décomposant. Ces deux composés iodés présentant la réaction des salicylates avec le perchlorure de fer sont des mélanges des acides iodosalicyliques 1-2-5 et 1-2-3 difficiles à séparer.

Une partie du diiodosalicylate de sodium ainsi préparé nous à servi pour nos expériences ; l'autre partie a été utilisée à préparer l'acide diiodo-3-5-salicylique dont nous avions besoin.

Pour obtenir l'acide salicylique diiodé à partir du sel de sodium, on dissout 20 grammes de sel dans 200 em* environ d'eau distillée bouillante, on filtre la solution chaude pour séparer des traces de biiodure contenues dans la première cristallisation du sel de sodium, puis on acidule la liqueur par l'acide chlorhydrique. Le précipité blanc obtenu est dissous à chaud dans l'alcool faible. En refroi-

dissant, la liqueur abandonne l'acide diiodosalicylique en aiguilles

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blanches, fines, qui à 2260 brunissent sans fondre, mais fondent à 2280.

Les eaux-mères, distillées en partie, donnent des cristallisations présentant les mêmes propriétés physiques.

L'acide diiodosalicylique ainsi préparé est bien, pour les raisons que je vais rappeler, l’isomère C6H? té 0H) (CO°H)

En faisant réagir l’iode (1 mol.) it un alcali sur cet acide salicylique diiodé (1 mol.), MM. P. Brenans et Ch. Girod l'ont transformé intégralement en triiodo-2-4-6-phénol, AGE se substituant au groupement carboxyle.

De plus, l'acide 10do-5-salicylique, puis lacide iodo-3-salicylique soumis séparément, en solution dans l'alcool, à l’action de l’iode (1 mol.) et de l’oxyde jaune de mercure (1/2 mol.) engendrent l’un et l’autre le même acide salicylique diiodé qui, vu ces deux origines, ne peut être que l’acide diiodo-3.5-salicylique

BALE (U (98) (C qe 2H) —> C6H? (P) (OH) (UE 2H) <— C6H ( ) A0 (CO?H). 3,9 2 1

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