ÉTUDE ANATOMO-CLINIQUE

A propos des réactions locales et générales de l’organisme au cours du traitement des cancers du col par le radium. Bull. Association française du Cancer, juin 1922 et Société de Biologie, juin 1922. Bulletin Association française du Cancer, décembre 1922.

Traitement du cancer du col par le radium. Importance de l’étude du stroma conjonctivo-vasculaire (en collaboration avec G. Roussy). Revue de Chirurgie, décembre 1922.

La biopsie dans le diagnostic et le pronostic du cancer. Journal Médical français, novembre 1922.

Importance de l’histologie pour le traitement du cancer du sein (en collaboration avec R. Dupont). Association française pour l'étude du Cancer, janvier 1923.

A propos de la durée d’irradiation dans la curiethérapie des cancers malpighiens (en collaboration avec G. Roussy et Mme~La.borde). Association françaisepour l'étude du Cancer, juin 1923.

Traitement des épithéliomas malpighiens de la cavité buccopharyngée (en collaboration avec G. Roussy et Mme Laborde). Congrès du Cancer. Strasbourg, juillet 1923.

A propos des métastases dans les cancers irradiés (en collaboration avec G. Roussy). Association française pour l’étude du Cancer, juin 1924.

Renseignements fournis par les biopsies en série dans le traitement des cancers de l’utérus par les radiations (en collaboration avec G. Roussy et Wickham). Revue médicale de la Suisse romande, juillet 1925.

Étude histologique des épithéliomas du col au cours du traitement par les radiations (en collaboration avec G. Roussy et Wickham). Association française pour l’étude du cancer, juillet 1925.

a) Du point de vue clinique et thérapeutique, nos observations sont très sensiblement comparables entre elles. Il s’agit d’épi-

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théliomas du col de l’utérus, de volume restreint, et dont les bourgeons néoplasiques ont toujours été curettés après irradiation.

Les doses de rayonnement n’ont pas été particulièrement élevées chez les malades qui sont mortes, et les phénomènes constatés ne paraissent imputables, ni à l’emploi d’une dose de rayons importante, ni à la résorption rapide d’une tumeur volumineuse.

Chez les malades qui ont guéri de leur cancer, les'doses de radium ont été plus élevées, et de plus nous avons associé ici la radiothérapie pénétrante à la curiethérapie. Or, ces malades n’ont pas présenté de phénomènes généraux graves, bien qu’il s’agisse de tumeurs comparables à celles du groupe précédent.

Ces faits mettent bien en valeur l’importance de la résistance de l’organisme vis-à-vis du traitement.

b) Du point de vue hématologique, les faits que nous avons rapportés frappent par leur opposition.

Il est évident que chacun des éléments du tableau hématologique — qu’il s’agisse du nombre des globules rouges, des globules blancs, du taux de l’hémoglobine, de l’index hémolytique, etc. — n’a pas de valeur absolue en lui-même et que eette valeur s’acquiert par le rapport de ces différents éléments les uns avec les autres. De plus, ces examens hématologiques doivent être renouvelés en série (tous les dix jours, par exemple), et c’est par leur étude comparative dans le temps qu’ils fournissent des résultats intéressants.

Le tableau hématologique correspondant à nos cas favorables est le suivant :

La stabilité du nombre des globules rouges ou l’accroissement progressif;

Une leucocytose moyenne, stable ou en décroissance, une polynucléose autour de 70 p. 100. Le retentissement de la thérapeutique sur le nombre des leucocytes restant fugace ;

Les hématoblastes peu nombreux, isolés;

La stabilité ou l’ascension du taux de l’hémoglobine toujours assez élevée;

La stabilité de la résistance globulaire ou acheminement vers l’hyporésistance (la destruction se fait régulièrement en un lot principal);

La stabilité de la courbe de sédimentation avec un rapport voisinant 1 ;

La stabilité ou l’évolution vers l’hypocoagulabilité avec irrétractilité du caillot ;

L’index hémolytique enfin est généralement bien au-dessus de la moyenne (à -1/70)5 souvent même très élevé (1/250).

Au contraire, le tableau hématologique correspondant à nos cas déf avorables se caractérise par :

La variabilité du nombre de globules rouges qui décroît en général, avec altération du stroma globulaire, avec inégalité de leur forme et de leur volume (polychromatophilie, aspect crénelé, vacuolaire, annelé même).

La grande variabilité du nombre de globules blancs qui constitue une hyperleucocytose quelquefois considérable (jusqu’à . 100 000) voisinant avec des chutes leucocytaires; c’est alors une réaction très exagérée du retentissement thérapeutique, ainsi qu’en témoigne le nombre souvent important des formes jeunes, La série myélogène est presque uniquement intéressée (95/100 de polynucléaires quelquefois, sans Tapport avec une infection cliniquement révélée). L’éosinophilie est rare, fugace, inattendue. La désintégration protoplasmique et nucléaire des leucocytes est souvent très marquée.

Les hématoblastes habituellement nombreux se disposent en groupements ou en véritables agglutinats.

Le taux de l’hémoglobine, déjà bas, décroît encore;

La variabilité de la résistance globulaire, évoluant généralement vers l’hyperrésistance, montre une destruction s’opérant par petits lots distincts) ;

La chute rapide de la courbe de sédimentation qui, avec un tassement très bas, présente un rapport le plus souvent inférieur à 1;

La variabilité de la coagulabilité, fréquemment exagérée, présente un caillot particulièrement rétractile (nous avons indiqué plus haut le nombre exagéré des hématoblastes;

L’index hémolytique enfin, généralement peu élevé, paraît se rapprocher ainsi du taux normal.

Dans les cas à évolution clinique défavorable, l’index hétérolytique reste bas (au voisinage de (1/^0) ou bien, lorsqu’il est élevé, qu’il tend à baisser parallèlement à l’aggravation de l’état général. Au contraire, dans les cas favorables, l’index hémolytique tend à s’élever. On peut donc ;-e demander si cette propriété hétérolytique du sérum des cancéreux ne serait pas à rapprocher d’un pouvoir réactionnel lytique utile.

En résumé, tout- en faisant les réserves que comportent de telles recherches qui demandent à être étayées sur des faits plus nombreux et sur d’autres localisations néoplasiques, nos premiers résultats montrent les faits suivants :

i° L’étude par biopsie en série d’un cancer du col de l’utérus, au cours du traitement radiothérapique, et celle des réactions hématologiques également poursuivies en série dans les conditions indiquées ci-dessus, donnent des renseignements qui marchent de pair et qui revêtent des types très différents suivant que l’évolution se fait vers la guérison ou vers l’envahissement progressif et la mort.

2° L’étude locale des réactions histologiques d’une tumeur, et notamment l’étude de son stroma conjonctif et de ses vaisseaux, semblent comporter des éléments de pronostic importants. C’est ainsi que l’altération du stroma avec lésions fibrinoides et flammèches nécrotiques, avant tout acte thérapeutique, doit être interprété comme un élément de pronostic défavorable. Par contre, un stroma intact peut se trouver momentanément lésé après l’action du radium, mais bientôt apparaissent les symptômes d’une cicatrisation rapide.

3° L’examen du sang des cancéreux paraît fournir un moyen de prévoir et de suivre les réactions générales de l’organisme au cours du traitement par les radiations. En effet, il ne faut pas seulement tenir compte des phénomènes de radio-sensibilité et de l’action locale des rayons sur le néoplasme, mais il est important aussi de connaître la manière dont l’organisme réagit pour en tirer des déductions pronostiques et des indications dans le mode de traitement à instituer.

Lorsqu 'avant tout traitement , la formule hématologique est défavorable, l’irradiation par les rayons X ou y du radium, pratiquée avec la technique et les méthodes habituelles, a tendance à accentuer les troubles généraux. 11 y aura donc lieu dans ce cas, d’agir avec prudence et de modifier le mode habituel de distribution des doses de rayonnement.

Lorsque avant tout traitement, la formule hématologique est favorable, l’irradiation peut en amener momentanément l’altération, mais celle-ci est en général passagère et le pronostic reste bon.

Les effets du radium dans la thérapeutique des cancers sont à l’heure actuelle l’objet d’études histologiques intéressantes, et

ceci d’autant plus que les résultats fournis par l’examen microscopique sont parfois en contradiction apparente : action bienfaisante par destruction du néoplasme et stimulation du stroma dans son processus de métaplasie scléreuse; action défavorable caractérisée surtout par la nécrose du tissu conjonctivo-vasculaire, sans destruction des éléments cancéreux.

L’étude microscopique pratiquée au moyen de biopsies est susceptible de fournir des renseignements de divers ordres : elle permet de déterminer d’une part l’architecture et la morphologie des éléments néoplasiques et, d’autre part, l’état du stroma conjonctivo-vasculaire.

La nature histologique d’une tumeur, le mode d’évolution de ses éléments, leur vitalité apparente et la proportion de mitoses sont des éléments qui permettent d’en apprécier la radio-sensibilité et qui peuvent servir de base pour établir la technique du traitement par les radiations. Mais si l’examen des éléments tumoraux eux-mêmes présente un réel intérêt, les modifications du stroma ont également une grande importance. C’est à l’étude de ces dernières que nous nous sommes attachés dans ce travail.

Nous posons en principe qu’une même dose de radium, appliquée dans les mêmes conditions, chez deux sujets différents, en vue de détruire deux néoplasmes analogues, n’auront pas forcément la même action sur le stroma conjonctif. Celui-ci ne reste pas indifférent et l’on peut constater soit les signes d’une réaction de défense active, soit au contraire des signes de déficience plus ou moins prononcés.

Existe-t-il des éléments qui permettent de prévoir la modification dans l’un ou l’autre sens ?

L’évolution favorable pourra être prévue, si l’on observe les réactions que nous avons rappelées au début de ce travail : sclérose, éosinophilie, réaction lympho-plasmatique.

Mais il est plus important encore de savoir comment le stroma conjonctif se comportera sous l’action du radium. Pour Rubens Duval, il ne peut pas y avoir de radiumthérapie efficace là où le tissu conjonctif est déficient. Nous allons plus loin encore et nous pensons que dans ce cas la curiethérapie employée avec la technique et les doses habituelles peut avoir un effet nuisible.

Un cancer qui se développe dans un organisme provoque des réactions locales que l’étude des biopsies en série met bien en évidence. Ce mode de réactions locales se traduit soit par des signes efficaces de réaction de défense du stroma , soit par des

signes de déficience; parmi ces derniers, les altérations des parois vasculaires paraissent être les plus importants. Toutefois ces modifications favorables ou défavorables du stroma conjonctif nous semblent directement liées au mode de résistance de l’organisme en général. C’est lui qui oriente dans tel ou tel sens les réactions locales du tissu conjonctivo-vasculaire d’une tumeur soumise au rayonnement du radium.

Ces faits ont, à notre avis, une réelle importance pratique, puisqu’ils peuvent guider la thérapeutique par le radium. En effet, celui-ci tend non seulement à détruire les éléments propres d’une tumeur, mais il agit en même temps sur le stroma et accentue la tendance à la résistance ou la déficience locale , qui déjà s’était manifestée avant le traitement.

Nous nous sommes attachés à classer les examens histologiques que nous avons pratiqués dans les cas de cancers du sein qui font If objet* de cette étude en deux catégories grossières : celle où le stroma qui entoure la tumeur présente des signes de défense efficace, et, d’autre part, celle où l’organisme reste indifférent, paraissant se laisser envahir passivement par le néoplasme.

Nos constatations microscopiques surTa morphologie de l’épithélioma proprement dit nous ont montré :

a) des nappes épithéliomateuses atypiques ou à stucture glandulaire répandues d’une façon diffuse et présentant des caractères d’activité cellulaire évidente;

b) des traînées cellulaires néoplasiques souvent grêles, largement séparées les unes des autres, et constituées par des éléments petits, foncés, à morphologie imprécise, parfois en voie d’atrophie.

D’autre part, l’étude du tissu conjonctif nous a permis d’observer :

a) soit un stroma « indifférent » sans métaplasie fibroblastique du tissu adipeux, sans métamorphisme de la substance fondamentale, sans sclérose, sans infiltration de cellules conjonctives libres ;

b) soit un stroma en réaction de défense cellulaire avec présence d’amas lymphoïdes ou de polynucléaires ; avec présence le plus souvent de sclérose et surtout de sclérosehyaline tendant à encercler les formations néoplasiques.

Si l’on établit le rapprochement entre ces deux types extrêmes

de l’épithélioma et du stroma, on Constate la coïncidence des premiers et des seconds. Nous avons donc été amenés à interpréter cette coïncidence d’images histologiques comme le résultat de l’action réciproque de la tumeur et de l’organisme et à classer, au point de vue histologique, nos observations en deux groupes : l’un où l’on note la défense du stroma et la déficience de la tumeur, cas à pronostic a priori favorable : l’autre où l’on constate l’activité néoplasique dans un stroma indifférent, cas à pronostic défavorable.

Suivant la mode thérapeutique employé, nous avons étudié séparément :

a) Malades opérées et non irradiées;

b) — irradiées après l’opération;

c) — irradiées avant l’opération;

d) — irradiées avant et après l’opération.

De la comparaison de ces quatres groupes, les deux premiers surtout (a et b) nous conduisent à envisager l’importance que prend l’examen histologique lorsqu’il s’agit de malades traitées par les rayons X après opération. Alors que dans le groupe a les évolutions cliniques post-opératoires n’ont pas sensiblement différé, quelle que soit la formule histologique du stroma, au contraire, dans le groupe b, sur 3 cas à formule histologique défavorable, nous enregistrons 3 morts rapides avec récidives ou généralisations. La seule guérison clinique que nous puissions apporter est justement celle où le stroma présentait des signes de défense efficace, spontanée* Nous sommes donc tout naturellement amenés à conclure que l’action post-opératoire des rayons X n’entraîne de résultat utile que lorsqu’elle coïncide avec un organisme résistant, et qu’elle est, au contraire, néfaste dans les autres cas. Les groupes c et d, dont les observations sont trop peu nombreuses pour nous permettre des conclusions du même ordre, comprennent cependant des cas qui ne s opposent pas à l’interprétation que nous venons de donner des deux premiers groupes.

Les quelques faits que nous avons rapportés nous incitent a penser que l’examen histologique systématique peut avoir plus d’importance qu’on ne lui en accorde parfois au point de vue des indications de la thérapeutique par rayons X.

LES BIOPSIES EN SÉRIE DANS LE TRAITEMENT DES CANCERS PAR LES RADIATIONS

Au moyen des biopsies en séries pratiquées au cours du traitement des tumeurs parles radiations, il est facile de suivre pas à pas le mode d’évolution des néoplasmes, les différentes modalités de destruction cellulaire, ainsi que les modifications conjonctives- qui apparaissent au cours de la cicatrisation et de la guérison, ou de l’extension des lésions.

En effet, de nombreux facteurs individuels interviennent au cours du traitement des cancers parles radiations, et par conséquent au cours de l’évolution des lésions. Malgré la justesse des lois, comme celle de Bergonié et Tribondeau (loi de corrélation entre la fragilité rcentgénienne des cellules et leur activité reproductrice), il faut savoir que les réactions à l’égard des radiations varient à l’infini avec les individus. Il est donc intéressant de pouvoir suivre ces variations au microscope pendant le traitement.

Au cours de nos recherches, nous nous sommes efforcés de fixer les conditions les meilleures pour les prélèvements en séries, de façon à obtenir le plus de renseignements possible, et aussi d’établir quelles étaient les diverses éventualités qui pouvaient se présenter.

Rythme des prélèvements, — Pour permettre de suivre l’évolution morphologique des éléments néoplasiques et du stroma au cours du traitement par les rayonnements, il est indispensable de pratiquer les prélèvements à des moments déterminés et à des intervalles permettant aux modifications tissulaires de se révéler.

Au cours, du traitement par les rayons X employés seuls, les modifications histologiques n’apparaissent suffisamment évidentes qu’aux environs du 15 e ou 20“ jour. A ce moment, en effet, on peut observer des modifications cellulaires traduisant l’atteinte du néoplasme et l’intégrité du stroma conjonctif, ou bien des modifications inverses portant sur le stroma et laissant intacts les éléments néoplasiques, ou bien encore l’absence de .toute modification appréciable. Il va sans dire que cette division est un peu schématique et qu’entre ces diverses éventualités, pourront s’observer toutes sortes de modifications intermédiaires.

D* Lerc

Mais ce qu’il faut retenir, du point de vue pratique, c’est que l’examen histologique pratiqué tous les 15 ou 20 jours, donnera ici le plus souvent des renseignements utiles.

Dans le traitement par le radium seul, dont l’action, on le sait, est particulièrement rapide, il est nécessaire de raccourcir les intervalles des prélèvements par biopsie.

Nous avons l’habitude de pratiquer le premier examen histologique au cours du traitement, dès que les appareils de radium sont enlevés, c’est-à-dire au bout de 6 ou 8 jours environ. Ensuite, on poursuivra le contrôle microscopique par des prélèvements pratiqués chaque semaine.

Dans le traitement par le radium et les rayons X combinés, les prélèvements seront faits suivant les règles que nous venons d’indiquer pour chacun des traitements utilisés séparément.

Renseignements à tirer des biopsies en série. — Ils relèvent de l’étude des modifications observées dans l’ensemble du tissu néoplasique : éléments épithéliomateux et stroma conjonctif qui les entoure. Les modifications histologiques porteront : sur les cellules épithéliomateuses; sur le stroma conjonctivo-vasculaire; sur les rapports entre les éléments cancéreux et le tissu envahi.

1. Action sur les cellules épithéliomateuses. — Comme tous les auteurs qui ont étudié cette question avant nous, nous avons constamment noté, après un temps de latence plus ou moins long, les modifications suivantes : dégénération cellulaire frappant à la fois le cytoplasme et le noyau; maturation évolutive; excitation proliférative ou action nulle.

Mais il est un point sur lequel nous croyons utile d’insister : c’est le rôle joué par le facteur temps. En effet, la dégénérescence cellulaire peut apparaître de façon précoce ou tardive; l’excitation prolifératrice peut être- immédiate ou retardée. Il reste bien entendu que ces différentes altérations, survenant au cours du traitement, ne peuvent être appréciées que par comparaison avec les renseignements fournis par la biopsie pratiquée avant le traitement.

2. Action sur le stroma conjonctivo-vasculaire. — Plusieurs éventualités peuvent se présenter, suivant le degré d’altération du stroma constaté avant le début du traitement. Nous avons ailleurs, et particulièrement au Congrès de Strasbourg en 1923, insisté sur les différents aspects que peut offrir le stroma conjonctif qui, tantôt apparaît sous la forme d’un tissu fibroblas-

tique serré, bien vascularisé, riche en cellules libres, en mononucléaires, en lymphocytes et plasmocytes; tantôt, au contraire, sous la forme d’un tissu profondément altéré, parsemé de plages de tissu en état de nécrose fibrinoide souvent disposées autour des vaisseaux. Ces deux aspects, avons-nous dit, paraissaient répondre à des degrés de vitalité différente du tissu de soutien. Il est logique d’admettre que le premier correspond à un tissu conjonctif en état de résistance efficace, tandis que le second, au contraire, traduit la déficience plus ou moins marquée du tissu interstitiel.

Or ces notions sont de la plus haute importance du point de vue thérapeutique; en effet, l’action du rayonnement pourra se manifester par une accentuation de l’état antérieur du tissu interstitiel, ou bien et plus rarement, par un renversement de la formule évolutive du stroma conjonctif.

Les données tirées de l’examen histologique des fragments prélevés au cours de l’évolution des cancers en général, de même que pendant l’action thérapeutique par les rayonnements, ne peuvent à l’heure actuelle apporter que des renseignements qui viennent s’ajouter aux données fournies par la clinique.

A PROPOS DE LA DURÉE D’IRRADIATION DANS LA CURIETHÉRAPIE DES CANCERS MALPIGHIENS

Les faits que nous avons observés nous ont amenés aux conclusions suivantes :

Chez une- de nos malades (épithélioma malphigien à type intermédiaire, sans mitoses visibles, avec stroma en bon état), pour des doses égales, des durées d’irradiation différentes variant du simple au triple ont produit, sur une même tumeur, des résultats identiques au point de vue clinique et histologique.

Dans un second cas (épithélioma baso-cellulaire d’évolution lente à mitoses très rares, avec stroma en bon état), une guérison de marche normale a été obtenue par l’emploi d’une dose favorable donnée en un temps relativement court (4 jours).

Ces faits nous permettent de penser que l’étude des mitoses ■est à elle seule insuffisante pour nous autoriser à fixer l’intensité optima d’irradiation d’une tumeur. L’étude du stroma pourrait

Fig. 3 9 . - M- Les... 29 janvier ,923. Éfilhéliom à type intermédiaire datant de t 9 x8. Début du traitement, 21 février 192).

Fig.* 4 o. — M"‘ Les... ij juin 1923; cicatrisation complète de, l'ulcération.

vraisemblablement ajouter un élément important et nous aider dans cette détermination.

Il est permis de penser que les tumeurs susceptibles de guérir avec des techniques d’irradiation différentes sont celles dont le stroma présente des signes d’activité. Au contraire, un stroma déficient exigerait que l’intensité d’irradiation soit définie avec une précision beaucoup plus grande. Peut-être est-ce dans cette voie qu’il faut chercher des indications susceptibles d’être utilisées en radiothérapie.