DÉFENSE DE L'ORGANISME PAR LE LEUCOCYTE
raies consistait à montrer que l'immunité naturelle n'était pas parallèle à la propriété bactéricide ou antitoxique du sérum des animaux naturellement réfractaires. Cela est le plus souvent vrai. Quelques faits, souvent cités, constituaient néanmoins des erreurs. Exemple : la poule, qui est naturellement réfractaire au bacille de Nicolaïer et à ses toxines, ne possède pas un sérum antitoxique pour le poison tétanique; ce sérum devient par contre antitoxique à la suite d'injections de toxine tétanique à la poule. Or, cet argument reposait sur un (ait erroné. J'ai montré, avec Doyon(1), que la poule est peu sensible, mais n'est pas réfractaire au bacille de Nicolaïer et à ses toxines, et que l'injection de quantités de toxine trop faibles pour donner le tétanos, vaccine la poule en même temps qu'elle rend son sérum antitoxique.
Il est bien certain, d'ailleurs, que les théories humorales cadrent bien mieux avec l'immunité acquise qu'avec l'immunité naturelle, et qu'il faut nettement séparer ces deux états qu'on confond à tort sous le même mot. A Budapesth, Buelmer a proposé d'appeler résistance naturelle l'immunité naturelle, et de réserver le mot immunité à l'immunité acquise ; pour lui, le mécanisme est bien différent dans les deux cas. Cela me paraît très juste.
L'accord survenu entre les différentes théories de l'immunité est d'autant plus solide, qu'on peut les fondre en une formule unique qui résulte des travaux les plus récents. La défense de l'organisme est toujours cellulaire^ soit intracellulaire (phagocytose), soit extracellulaire par les sécrétions émanées des cellules (humorale); et, de même que le leucocyte est le principal phagocyte, il est aussi le principal sécréteur des substances bactéricides et antitoxiques. Ainsi se trouve justifiée la place donnée à ces substances dans un chapitre ayant trait au rôle des leucocytes dans L'inflammation.
L'idée que les substances solubles défensives provenaient des cellules organiques, était à la tète de toutes les théories humorales, surtout depuis les travaux de Bouchard. Il n'était dans l'esprit de personne de croire que ces substances solubles avaient une autre origine que la sécrétion cellulaire. C'eût été retourner d'un demi-siècle en arrière. Le rôle plus spécial des leucocytes dans cette sécrétion a été entrevu par Hankin, en 1890. Pour lui et ses élèves, les substances bactéricides [alexines) étaient sécrétées par certains leucocytes, les leucocytes à granulations éosinophilës d'Ehrlich (alexocytes) , c'est-à-dire précisément par les leucocytes non phagocytaires. Hankin et Kanthack, Hardy, pensaient que les granulations éosinophilës mises en liberté étaient l'origine des alexines. Metchnikoff a fait à cette théorie des objections capitales. Dans les cas de leucocytose inflammatoire, ce sont les leucocytes polynucléaires neutrophiles qui augmentent, les éosinophilës diminuent plutôt (Ehrlich, Schwarze, Ribbert,
(') J. Courmont et Doyon, De la production du tétanos chez la poule et de la création artificielle de l'immunité chez cet animal. Soc. de biol., 21 octobre 1893.
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DE L'INFLAMMATION
Rieder). Les cellules éosinophiles sont très rares dans le pus. Tehistowitch, Botkin, étudiant la leucocytose consécutive aux injections de tubcrculine,, n'ont pas vu d'augmentation des leucocytes éosinophiles. Les cellules éosinophiles n'ont donc pas une place prépondérante dans les processus réactionnels. Hankin a fait ses recherches sur le lapin où il existe seulement des leucocytes pseudo-éosinophilcs, qui ont toute l'activité d'un leucocyte adulte. Mesnil a expérimenté sur la perche, qui ne possède ni leucocytes éosinophiles ni pseudo-éosinophilcs, et qui donc ne devrait posséder aucun leucocyte sécréteur. La théorie des alexines sécrétées par les cellules éosinophiles ne peut être soutenue.
D'autres observateurs ont insisté sur la sécrétion des substances bactéricides par les leucocytes sans limiter cette sécrétion à des leucocytes spéciaux. Buchner (1894) estime que les alexines sont sécrétées par les leucocytes les plus sensibles; dans le foyer inflammatoire, les leucocytes les plus migrateurs accourent et viennent sécréter sur place les solutions défensives. Emmerich se range à cet avis. Denys et ses élèves avaient depuis longtemps soutenu l'origine leucocytaire des substances bactéricides. Denys a communiqué à Budapesth (1894) des expériences, faites avec Van de Velde,qui démontrent bien cette origine. Si l'on injecte des staphylocoques à plusieurs lapins, et qu'on les sacrifie successivement, on voit que la sérosité inflammatoire devient bactéricide au bout de quelques heures à mesure que les leucocytes l'envahissent ; elle est en outre plus bactéricide que le sang du même animal. Les leucocytes sécrètent donc sur place ces substances bactéricides (ce qui justifie l'étude de ces substances à propos de l'inflammation). Si l'exsudat a perdu ses propriétés par un chauffage à H- 60 degrés, on les lui rend en ajoutant des leucocytes qu'on sépare ensuite par centrifugation.
Metchnikoff et son élève Bordet se sont attachés à étudier le rôle sécréteur des leucocytes. Pfeiffer croyait à la sécrétion des substances bactéricides par des cellules fixes telles que les cellules endothéliales du péritoine. Metchnikoff montre, au contraire, que ces substances ont une origine leucocytaire ; il pense même qu'elles sont mises en liberté par des leucocytes morts ou avariés ; il s'agirait pour lui, en réalité, plutôt des protéines protoplasmiques de Buchner échappées des cellules que d'une véritable sécrétion cellulaire. Ainsi s'expliquerait la grande quantité de substances bactéricides existant in vitro dans le sérum, tous les leucocytes ayant péri dans l'opération de la préparation du sérum.
Wauters (1898) a recherché la répartition des substances bactéricides dans les organes contenant des leucocytes pour savoir d'où elles provenaient. La moelle rouge des os contient beaucoup plus de substance bactéricide que les ganglions lymphatiques. Or, on sait que les polynucléaires viennent de la moelle des os. Voilà donc un argument de plus en faveur du rôle très actif des polynucléaires, aussi bien comme phagocytes que comme sécréteurs de toxine. Il était d'ailleurs naturel que les leucocytes adultes soient les plus sécréteurs.
LEUCOCYTOSE INFLAMMATOIRE.
Les matières antitoxiques sont également des produits de sécrétion des leucocytes (Klemperer, Roux).
La substance préventive du sérum des animaux vaccinés contre l'abrine se trouve surtout dans l'intérieur des leucocytes, puisque ceux-ci, après lavage, peuvent conférer l'immunité (Calmette et Déléarde).
Il résulte, en somme, de tous les travaux récents (je n'ai pu les citer tous dans les lignes précédentes), qu'il faut actuellement comprendre de la façon suivante le rôle des leucocytes accourus en foule dans le foyer inflammatoire. Le leucocyte est le principal défenseur de l'organisme contre V in fection ; sous l'influence des produits solubles microbiens ou autres, il se dirige vers le point attaqué et organise la défense de deux façons principales : 1° en sécrétant des substances solubles qui, au maximum de concentration autour de lui dans le foyer inflammatoire, tenteront d'annihiler le microbe (substances bactéricides, agglutinantes, etc.), ou ses sécrétions (substances antitoxiques); 2° en englobant tous les corps solides qu'il rencontrera (microbes vivants, affaiblis ou morts, débris cellulaires, leucocytes morts, etc.) pour tâcher de les digérer et de les détruire (phagocytose) ; 5° en absorbant et détruisant des poisons solubles. Il semble, enfin, que le leucocyte rend encore des services après avoir succombé dans la lutte, puisqu'il mettrait ainsi en liberté des substances bactéricides contenues pendant sa vie dans son protoplasma cellulaire.
Il est probable, sans qu'on soit bien fixé sur ce point, que certaines cellules fixes des tissus concourent, dans une moindre part que les leucocytes, à la sécrétion des substances défensives, de même qu'elles peuvent parfois jouer le rôle de phagocytes.
On peut conclure, en dernière analyse, que V immunité est le résultat de V activité cellulaire et que nulle part cette activité n'est aussi intense que dans le foyer inflammatoire.
§ IV. — LEUCOCYTOSE INFLAMMATOIRE
On désigne sous le nom de leucocytose l'augmentation passagère du nombre des leucocytes contenus dans le sang circulant (*). Cette définition exclut la leucocythémie, qui est une augmentation permanente ; la leucocythémie atteint d'ailleurs des chiffres bien supérieurs à ceux des simples leucocytoses ; on ne connaît pas de leucocytoses ayant atteint le chiffre de 70000 leucocytes par millimètre cube (Hayem). Dans les leucocytoses, le nombre des leucocytes oscille donc entre 10000 et 70000. Il va sans dire qu'une leucocythémie au début peut présenter de pareils chiffres,
(') Pour avoir des données comparables, il est bon d'opérer toujours dans Les mêmes conditions. On peut, par exemple, tremper le doigt dans de l'eau à 40 degrés avant chaque piqûre
[J. COURMONT
DE L'INFLAMMATION
mais les leucocytes se distinguent alors par des caractères spéciaux. Notre définition exclut aussi les leucocytoses permanentes dues aux néoplasies carcinomateuses et sarcomateuses.
La véritable leucocytose, la leucocytose transitoire, se présente dans une foule de cas pathologiques, mais surtout dans les maladies inflammatoires. On peut dire qu'elle est particulièrement remarquable lorsque le processus inflammatoire est très intense ; c'est en cela qu'elle nous intéresse comme une des conséquences fréquentes de l'inflammation.
Dans les suppurations, le chiffre des leucocytes du sang s'élève rapidement et s'accroît tant que le pus ne se fait pas jour au dehors; l'évacuation du pus entraîne une diminution subite de ces éléments.
La leucocytose de la pneumonie est un des exemples les plus connus (Hayem, Grancher, Kikodze, Saksch, Rieder, Tchistowitsch, Petroff) ; sa courbe suit celle de la température; une leucocytose peu intense est d'un pronostic grave dans cette affection inflammatoire.
L'érysipèlc, le rhumatisme articulaire aigu, la pleurésie, la bronchite, la coqueluche, etc., s'accompagnent de leucocytose.
Certaines affections, comme la fièvre typhoïde, la rougeole, n'offrent de leucocytose qu'en cas d'infection secondaire; ce serait, dans ce cas, un signe de complication.
La'puerpéralité s'accompagne de leucocytose.
La leucocytose diphtérique a donné lieu à de nombreux travaux (Bouchut et Dubrisay, Guffer, Lécorché et Talamon, Gilbert, Bardach, Gabritchewsky, etc.); elle a des caractères spéciaux; progressive, elle est d'un mauvais pronostic.
Nicolas et P. Courmont, Besredka, ont étudié la leucocytose dans l'intoxication diphtérique expérimentale et dans l'immunisation. Le fait le plus important de ces recherches est que l'hyperleucocytose traduit la défense de l'organisme contre une intoxication, mais n'est pas indispensable pour l'immunisation si celle-ci est faite lentement (Nicolas et P. Courmont).
L'injection de peptone dans le sang produit de l'hypoleucocytose ; le nombre des globules blancs diminue dans la lymphe aussi bien que dans le sang (x\thanasius et Carvallo).
Il est inutile de multiplier les exemples ; la leucocytose symptomatiquc est un fait bien acquis; la leucocytose symptomatique de l'inflammation est la plus fréquente. Lorsque la cause inflammatoire a disparu, la leucocytose disparaît également.
Un assez grand nombre de questions s'impose de suite. Quelle est la variété leucocytaire qui augmente dans la leucocytose? S'agit-il d'une production nouvelle de leucocytes ou d'une autre répartition de ces derniers dans l'organisme? S'il y a augmentation dans la production de leucocytes, quelle en est la cause?-
On s'est efforcé, depuis quelque temps, de ne plus considérer la leucocytose dans son ensemble, mais d'étudier plus spécialement le rapport
LEUCOCYTOSE INFLAMMATOIRE.
clans l'augmentation clos différentes formes de leucocytes ('). Les leucocytes polynucléaires étant aujourd'hui considérés comme les véritables leucocytes actifs, soit comme phagocytes, soit comme cellules sécrétantes, ont surtout attiré l'attention. Telle leucocytose qui, constatée dans son ensemble, n'aura pas grande signification, pourra, au contraire, devenir très intéressante par la proportionnalité des variétés de leucocytes. Une leucocytose faible, mais portant surtout sur les polynucléaires, aura une plus grande portée, en pathologie générale, qu'une leucocytose plus élevée, mais portant uniquement sur les lymphocytes. Aussi le terme de polynucléose est-il entré couramment dans la littérature. Compter simplement des globules blancs est aujourd'hui une opération qui n'a d'intérêt que si elle s'accompagne de la numération proportionnelle des différents leucocytes.
Besredka a étudié la polynucléose dans l'intoxication diphtérique expérimentale et chez les enfants diphtériques. Il est arrivé à faire un hémopronostic. La polynucléose traduit le degré de gravité de la maladie. Elle est d'autant plus considérable que le cas doit guérir.
Robert (de Dorpat) injecte du fer soluble dans le sang et le retrouve uniquement dans les leucocytes polynucléaires et les grands mononucléaires. Besredka a étudié les modifications des leucocytes dans l'intoxication par un composé arsenical soluble, l'acide arsénieux. Si l'animal meurt en moins de vingt-quatre heures il y a hypoleucocytose ; ce sont surtout les polynucléaires qui disparaissent. Si l'animal survit indéfiniment, l'hypoleucocytose fait bientôt place à une hyperleucocytose qui dure jusqu'à la guérison. Cette hyperleucocytose est due surtout aux polynucléaires. Si la survie n'est que passagère, il y a successivement hypoleucocytose, puis hyperleucocytose, puis hypoleucocytose terminale. Les polynucléaires contiennent de l'arsenic seulement pendant le stade d'hyperlcucocytose. Voilà un bel exemple du rôle des polynucléaires dans la défense de l'organisme contre des substances solubles. On voit que ce rôle n'est pas dévolu à tous les leucocytes indistinctement.
Dans la malaria, il y a des oscillations du nombre des leucocytes. C'est plutôt l'hypoleucocytose qu'on remarque pendant les accès. En réalité, il y a augmentation des mononucléaires et diminution des polynucléaires. Or, les phagocytes de la malaria sont les mononucléaires (Metchnikoff).
Chantemesse et Rey ont déterminé la forme hémoleucocytaire de l'érysipèle. La leucocytose totale suit la courbe thermique et donne donc peu de renseignements utiles. La recherche des variations des polynucléaires montre qu'on peut faire un héinopronostic de l'érysipèle. Les polynucléaires subissent une diminution constante pendant la défervescence, ils peuvent môme descendre au-dessous du chiffre normal. Les mononucléaires varient peu. Les lymphocytes marchent en sens inverse des poly-
(*) Voir page 460 la description des différentes formes de leucocytes et le graphique de l'équilibre leucocytaire normal.
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nucléaires, ils augmentent quand la fièvre tombe; les deux courbes vont en sens inverse. Les éosinophiles apparaissent à la défervescence. Telle est . la formule hémoleucocytaire de l'érysipèle qui guérit. Dans les cas mortels, au contraire, la leucocytose totale est très élevée et les polynucléaires augmentent au lieu de diminuer. Donc, même sans fièvre, l'ascension brusque des polynucléaires indique, en la précédant, une rechute imminente.
Les leucocytes éosinophiles ont beaucoup attiré l'attention pendant ces dernières aimées. Très rares dans le sang normal de l'homme (2 pour 100), ils prennent une véritable signification dans certaines affections. On les trouve augmentés de nombre dans la lèpre, la syphilis, l'asthme (où ils se retrouvent dans les crachats), dans la plupart des helminthiases, etc. Leredde a- montré qu'il faut ranger dans un même groupe toute une série de dermatites pemphigoïdes (de Duhring, de Hallopeau, etc.) qui sont caractérisées par une éosinophilie considérable (jusqu'à 33 pour 100). H s'agit d'un trouble toxique de la moelle osseuse, qui produit l'éosinophilie. On fait apparaître le syndrome avec l'iodure de potassium. Klein (1899) croit que l'éosinophilie est due à l'imbibition des leucocytes par de l'hémoglobine modifiée; les éosinophiles seraient des, ♦leucocytes normaux qui, grâce à leurs fonctions phagocytaires, se seraient chargés d'hémoglobine altérée.
On voit par ces quelques exemples que la numération des leucocytes doit être qualitative et non quantitative pour avoir une signification. On voit aussi qu'il n'y a pas de formule générale de la leucocytose inflammatoire ; chaque infection a sa formule spéciale.
Quelle est la pathogénie de cette leucocytose? L'expérimentation a tenté de résoudre ce difficile problème. Pour toute la période antérieure à 1892 on se reportera à l'ouvrage de Rieder (*). Depuis lors les travaux se sont multipliés.
Dès longtemps déjà, Malassez et Vignal avaient remarqué Yhypoleucocytose immédiate qui suit l'injection de fines poussières ou d'eau salée dans le sang du lapin. Werigo (1892), injectant des bactéries ou diverses substances inertes, note deux phases successives : 1° une hypoleucocytose immédiate; 2° une leucocytose marquée; il en conclut que les leucocytes emportent les corps solides dans les organes pendant la première phase (hypoleucocytose) et qu'il y a ensuite leucocytose par génération de nouveaux leucocytes. Richet et Héricourt (1895) observent les deux mêmes phases en injectant au chien des substances solubles (essence de térébenthine en solution alcoolique à 20 pour 100); le maximum de l'hypoleucocytose a lieu dix minutes après l'injection, et la leucocytose ne commence qu'une heure plus tard. Le sérum artificiel n'engendre aucun trouble semblable. Goldschreider et Jacob (1895) confirment ces
(*.) Rieder, Beitrage zur Kenntniss der Leucocytose und verwandter Zustânde des Blutes Leipzig, 1892.
LEUCOCYTOSE IMFLAMMATOIRE.
conclusions. Everard, Demoor et Massart (1895) montrent que Fhypoleucocytose est la règle à la suite d'une injection de microbes vivants ou morts ou simplement de cultures filtrées. Si l'injection est suivie de mort, l'hypoleucocytose persiste jusqu'à la fin; si la guérison doit survenir, la leucocytose constitue une seconde phase qui ne se termine qu'à la guérison. Lorsque la maladie est longue, on constate des alternatives dans l'intensité de la leucocytose. Plus le microbe est virulent, plus la leucocytose est manifeste. Si l'animal est vacciné, l'hypoleucocytose du début est moins accusée, mais la leucocytose consécutive est plus intense que si l'animal est neuf. Metchnikoff empoisonne des lapins avec de L'acide arsénieux; il constate de l'hypoleucocytose dans les cas mortels et de la leucocytose, au contraire, chez les lapins accoutumés.
Les théories qui ont cherché à expliquer ces phénomènes peuvent être groupées en quatre classes.
Schultz croit que le nombre total des leucocytes est invariable, et qu'il s'agit d'une simple inégalité de répartition entre les vaisseaux centraux et périphériques. Cela est faux. Jacob a montré les causes d'erreur des expériences de Schultz, lequel comptait ses leucocytes sur l'animal mort. Il n'en reste pas moins que les leucocytes sont pins nombreux dans les vaisseaux périphériques, seulement celle répartition est toujours la même.
La seconde théorie est celle de Rôhmer et de Buchner. Les toxines feraient immédiatement proliférer les leucocytes du sang; il y aurait donc hyperproduction. Une simple constatation ruine cette théorie. Dans l'hyperleucocytose ce sont les polynucléaires qui dominent, c'est-à-dire des formes adultes et non des formes jeunes.
Pour Lôwit, l'hypoleucocytose qui précède toujours l'hyperleucocytose serait due à la destruction des globules blancs, à la leucolyse. De nouveaux globules blancs viendraient combler le vide et produire l'hyperleucocytose. Lôwit ne fait donc pas intervenir la chimiotaxie. Malheureusement, il n'est pas démontré qu'on ne puisse pas avoir de l'hyperleucocytose, sans hypoleucocytose, et cette leucolyse n'est qu'une hypothèse.
Metchnikoff soutient une quatrième théorie qui nous parait plus rationnelle, bien que trop exclusive. Ce sont les propriétés chimiotaxiques (voy. p. 461) des leucocytes qui expliquent tout. Dans une première phase, les leucocytes, grâce à leur chimiotaxie négative, sont repoussés par les substances d'attaque, ils vont se cacher dans les capillaires, surtout du poumon et du foie. Mais bientôt, par chimiotaxie positive, accourent des organes hématopoiétiques les leucocytes adultes qui étaient en réserve. La destruction des leucocytes et leur reproduction, sans être niées, joueraient un rôle secondaire dans la production de la leucocytose. L'importance de la polynucléose serait ainsi expliquée.
Les idées de Metchnikoff ne sont pas universellement admises. Werigo (1899) combat l'existence d'une chimiotaxie négative, même chez les
[J. COURMONT
DE L'INFLAMMATION
animaux vaccinés. Pour lui, il y a chimiotaxie positive dans tous les cas, mais exagérée pour les leucocytes des vaccinés. Les expériences de Werigo n'ont qu'un lointain rapport avec la question de l'hypoleucocytose qui suit presque toujours les injections infectieuses.
Nous croyons que cette question de la pathogénie de la leucocytose est encore obscure. Il faut être actuellement éclectique. Assurément, la chimiotaxie joue le rôle prépondérant. On ne peut nier cependant qu'un changement de distribution des leucocytes dans l'organisme ne suffit pas à expliquer la rupture de l'équilibre. 11 y a suractivité de leucocytes nouveaux, spécialement dans la moelle des os. Seulement ce développement doit être extrêmement rapide pour fournir autant de leucocytes adultes. D'ailleurs, nous savons le rôle considérable joué par les leucocytes dans la lutte inflammatoire. Beaucoup succombent clans la lutte, surtout en cas de suppuration. Ils doivent être incessamment renouvelés. L'organisme réagit dans les organes lymphogènes pour réparer ses pertes. Si la réaction ne se produit pas, c'est que l'attaque est faible ou la défense molle (hypoleucocytose des cas mortels). Le mécanisme de cette hypergénèse des leucocytes tient certainement à l'intoxication générale par les substances phlogogènes. La même propriété irritante qui fait proliférer les cellules fixes et les leucocytes dans le foyer inflammatoire va, au loin, dans la moelle des os, exciter le tissu lymphogène. Si le tissu lymphogène ne réagit pas, la défense est compromise.
L'hypoleucocytose immédiate qui suit les injections de substances solubles ne peut, par contre, s'expliquer que par chimiotaxie négative; les leucocytes fuient le liquide toxique. En général, les polynucléaires, plus sensibles, disparaissent les premiers. On connaît des liquides, tels que .e sérum artificiel, qui ne produisent pas d'hypoleucocytose.
Les hypoleucocytoses terminales, agoniques, s'expliquent tout naturellement par un défaut de production des nouveaux leucocytes.
En somme, la pathogénie de la leucocytose n'est pas complètement élucidée; elle est à l'ordre du jour.
Quant à l'importance de l'hyperleucocytose au point de vue de la défense de l'organisme, elle ressort non seulement des observations montrant que la polynucléose traduit en général la défense de l'organisme, mais aussi d'expériences précises. Jacob produit de la leucocytose en injectant de l'albumose. Il infecte ses animaux avec du pneumocoque ou du microbe de la septicémie des souris à différents stades du trouble leucocytaire. L'animal résiste mieux quand l'inoculation a été faite pendant l'hyperleucocytose, et moins bien s'il est infecté en pleine période d'hypoleucocytose.
Concluons en disant que l'équilibre leucocytaire du sang est très instable dès qu'une attaque de l'organisme vient à se produire. L'inflammation, en particulier,, s'accompagne presque toujours de leucocytose, et plus particulièrement de polynucléose. Cette leucocytose est en rapport étroit avec l'activité de la défense de l'organisme ; faible ou nulle dans les
