INFILTRATION PIGMENTAIRE SIMPLE

Sous ce nom nous entendrons tous les cas dans lesquels on rencontre des pigments ferrugineux dans le foie, sans qu'il existe de lésions scléreuses. Nous n'adoptons pas le terme de dégénérescence pigmentaire proposé par certains auteurs, car nous montrerons tout à l'heure que le dépôt des pigments dans le foie doit être considéré bien plutôt comme une réserve ferrugineuse que comme une dégénérescence proprement dite.

[CHAUFFARD

Nature • de V infiltration pigmentaire simple. — Le simple examen, sans coloration, d'une coupe histologique de foie, peut permettre d'affirmer l'existence de granulations ferrugineuses. Elles se montrent sous l'aspect de granulations translucides, jaune orangé ou ambré, présentant toujours un contour net et réfringent.

Mais les colorations classiques ne permettent pas de doute sur la nature de ce pigment : si on plonge la coupe à examiner pendant quatre à cinq minutes dans le sulfhydrate d'ammoniaque, qu'on la lave à grande eau, puis qu'on la monte, les granulations prennent une coloration vert noir très intense. De même si une autre coupe est laissée pendant un quart d'heure dans une solution saturée de ferrocyanure de potassium, puis lavée à grande eau et traitée par de l'acide chlorhydrique chimiquement pur, les granulations de pigments ferrugineux prennent une coloration bleu de Prusse caractéristique. Ces réactions sont spéciales au pigment ocre ou rubigine et permettent de le différencier du pigment noir ou mélanine que l'on rencontre surtout dans la maladie d'Addison et qui ne présente pas la réaction du ferrocyanure, et du pigment brun ou pellosine qui reste brun après l'action du sulfhydrate d'ammoniaque et du mélange de ferrocyanure et d'acide chlorhydrique.

C'est ce pigment ocre ainsi caractérisé dont Auscher et Lapicque ont pu déterminer chimiquement la nature : il s'agit, comme nous l'avons déjà dit, d'un hydrate ferrique qui est absolument identique à celui que nous retrouverons dans les cirrhoses pigmentaires.

Fréquence de l'infiltration pigmentaire simple, — Les cas dans lesquels on trouve à l'autopsie une infiltration des cellules hépatiques par la rubigine sans qu'il y ait d,e sclérose, sont beaucoup plus fréquents que les observations publiées jusqu'à ces derniers temps n'avaient permis de le supposer. Lapicque et ( luillemonat ont cherché l'existence d'infiltrations par le pigment ocre, sur 55 autopsiés de tout âge et de tout sexe, morts de maladies diverses : ils ont constaté 7 fois la présence de pigment ocre. Cette statistique est incomplète en ce sens que ces auteurs n'ont recherché la rubigine que dans la rate, et ont envisagé un nombre restreint de cas. A ce point de vue, la statistique de Castaigne est beaucoup plus intéressante. Il a recherché l'existence du pigment ocre dans le foie systématiquement dans 500 autopsies faites dans les services de MM. Achard, Chauffard, et Gilbert, et il a trouvé des pigments ferrugineux 51 fois, c'est-à-dire dans 10 pour 100 des cas et même un peu plus. On voit donc, en somme, que l'infiltration par le pigment ocre est bien plus fréquente qu'on ne le dit en général; cela vient de ce que, jusqu'à présent, l'attention n'avait été attirée que par les cas extrêmes dans lesquels la coloration rouillée des organes était évidente.

Organes dans lesquels siège le pigment ocre. — Dans les cas d'infiltration pigmentaire simple, le foie est loin d'être le seul organe envahi par la rubigine. La statistique de Castaigne est très précise en ce sens : sur ses 51 cas dans lesquels le foie était infiltré de pigment ocre, on retrouvait en même temps de la rubigine 51 fois dans la rate et dans les ganglions mésentériques; 21 fois dans le rein; 15 fois dans le pancréas; beaucoup plus rarement dans les autres glandes, jamais dans le myocarde ni dans la peau.

Castaigne oppose ces localisations spéciales à celles qui ont été relevées dans

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENTAI RES.

les ciri'hoses pigmentaires et que Rendu et de Massary avaient résumées de la façon suivante : « Absence ou rareté du pigment dans une des glandes les plus actives de l'économie, le rein ; présence constante dans les fibres musculaires du myocarde ».

Cette différence de localisation du pigment ocre permet à elle seule de supposer que dans les deux cas — infiltration pigmentaire simple et cirrhoses pigmentaires — le processus pathogénique n'est peut-être pas le même.

Maladies aie cours desquelles se produit l'infiltration pigmentaire simple. — Expérimentalement, on a pu reproduire l'infiltration du foie par le pigment ocre, en injectant dans le péritoine d'un animal du sang d'un autre animal de même espèce.

En clinique on constate l'infiltration par la rubigine dans des conditions analogues, c'est-à-dire dans les cas d'épanchement de sang dans une séreuse et dans les maladies hémorragipares.

Tous les épanchements intra-séreux de sang ne donnent pas forcément lieu au dépôt de grains de rubigine dans le foie : dans les cas par exemple où l'hémorragie est produite par une plaie perforante, il est assez rare que l'on constate la présence de pigment ocre dans le foie; au contraire, dans les cas d'ascite hémorragique due à une péritonite cancéreuse ou à un kyste proliférant de l'ovaire, il est rare que l'infiltration ferrugineuse ne se produise pas.

L'anémie pernicieuse doit être mise sur le même plan que les hémorragies intra-péritonéales au point de vue de la production du dépôt de rubigine. Personnellement, nous avons eu l'occasion, avec Castaigne, d'examiner histologiquement les organes provenant de quatre cas d'anémie pernicieuse : l'infiltration pigmentaire du foie était très notable. Si nous rapprochons nos observations de celles de Quincke, de Hunter, de Jeanselme et Papillon, de Gilbert et Garnier, nous pouvons conclure que le dépôt de pigment ocre dans le foie est constant au cours de l'anémie pernicieuse.

Le purpura, ainsi que toutes les hémorragies sous-cutanées, donne presque à coup sûr lieu, à de l'infiltration pigmentaire. Les observations détaillées de Castaigne, jointes à celles de Hindelang, Gilbert et GreneC Apert, montrent que si l'on examine avec soin les organes des malades morts de purpura, on retrouve toujours de l'infiltration ocre en telle abondance que la coloration du foie peut en être modifiée et attirer l'attention comme dans le cas de Hindelang.

La seconde méthode expérimentale grâce à laquelle on a pu produire dans le foie et les autres tissus un dépôt de pigment ocre, a été la destruction des globules rouges dans le sang circulant par les poisons spécifiques des globules rouges (toluylène-diamine, sulfure de carbone), ou par des toxines microbiennes.

En clinique, on a pu relever des faits analogues. Dalché a observé un cas d'intoxication par l'acide pyrogallique ayant entraîné la mort en quatre jours; à l'autopsie on trouva du pigment ocre dans le foie, la rate et le rein. Pauly (de Lyon) fit la même constatation à la suite d'intoxication aiguë par l'absinthe; Hayem et Ghicka dans un cas d'empoisonnement par une substance méthémoglobinisante de nature inconnue.

Les toxi-infections qui cliniquement peuvent être accusées d'avoir produit l'infiltration de pigment ocre sont, en dehors de la malaria qui forme un groupe

TRAITÉ DE MÉDECINE, 2e édit. — V. 10

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MALADIES DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES

spécial que nous étudierons à part, la tuberculose qui représente 5 cas dans les 50 observations de Castaigne, et qui a été signalée aussi par Sabourin, Lapicque et Guillemonat, Brault, Weinberg, etc. ; la fièvre typhoïde et la pneumonie qui représentent chacune deux cas dans la statistique de Castaigne.

Physiologie pathologique de V infiltration pigmentaire simple. — De l'ensemble des faits que nous venons de rappeler nous pouvons déduire déjà que, en clinique] l'infiltration pigmentaire du foie, lorsqu'elle n'est pas compliquée de cirrhose, ne donne lieu à aucun symptôme qui force l'attention. C'est simplement une modification anatomique qui se produit dans des conditions diverses, mais dont il nous semble assez facile maintenant de résumer les causes déterminantes.

Cette pigmentation se produit toutes les fois que les globules rouges sont détruits en quantité notable, ce qui peut arriver dans deux circonstances principales : d'une part à la suite des extravasations sanguines dans le péritoine, les séreuses, le tissu cellulaire, etc. ; d'autre part, à la suite des intoxications sanguines dont le type expérimental est l'empoisonnement par la toluylènediamine et dont le type clinique peut être réalisé par des poisons chimiques variables et par toutes les toxines qui s'attaquent particulièrement aux globules rouges.

Les globules rouges mis ainsi en étal d'infériorité sont rarement détruits dans le sang circulant , mais leur résistance étant diminuée, ils sont plus facilement la proie des organes hématolytiques qui emmagasinent ainsi du fer en plus grande quantité.

La question qui se pose alors tout naturellement consiste à se demander si l'infiltration du foie par le pigment ocre constitue une dégénérescence de la cellule ou un simple dépôt ferrugineux, comparable à ce que l'on constate par exemple dans l'infiltration graisseuse des femelles enceintes ou à la période de lactation. Les données expérimentales et cliniques accumulées par Castaigne tendent à faire admettre plutôt la seconde hypothèse. Chez des animaux sur lesquels il avait produit expérimentalement une très forte sidérose hépatique il a étudié le fonctionnement de la cellule hépatique qui était normal; de, même chez des malades qui étaient soupçonnés atteints de sidérose (qui fut ensuite démontrée anatomiquement), il étudia avec grand soin le chimisme hépatique qui fut toujours trouvé normal. Du reste Gilbert et Garnier ont même parlé d'hyperhépatie dans l'anémie pernicieuse, où comme nous l'avons établi l'infiltration du foie par le pigment ocre est constante. Il ne semble donc pas que, dans ces conditions, on ait le droit de parler physiologiquement de dégénérescence cellulaire, puisque les cellules infiltrées continuent à fonctionner normalement. En se plaçant au point de vue purement anatomique, il semble que le motde dégénérescence est également défectueux, car si l'on débarrasse, comme l'a fait Castaigne, les coupes de leurs pigments, on voit que toutes les cellules, même celles qui étaient le plus infiltrées, présentent un noyau et les réactions normales de leur protoplasma. L'expression de surcharge pigmentaire semble donc plus exacte que celle de dégénérescence.

Une autre question a été discutée et interprétée différemment selon les auteurs : on s'est demandé si la présence du pigment ocre dans le foie n'était pas capable d'irriter le tissu conjonctif et de produire de la sclérose. Il serait très important de résoudre cette question, au point de vue de la pathogénie des cirrhoses pigmentaires. Les faits expérimentaux ont donné des résultats un peu

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENT AIRES.

discordants : Apert a rencontré sur un intestin de lapin une série de tumeurs Formées par une accumulation de pigment ocre, et l'examen histologique de ces tumeurs lui a montré une formation de tissu de scléz^ose localisé autour des amas de pigments et sans doute sous la dépendance de ceux-ci; telle est du moins l'opinion de l'auteur qui conclut de cet unique cas au pouvoir sclérogcne du pigment ocre. En revanche les expériences de Auscher et Lapicque, celles de Castaigne sont bien plus nombreuses, elles ont porté sur un grand nombre de chiens auxquels on a produit de l'infiltration ocre du foie par les différents procédés, sans jamais avoir pu constater la moindre production de tissu scléreux,

Castaigne a de plus cherché dans les différentes observations cliniques s'il n'existait pas des cas où l'infiltration du foie par le pigment seul existait depuis longtemps sans qu'il y ait de sclérose. Il a pu ainsi réunir de nombreuses observations de Quincke, de Jeanselme, de Kretz et de lui-même qui lui ont permis d'arriver à cette conclusion que l'infiltration par le pigment n'était pas à elle seule capable de déterminer la sclérose du foie.

Il en arrive à cette conclusion qui découle des nombreux faits expérimentaux et cliniques qu'il a observés, à savoir que l'infiltration du foie par le pigment représente non pas une dégénérescence mais une surcharge ferrugineuse de la cellule hépatique, due à un procesus primitif d'hématolyse exagérée ; que cette accumulation de pigment ne peut provoquer à elle seule une réaction sclérogcne, et constitue une réserve ferrugineuse que la cellule hépatique pourra utiliser ultérieurement pour les besoins de l'organisme, si la maladie causale évolue vers la guérison.

Réserves faites pour ce que cette dernière conception contient encore d'hypothétique, il semble donc que la sidérose hépatique ne soit pas le premier degré, le stade initial des cirrhoses pigmentaires, et que celles-ci, pour leur développement, relèvent de l'association de deux processus, l'un pour ainsi dire sidérogène, et l'autre sclérogène .

C'est ce que va nous confirmer l'étude des cirrhoses pigmentaires chez les paludéens et chez les diabétiques, en nous montrant en outre que si, dans la sidérose pure, la cellule hépatique peut rester inaltérée, elle est, dans les cirrhoses pigmentaires, toujours plus ou moins profondément lésée.

CIRRHOSES PIGMENTAIRES

La cirrhose pigmentaire de l'impaludisme n'est que l'aboutissant ultime d'une série de lésions déterminées dans le foie par l'infection malarique. Ces lésions, nous devons les étudier successivement au cours de l'infection palustre aiguë ou chronique et de la cachexie paludéenne (').

1° Dans l'impaludisme aigu, le fait capital c'est la production de pigment mélanique dans le sang (2).

Les hématozoaires de Laveran s'accolent à la surface des hématies, attaquent leur hémoglobine et la transforment en mélanine, ou pigment noir, c'est-à-dire en grains arrondis ou irréguliers, souvent agminés en petites masses, résistant

(') Voir les beaux travaux de Kelsch et Kiener. Maladies des pays chauds. Paris. 1889. (a) F. Widal. Traité de méd., t. I, p. 858.

ICHAVFFARD]

244 MALADIES DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES

aux acides forts, tandis que les alcalis les font passer au brun jaunâtre, et que le sulfure d'ammoniaque les détruit.

Mais les leucocytes du sang exercent, sur ces grains parasitaires et les débris d'hématozoaires qui les renferment, leur action phagocytique, et ce sont ces leucocytes mélanifères que l'on retrouve ensuite dans tous les organes et en particulier dans le foie.

Chez un sujet mort, par exemple, d'accès pernicieux, le foie est gros et mou, brunâtre, ou couleur graphite; la bile est abondante et poisseuse, et encombre les canaux biliaires intra-hépatiques.

Les coupes du foie montrent que les rameaux portes et surtout les capillaires radiés des lobules sont encombrés de grandes cellules mélanifères libres, ou accolées et comme aplaties le long des parois vasculaires; ce sont de véritables thrombus pigmentaires en miniature; « le pigment noir est uniformément distribué dans le réseau capillaire des lobules comme par une injection bien réussie » (Kelsch et Kiener). Aucune pigmentation, du reste, ni des cellules hépatiques, ni des gaines conjonctives de Glisson.

Mais ce pigment mélanique n'est pas le seul que l'on puisse trouver dans les foies paludéens aigus, et Kelsch et Kiener y ont observé un pigment spécial, dit pigment ocre ('), exclusivement contenu dans les épithéliums glandulaires, et non dans les vaisseaux. Le pigment ocre forme, dans le foie, de grosses granulations anguleuses, de couleur ocre ou rouille, pouvant se fusionner en masses homogènes, insolubles dans l'eau et dans l'alcool, résistant aux acides forts et à la potasse, et renfermant du fer qui n'est chimiquement démontrable que quand le pigment est déjà d'ancienne formation.

Ce pigment ocre se rencontre constamment dans les foies paludéens aigus, auxquels il donne une coloration variant du brun sombre à la teinte café au lait. Il occupe les cellules hépatiques, surtout dans les zones centrales et marginales des lobules, et y forme soit de petits amas granuleux, soit des blocs plus volumineux, pouvant, quand ils sont anciens, noircir par l'action du suif hydrate d'ammoniaque.

Outre ces lésions habituelles, on peut trouver de l'endocapillarite intra-lobulaire, et déjà, en certains points, de l'hypertrophie trabéculaire, avec noyaux hépatiques énormes, ou en voie de multiplication karyokinétique.

Ainsi, dans le paludisme aigu grave, le foie est congestionné, en état d'hypersécrétion biliaire; il présente de l'injection mélanifère dans ses petits vaisseaux, du pigment ocre dans les cellules hépatiques, et déjà des traces de réaction épithéliale inflammatoire.

Les lésions sont probablement bien moins prononcées dans les fièvres intermittentes bénignes et facilement curables de nos pays, mais l'absence d'autopsies ne permet pas d'en préciser la nature.

C Uniquement, la participation du foie est peu appréciable dans le paludisme aigu de nos pays; peut-être pourrait-on cependant y constater, au cours et à la suite des accès, l'existence de l'urobilinurie et de la glycosurie alimentaire.

Mais dans les pays chauds la fièvre palustre revêt souvent un type franchement bilieux : on constate du subictère, avec vomissements teintés de bile, diarrhée polycholique, légère tuméfaction douloureuse du foie, urines rougeâtres et urobiliques, rarement biliphéiques. •

(') Rappelons que ce pigment ocre n'est autre que la rubigine, étudiée plus haut et décrite par Auscher et Lapicque.

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENTAIRES.

Dans la fièvre bilieuse hémoglobinurique de la zone tropicale, l'ictère est constant, parfois très prononcé, et biliphéique surtout pendant la période terminale de l'accès (Kelsch et Kiener). De plus, les urines renferment, pendant l'accès, de grandes quantités d'hémoglobine et de l'urobiline.

Les évacuations bilieuses, intestinales et gastriques, sont abondantes et répétées, et il est certain que le foie, encombré par les déchets hémoglobiques, en transforme une partie en pigment biliaire surabondant, une autre partie en pigments modifiés, et se trouve ainsi dans les conditions expérimentales de \ ictère pléiochrornique (Ponfîck, Sladelmann).

2° Dans l'infection paludéenne chronique, l'état du foie est variable, suivant l'ancienneté et surtout l'orientation du processus.

A. Dans un premier type, qui peut servir de préface aux autres modes réactionnels, le foie, disent Kelsch et Kiener, est en état (ïhyperémie] phlegmasique .

L'organe est gros et lourd, et pèse de 2 à 5 kilogrammes et même plus; il est ferme et tendu, d'un rouge plus ou moins sombre, très fortement congestionné, et présente souvent de la périhépatite.

Les trabécules hépatiques sont une fois et demi à deux fois plus épaisses qu'à l'état normal et peuvent presque se toucher. Les cellules glandulaires sont en tuméfaction trouble, leurs noyaux sont très hypertrophiés, ou en division karyokinétique ; aux confins des espaces portes, elles contiennent quelques grains de pigment qui noircissent par le sulfhydrate d'ammoniaque.

Les capillaires radiés sont bourrés de leucocytes, d'hématies, de grandes cellules polymorphes, chargées de pigment ocre et provenant probablement de la pulpe splénique (Kelsch et Kiener).

Autour des vaisseaux portes, le tissu conjonctif des gaines de Glisson est épaissi, comme œdémateux, riche en cellules rondes et semé de grains pig- | mentaires plus ou moins nombreux.

Toutes les lésions de l'hépatite paludéenne sont là ébauchées et comme en ! . germe; nous allons voir les diverses évolutions qu'elles peuvent suivre.

B. L'une de ces évolutions est purement régressive, et aboutit à Valrophie ischémique de l'organe (Kelsch et Kiener) ; chez de vieux paludéens, cachectisés et séniles avant l'âge, parait une ascite abondante et qui se reproduit rapidement après ponction; les membres inférieurs s'infiltrent, les téguments deviennent terreux ou bronzés, ou colorés par un ictère chronique, les troubles digestifs, l'asphyxie, la cachexie croissante amènent la mort des malades.

A l'autopsie, on trouve un petit foie pesant de 700 à 1500 grammes, ferme, lisse à la coupe, coloré en marron ou en gris de fer plus ou moins noirâtre. Le parenchyme est sec et exsangue, la bile claire et peu abondante.

Histologiquemeat, atrophie, opacité, surcharge pigmentaire des cellules hépatiques; leur noyau se colore mal, elles semblent presque en état de nécrobiose pigmentaire.

Réplétion des capillaires par ces mêmes cellules spléniques, rameuses ou ovoïdes, à noyaux quelquefois multiples, et contenant du pigment noir quand il y a mélanémie. Enfin, léger épaississement des gaines conjonctives, sans qu'il y ait cependant de vraie cirrhose.

C. Dans une autre série de faits, la cellule hépatique réagit sous un type tout spécial, dont nous devons encore la description précise aux travaux de Kelsch et Kiener, V hépatite par enchymateùse nodulaire.

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MALADIES DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES

Ici, le tableau clinique est assez vague, et Ton ne note guère qu'un peu de voussure des hypocondres, du subictère, un sentiment de pesanteur dans la région du foie : la mort ne survient que causée par une affection intercurrente aiguë.

Le foie est volumineux et pèse de 2 à 4 kilogrammes ; il est mou et se montre couvert, à sa surface ou sur les coupes, de petits nodules miliaires ou pisiformes, dont la coloration blanchâtre, ou jaune d'or, ou verdâtre, tranche sur le fond rosé ou rouge vif du parenchyme.

La structure de chacune de ces granulations est très spéciale et a été décrite par Kelsch et Kiener (1878-1879) et par Sabourin (1880-1884).

Dans chaque nodule, les trabécules hépatiques sont groupées en boules, hypertrophiées au centre et i fois plus épaisses que normalement; les cellules qui les composent sont troubles et contiennent jusqu'à 5 et 4 noyaux, ou un seul noyau géant : elles sont donc en pleine irritation proliférative. Par leur expansion centrifuge, ces trabécules hypertrophiées refoulent les trabécules périphériques, les aplatissent, les imbriquent en bulbes d'oignons, suivant la comparaison classique.

Si maintenant nous cherchons à préciser la topographie de ces nodules d'hyperplasie nodulaire, nous voyons que chacun d'eux a pour centre un territoire porto-biliaire simple ou ramifié, tandis que les veines sus-hépatiques se trouvent exclusivement dans les sillons péri-nodulaires d'atrophie trabécu laire.

L'ordination normale des coupes du foie est donc renversée, et le foie atteint d'hépatite parenchymateuse nodulaire est un foie interverti (Sabourin).

Ajoutons à cette lésion fondamentale de la stase capillaire leucocytique, des lésions dangiocholite (Sabourin) avec stase biliaire, infiltration de pigment jaune d'or, calculs microscopiques de biliverdine dans certains nodules.

Les nodules hyperplasiés peuvent s'agminer entre eux, former par leur confluence des noyaux mamelonnés, foliés sur les coupes et ordonnés autour des rameaux divergents d'un système porte. Ils peuvent aussi subir une série de dégénérescences par nécrose centrale avec fonte graisseuse ou granulo-graisseuse, ou colloïde: enfin, ils peuvent conduire à la formation de véritables adénomes, avec toutes les difficultés d'interprétation que présentent ces néopla sies épilhéliales, et que nous avons déjà signalées à propos des cirrhoses alcooliques veineuses.

L'hépatite nodulaire peut encore être le point de départ d'un autre processus, d'une véritable cirrhose à début porto-biliaire. Les gaines de Glisson sont épaissies, et forment sur les coupes des plaques étoilées d'où se détachent une série de tractus fibreux qui forment de larges travées circonscrivant de grands îlots de parenchyme hépatique, ou s'insèrent sur toute l'étendue du système porto-biliaire ; dans ce dernier cas l'évolution nodulaire du parenchyme est souvent totale.

En même temps qu'évolue cette cirrhose porto-biliaire, les nodules hyperplasiés subissent à leur périphérie la transformation scléreuse, s'enkystent dans des zones brunâtres d'induration péri-nodulaire occupant tout le territoire des veines sus-hépatiques voisines.

Tous ces processus de l'hépatite paludéenne peuvent, sur le même foie, s'as- • socier en proportions variables, suivant les points que l'on étudie. Ici l'on trou-

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENTAIRES.

vera de la cirrhose porto-biliaire, avec nodules enkystés et entourés d'atrophie scléreuse sus-hépatique; ailleurs des nodules hyperplasiés en voie d'évolution, pouvant s'élever jusqu'à la prolifération adénomateuse, ou subir toute la série des dégénérescences régressives.

D. D'autres formes de cirrhose peuvent s'observer au cours de l'impaludisme chronique, abstraction faite des cirrhoses bi-veineuses dues à un alcoolisme concomitant. Mais toujours, comme trait commun caractéristique, on trouve des lésions d'hépatite parenchymateuse, nodulaire ou diffuse.

Dans la cirrhose porto-biliaire avec hépatite parenchymateuse diffuse, le foie est plutôt petit, très granuleux au début, beaucoup moins à mesure que la sclérose prédomine.

Histologiquement, l'hépatite nodulaire diffuse se caractérise par l'inégalité de volume et de distribution des noyaux dans les trabécules hépatiques. « A côté de noyaux de dimensions moyennes, on en voit de géants, ayant le volume d'une cellule hépatique ordinaire, et pourvus d'un ou deux nucléoles grands comme des noyaux ordinaires ; sur d'autres points, des noyaux plus petits sont réunis en groupes de quatre ou cinq. » (Kelsch et Kiener.)

Les trabécules sont élargies et peuvent arriver presque à se toucher, mais leur ordination rayonnante est conservée, il n'y a que peu ou pas de tendance à l'évolution nodulaire. Çà et là les trabécules hyperplasiées sont en dégénérescence graisseuse, mais les noyaux restent colorables, il n'y a pas de nécrobiose cellulaire.

Dans les plaques de sclérose, on peut trouver un tissu conjonctif riche en cellules rondes et en grains de pigment, sillonné par des réseaux sinueux et anastomosés de capillaires à parois embryonnaires ; de nombreux pseudocanalicules biliaires se montrent, formés par la transformation directe des trabécules hépatiques, et cela surtout dans les formes annulaires de la cirrhose paludéenne.

On voit combien est complexe toute cette histologie pathologique des foies paludéens. Elle soulève encore bien des incertitudes quant à la pathogénie et aux rapports réciproques de ces différentes lésions. Pourquoi, par exemple, cette indépendance relative des processus réactionnels et de la surcharge pigmentaire? Voilà tel foie sidérosique dont toutes les cellules presque sont infiltrées de granulations pigmentaires noircissant par le sulfhydrate d'ammoniaque, et il ne présente ni réaction épithéliale manifeste, ni cirrhose. N'y a-t-il pas là de quoi s'étonner, quand on voit dans d'autres foies peu ou point pigmentés évoluer des séries si complexes d'altérations? Si bien qu'histologiquement parlant, un foie peut s'affirmer paludéen de deux façons : ou en accumulant dans son parenchyme des déchets pigmentaires de l'infection palustre, ou en réagissant sous forme de cirrhose épithéliale, avec hyperplasie trabéculaire nodulaire ou diffuse.

Mais un fait domine la pathogénie du foie paludéen, fait resté dans l'ombre jusqu'en ces derniers temps, c'est Y origine splénique du processus. L'infection splénique par l'hématozoaire, la splénomégalie qui en est la conséquence et en donne la mesure, voilà le fait initial ; l'encombrement hépatique et les réactions histologiques variées que nous venons d'étudier, voilà le fait secondaire ; entre les deux, la veine splénique sert de trait d'union (A. Chauffard). Ainsi s'explique l'endophlébite splénique, observée par Kelsch et Kiener, l'accumulation dans le segment splénique de la veine porte de cellules mélanifères, que l'on retrouve

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MALADIES DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES

beaucoup moins nombreuses dans le tronc porte, en raison de la dilution du sang splénique par le sang venu de l'intestin, et qui font défaut dans le sang sus-hépatique. La rate, infectée par l'hématozoaire de Laveran, devient ainsi infectante pour le parenchyme hépatique.

L'histoire clinique des cirrhoses paludéennes est assez banale. Chez de vieux paludéens, parfois déjà cachectiques, s'installent peu à peu des troubles dyspeptiques avec douleurs sourdes dans l'hypocondre droit, et parfois des poussées congestives subaiguës.

En même temps que le malade maigrit et perd ses forces, survient de l'ascitc avec dilatation des veines soUs-cutanées abdominales, ascite qui, même après plusieurs ponctions, peut rétrocéder et disparaître. Le foie est un peu gros et dépasse légèrement les fausses côtes; la rate est toujours très volumineuse, dure, rendue douloureuse par des poussées de péri-splénite. Le teint est terreux, plombé, ou comme bronzé, et porte l'empreinte de la cachexie paludéenne.

Les urines présentent tous les caractères des urines de la cirrhose afrophique ulgaire, avec urobilinurie et hypoazoturie (Kelsch). L'ictère fait le plus souvent défaut, ou ne se montre qu'à la fin de la maladie.

La mort est la terminaison habituelle, au moins dans les formes graves du paludisme viscéral: elle survient par faiblesse progressive et marasme, ou par le fait d'une complication intercurrente, péritonite, érysipèle infectieux, cachexie amyloïde, etc....

La nature et le degré des lésions hépatiques méritent donc une large place dans le paludisme invétéré et arrivé à la période viscérale, pourrait-on dire. Le paludéen peut mourir par le foie ; on ne doit jamais l'oublier, ni négliger les indications prophylactiques ou thérapeutiques qui découlent de cette notion.

Chez certains sujets atteints de diabète grave, et en général rapidement consomptif, on note parfois une coloration spéciale des téguments, brunâtre, enfumée, uniformément diffuse ou prédominant à la face, et ressemblant assez à la teinte bronzée de la maladie d'Addison, sauf que les grains plus sombres et comme tatoués de la peau, dans cette dernière affection, font défaut, et qu'il n'y a pas, au moins dans les cas déjà publiés, de pigmentation des muqueuses.

Chez ces mêmes malades, on constate en même temps que le foie est hypertrophié et dépasse notablement les fausses côtes, que de plus il est induré ; il peut y avoir de l'ascite, de l'œdème des membres inférieurs ; si bien que trois grands syndromes cliniques coexistent associés, F hypertrophie scléreuse du foie, la mélanodermie, le diabète sucré.

Le premier fait clinique de ce genre semble avoir été signalé par Trousseau (') ; il note chez un diabétique la coloration presque bronzée du visage et la couleur noirâtre du pénis ; à l'autopsie, intégrité des capsules surrénales,

(') Trousseau. G lin. méd., 2e édit., t. II, p. 072.

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENT AIRES.

foie scléreux, au moins doublé de volume, granuleux et d'un gris jaunâtre uniforme.

Deux autres faits isolés, et non interprétés, avaient été publiés par Troisier ('), en 1871, et par Beyer (2), en 1880.

En 1882, Hanot et Chauffard (r>) publient deux faits du même genre, insistent « sur la valeur diagnostique et pronostique qu'acquiert le faisceau de ces trois éléments morbides, hypertrophie du foie, mélanodermie et diabète », et décrivent en même temps la lésion hépatique sous le nom de cirrhose hypertrophique pigrnentaire du diabète sucré, dénomination qui lui a été conservée depuis. Hanot et Chauffard proposaient de plus une interprétation pathogénique du processus sur laquelle nous aurons à revenir.

A ces premières observations d'autres sont venues s'ajouter depuis, qui confirment nettement l'existence de ce qu'on appela le diabète bronzé; les faits de Letulle, de Hanot et Schachmann, de Brault et Galliard, de Barth, de Bendu et de Massary; les études d'ensemble de P. Marie, de Acard, de Dutournier, de Jeanselme, de Anschûtz (*) constituent les principaux documents à cet égard.

Le type clinique semble donc aujourd'hui avoir bien conquis son droit de cité; les descriptions anatomo-pathologiques sont également assez concordantes, ainsi que nous allons le voir ; l'interprétation pathogénique du processus, les rapports réciproques de la cirrhose et de la pigmentation hépatique, restent encore très discutables, à cause des nombreuses lacunes que présentent les observations publiées jusqu'à ce jour.

L'anatomie pathologique de ces foies diabétiques pigmentés a donné, dans la plupart des observations, des résultats très comparables.

Ce sont de gros foies, dont le poids varie entre les chiffres limites de 1720 et de 3200 grammes, et atteint en moyenne de 2000 à 2500 grammes. Dans un seul cas, dû à Lucas-Championnière, il est dit que le foie était « un type de cirrhose atrophique », sans que le poids soit précisé.

La consistance du parenchyme hépatique est ferme, nettement scléreuse. La coloration est d'un brun roux foncé, couleur de rouille; sous la capsule d'enveloppe épaissie se montrent souvent des placards noirâtres, ou gris ardoisé.

A la coupe, le foie est finement granuleux, parfois presque lisse. Son état scléreux aussi bien que son hypertrophie semblent uniformes, bien que, d'après Glénard, l'hypertrophie du foie diabétique porte surtout sur le lobe droit.

Les voies biliaires sont libres et perméables. La bile vésiculaire est filante et d'aspect normal, ou incolore (Letulle). Il y aurait lieu, dans les autopsies ultérieures, d'en rechercher les caractères chimiques et spectroscopiques.

Les autres organes peuvent, eux aussi, être pigmentés ; c'est ainsi qu'on a noté des taches brunâtres sur les coupes du myocarde, une teinte brune de l'endocarde, des reins colorés de même et piquetés de points noirs plus foncés à

(') Troisier. Bull, de la Soc. anat., 1871, p. 251. ('-) Ouincke. Deutsrhes Archiv f. klin. Med., 1880.

(3) V. Hanot et A. Chauffard. Cirrhose hypertrophique pigrnentaire dans le diabète sucré. Rente de méd., 1882, p. 585.

(4) Anschutz. Ueber den Diabètes mit Rronzofarbung der Haut. Deulschcs Arch. f. klin. Med., 1899, t. XXII, p. 411. Table analytique de 24 cas.

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la base des pyramides, ou présentant l'aspect de pierre à fusil ; de la pigmentation ardoisée, bleu noir, de l'estomac, du duodénum, de la plus grande partie de l'intestin grêle ; dans un cas, cette coloration se voyait par transparence au-dessous de la séreuse viscérale et formait de larges plaques de dimensions inégales, mais pouvant atteindre jusqu'à 1 m. 50 de long sur l'iléon et le caecum (Hanot et Chauffard). La muqueuse reste saine, et le pigment semble être directement sous-péritonéal. Sous le péritoine pariétal lui-même peuvent aussi se dessiner de larges plaques ardoisées. L'examen des ganglions thoraciques et abdominaux n'a pas, en général, été pratiqué. Les capsules surrénales sont normales.

Quant au pancréas, sain en apparence dans quelque cas, il présente souvent un aspect très particulier; il est de volume normal ou un peu augmenté ; sa consistance est ferme, ou même nettement fibreuse : sa couleur est d'un rouge brun, analogue à de la chair musculaire, ou couleur rouille, ou même d'un noir bleuâtre (Letulle).

La rate est normale, un peu augmentée de volume, très variable dans son aspect comme dans sa consistance : tantôt on l'a trouvée molle et pulpeuse, tantôt indurée, très souvent surchargée du pigment ferrugineux, mais moins cependant que le foie ; on a pu trouver jusqu'à 10 et 12 grammes de rubigine par kilo de foie, contre 2 à 4 grammes par kilo de rate, et jusqu'à 18,5 pour 1000 dans les ganglions lymphatiques (Lapicque).

L'examen histologique du foie montre deux ordres de lésions associées, les unes cellulaires, les autres cirrhotiques.

A. Les cellules hépatiques, examinées par dissociations franches ou sur des coupes, se montrent infiltrées de granulations pigmentaires jaune brun ou noirâtres, accumulées autour du noyau, ou éparses dans le protoplasma: ces grains sont inégaux, fins comme de la poussière de pigment, ou formant de véritables blocs irréguliers. Les noyaux sont masqués, difficilement colorables ; il semble y avoir parfois une véritable nécrobiose pigmentaire de la cellule.

Chaque cellule, prise individuellement, semble atteinte d'une atrophie proportionnelle à sa surcharge en pigment et devient grêle, limitée par des contours rectilignes et anguleux.

En certains points des lobules, ainsi uniformément pigmentés, se détachent de gros blocs noirs, opaques et à contours irréguliers, qui, à un fort grossissement, paraissent formés par des cellules hépatiques plus chargées encore de pigment que leurs voisines et presque fusionnées, confondues en une masse unique. La disposition trabéculaire est à peu près conservée, tout en ayant perdu de sa régularité. Au centre des îlots de parenchyme existent des cellules en dégénérescence graisseuse.

B. Le tissu conjonctif scléreux montre, par sa répartition topographique, qu'il s'agit d'une cirrhose bi-veineuse, annulaire et en général à fines granulations ; c'est dire que dans les bandes fibreuses inégales, larges ou déliées, anastomosées en festons ou en anneaux, se trouvent compris tous les espaces porto-biliaires et toutes les veines sus-hépatiques; souvent même c'est la phlébite et périphlébite susdiépatique qui est l'élément anatomique prédominant, et c'est peut-être là une des caractéristiques des cirrhoses diabétiques du foie (Hanot).

Le lobule biliaire est ainsi attaqué à la fois par son centre et par sa péri-

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENTAIRES.

phérie, et aucun des îlots de parenchyme persistants ne correspond plus à un lobule hépatique.

L'examen analytique des plaques et anneaux de cirrhose y montre des lésions accessoires multiples. Dans les espaces porto-biliaires, on a observé des endartérites énormes et presque oblitérantes (Hanot et Chauffard), de la phlébite porte avec dilatation en forme de sinus des rameaux veineux; la gaine fibreuse des gros canaux biliaires peut être plus que doublée d'épaisseur et est formée d'un tissu conjonctif stratifié et lamellaire, qui tranche par sa coloration rose moins vif sur le tissu.de sclérose ambiant, l'épithélium de revêtement paraissant du reste normal.

En bien des points, on distingue en outre dans les travées cirrhotiques, et surtout aux foyers nodaux, un réseau très riche de pseudo-canalicules biliaires anastomosés entre eux, constitués par de petites cellules cubiques disposées bout à bout, et souvent sans lumière centrale. La continuité de ces pseudocanalicules avec les trabécules hépatiques est nettement constatable; les cellules qui se transforment ainsi sont moins altérées que celles qui restent à l'état de blocs pigmentaires, leurs noyaux ont persisté, et, au niveau des néocanalicules biliaires, ils se détachent nettement colorés par le carmin et entourés d'une légère couche de protoplasma (Hanot et Schachmann).

Enfin, tout le tissu fibreux de sclérose est infiltré de masses pigmentaires noirâtres. Celles-ci proviennent manifestement de cellules hépatiques englobées et comme étouffées dans le stroma cirrhotique, et finissent par disparaître pour ne laisser qu'un petit amas pigmentaire comme trace de leur existence antérieure.

Tous les intermédiaires se retrouvent entre la cellule surchargée de pigment et le simple amas persistant de granulations noirâtres.

Tantôt ces amas pigmentaires sont irrégulièrement dispersés, et tantôt on les voit dessiner de riches réseaux anaslomotiques et plexiformes, presque noirs à un faible grossissement, brun foncé avec un objectif plus puissant. Ces réseaux, par leur siège, par leurs dimensions, par leur configuration générale, ressemblent assez aux réseaux de pseudo-canalicules biliaires auxquels ils sont intimement associés et résultent comme eux manifestement d'une autre déviation de la nutrition cellulaire, d'une atrophie pigmentaire de l'épithélium hépatique (Hanot et Chauffard).

Les lésions .des autres organes, dans les cas où elles ont été recherchées, sont du même ordre.

Dans le pancréas, Hanot et Chauffard ont constaté une sclérose considérable, à la fois péri-lobulaire et surtout péri-acineuse. Chaque masse glandulaire était dissociée par une série de tractus fibreux en nodules arrondis et réguliers. Même pigmentation abondante, infiltrée dans ces bandes conjonctives. Quant à l'épithélium glandulaire, son altération cadavérique n'a pas permis d'en apprécier nettement l'état.

Le rein a paru sain dans quelques cas (Brault et Galliard) ; Hanot et Chauffart ont constaté une pigmentation diffuse et très fine de l'épithélium des tubuli, donnant au protoplasma cellulaire une teinte , brune uniforme.

Au niveau des plaques ardoisées de l'intestin, le pigment semble siéger, sous forme de très petites granulations, au-dessous de la tunique péritonéale.

La rate, dans un cas de Letulle, a présenté une dégénérescence athéroma-

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leuse avancée de la plupart des rameaux artériels, un épaississement notable des travées fibreuses péri-artérielles et capsulaires; des dépôts de masses pigmentaires dans la pulpe splénique, de préférence autour des travées fibreuses, et aussi clans l'épaisseur même des tractus fibreux, corticaux ou artériels. La quantité de pigment hématique accumulée dans le tissu splénique était beaucoup trop considérable pour être regardée comme normale (Letulle).

Le cœur a présenté dans un cas une dégénérescence pigmcntaire extrême de ses segments musculaires, au point que, sur les coupes transversales, les cellules myocardiques semblaient transformées aux trois quarts en grains pigmentaires réfringents et d'un jaune brunâtre. Les cellules musculaires peuvent même se rompre et laisser leur contenu pigmentaire se répandre en petits amas dans les espaces conjonctifs interfasciculaires (Letulle).

Le même auteur a pu retrouver également dans le poumon, et jusque dans les parois alvéolaires elles-mêmes, des blocs pigmentaires jaune brunâtre, pouvant atteindre de 5 à 6 et 8 fj. de diamètre. En certains points existaient très nettement des embolies pigmentaires capillaires, dont le passage à travers les capillaires du poumon était facile, car les amas se décomposaient en masses pulvérulentes de 2 à i a, que l'on pouvait suivre parfois jusque dans la cavité des veinules pulmonaires. Ainsi se trouve démontré, ajoute Letulle, le processus embolique, admis théoriquement par Hanot et Chauffard, des pigments partis du foie. Même constatation a été faite depuis dans un cas de Rabé (').

La pigmentation peut envahir presque toutes les glandes de l'économie : les sous-maxillaires, le testicule, surtout au niveau de son réseau lymphatique (Jeanselme), les surrénales, le corps thyroïde, les glandes sudoripares (Rendu et de Massary, Jeanselme), bien que l'élimination sudorale du pigment n'ait jamais été contestée. Dans les gencives, Jeanselme a constaté la présence de la rubigine, tandis que, dans la peau, les couches profondes du réseau de Malpighi semblent infiltrées d'un autre pigment sépia, de nature non ferrugineuse (2).

Cliniquement, les diabètes bronzés sont toujours des diabètes graves, rapidement cachectisants et consomptifs, et ne survenant guère qu'entre 40 et 60 ans. Le plus souvent, c'est au cours d'un grand diabète confirmé que la peau prend peu à peu la coloration enfumée, sépia sale, ou cendrée, qui, jointe à la constatation d'un gros foie dur, permet de poser le diagnostic. Plus rarement, diabète et mélanodermie s'installent simultanément et marchent de pair ;• c'était le cas pour les deux malades de Jeanselme, et chez l'un d'eux l'origine de la maladie était nettement traumatique, et la mort survenait au bout de cinq mois.

Celle-ci est la règle absolue et résulte soit d'accidents comateux, soit de cachexie profonde, avec une émaciation que masquent en partie des œdèmes.

L'examen du sang, fait très complètement par Parmentier chez les malades de Jeanselme, n'a montré qu'une anémie assez faible, du 1er degré, avec teneur en hémoglobine voisine de la normale; pas de leucocytose, ni de modifications de la coagulabilité ou du caillot. Pas de mélanémie conslatable.

L'examen des urines n'a montré que le syndrome urologique des diabètes

(') Rabé. Voies d'élimination du pigment dans le diabète bronzé. Presse médicale, 15 juillet 1901, p. 18.

(2) E. Jeanselme. Hématologie et pathogénie du diabète bronzé. Soc. méd. des hôp., 5 février 1897, p. 179.

SIDÉROSE HÉPATIQUE ET CIRRHOSES PIGMENT AIRE S .

graves; l'albuminurie peut manquer ou rester minime, la mélanurie n'a pas été constatée.

Si donc, au point de vue histologique pur, on a pu parler de voies d'élimination de la rubigine (Rabé), cliniquement cette élimination n'a encore été constatée ni dans la sueur, ni dans les crachats, ni dans les urines.

La pathogénie du diabète bronzé n'est encore qu'incertitude.

Certains auteurs, comme P. Marie (*), croient qu'il s'agit là d'un diabète spécial, tout différent du diabète vulgaire, et comparable au diabète pancréatique ; hypothèse qu'aucune preuve ne vient étayer.

Pour d'autres, comme E. Opie(;), le diabète n'est que secondaire à l'hémochromatose de Recklinghausen, subordonné à l'adultération scléro-pigmentaire du pancréas; théorie certainement inexacte, puisque, le plus souvent, le début clinique du diabète et de la mélanodermie est contemporain.

On ne peut, en revanche, considérer comme négligeable l'influence de l'alcoolisme. Tous les malades à peu près sont des hommes, et pour la plupart des alcooliques, et nous savons, en outre, que l'alcoolisme seul suffit à engendrer des cirrhoses hypertrophiqu.es pigmentaires. Mais celles-ci sont rares, tandis que l'association du diabète sucré est si fréquente (plus de 50 cas actuellement) qu'elle ne peut être considérée comme fortuite.

C'est donc bien, suivant l'affirmation initiale de Hanot et Chauffard, de cirrhose hypertrophique pigmentaire dans le diabète sucré qu'il s'agit. Mais la nature intime du processus nous reste encore inconnue.

Si l'on ne peut plus se contenter de la première formule de Hanot et Chauf- •fard, Vhypergenèse pigmentaire, si même la dysgenèse pigmentaire admise en 1895 par Chauffard paraît trop vague, les théories hémato ly tiques , si satisfaisantes, nous l'avons vu, pour expliquer la sidérose, le sont beaucoup moins pour la cirrhose pigmentaire des diabétiques. Car l'hématolyse exagérée ne ressort nullement des examens de sang publiés et n'est pas, en outre, un des attributs habituels du diabète sucré. Celui-ci n'est, dans la règle, ni destructeur des hématies, ni producteur de cirrhose hépatique; et là est bien une des difficultés majeures de l'interprétation pathogénique.

Donc, influence pathogène directe du diabète sucré, ou tout au moins association intime et non fortuite des deux processus: prédominance et parfois localisation presque unique de la rubigine dans le foie; origine splénique possible, dans certains cas, du processus, voilà tout ce que l'on peut, à l'heure actuelle, constater ou présumer. Tout le reste n'est qu'hypothèse douteuse, théories passibles de nombreuses objections de faits. Le diabète bronzé est une réalité clinique incontestable ; mais son équation chimique et pathogénique reste à trouver.

(') P. Makie. Leçons de clin, méd., 1896, p. 1 23.

('-") E. L. Opie. The relation of hœmochromalosis to bronzed diabètes. The Journ. of exper. Se, 1899, vol. IV, n™ 3 et 4

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