FERNAND WIDAL FERNAND BEZANÇON

Médecin des hôpitaux. Médecin des hôpitaux.

Professeur agrégé à la Faculté de médecine. Professeur agrégé de la Faculté.

Dans une série de mémoires publiés de 1882 à 1884, Ehrlich a donné la formule exacte et a montré l'utilité, au point de vue diagnostique , d'une réaction urinaire, la diazoré action, basée sur ce fait qu'il s'élimine par les urines, au cours de certaines infections, des corps de la série aromatique qui, mis en présence de substances diazoïques, donnent naissance à des substances azoïques colorées.

Technique. — Elle nécessite l'emploi d'ammoniaque et des deux solutions suivantes :

Solution A.

Acide chlorhydrique

Eau distillée

Acide sulfanilique à saturation

Solution B.

Nitrite de soude . 0*r;50

Eau distillée. 100 grammes.

Les solutions A et B sont renouvelées tous les huit jours.

Dans un tube à essai, on verse 2 centimètres cubes d'urine environ, puis 2 centimètres de la solution A, on ajoute 2 gouttes de la solution B, puis quelques gouttes d'ammoniaque ; on mélange, on agite. Lorsqu'il s'agit d'urine normale ou d'eau pure, la coloration du mélange est de couleur jaunâtre.

Lorsque la réaction se montre positive, le liquide présente toute une gamme de coloration R3, R2, R1, Rh-, correspondant au rouge orange, au rouge cerise, au rouge vermillon, Rix correspond au rouge orange et n'est en général visible que dans la mousse après agitation. Quand la réaction est plus intense, la mousse prend une coloration rouge ou saumon.

Vingt-quatre heures après le début de la réaction, si le tube a été laissé au repos, on constate un dépôt coloré en vert.

La plupart des auteurs attachent une grande importance à la coloration immédiate de l'urine et, davantage encore, à la coloration de la mousse, dont il est toujours facile d'apprécier la nuance. Les caractères du dépôt ont beaucoup moins de valeur.

Causes d'erreur. — Elles peuvent provenir du réactif ou de l'urine ;

l1) Ehrlich, Zeits. fur Min. Médecin, 1882; Deutsch. med. Woch., 1883-1884; Charité Ànnalen, 1885 et 1886. — Rivier, Thèse de Paris, 1898. — Heze, Arch. prov. de méd., 1900. — Coste, Thèse de-Paris, 1899.

50 centimètres cubes.

5 grammes.

LA DIAZÔRÉACTIOÏN D'EHRLICH.

lé réactif dans lequel entre une trop grande quantité de nitrite de soude ou un acide sulfanilique impur, donne naissance, suivant l'expression d'Ehrlich, à des pseudo-colorations ; le liquide a une teinte rouge, mais la mousse, dans ce cas, n'a pas la coloration rouge ou rose caractéristique, elle est de couleur brunâtre, caramel. — Le réactif, surtout la solution de nitrite de soude, doit être fraîchement préparé et le mélange des deux solutions A et B doit être fait extemporanément.

Au dire d'Ehrlich, la composition de l'urine est sans grande importance, MM. Lœper et Oppenheim disent avoir obtenu quelquefois une coloration trompeuse de l'urine chez des malades ayant ingéré de la créosote, du gaïacol, de l'antipyrine, du benzonaphtol, médicaments assez souvent employés chez les typhiques ou les tuberculeux. Lorsque des urines acides à rémission, donnant une diazoréaction positive, deviennent alcalines, la réaction peut n'être plus perceptible, on peut éviter cette cause d'erreur en ajoutant à l'urine fraîche un peu d'éther, lorsqu'on n'a pas le temps de pratiquer immédiatement la recherche.

La diazoréaction ne s'observe guère que dans les maladies infectieuses fébriles. Elle se voit surtout dans la fièvre typhoïde, dans la tuberculose, dans la pneumonie, dans les fièvres éruptives (variole, rougeole et scarlatine), dans l'érysipèle, la diphtérie.

Elle manque d'une façon presque absolue dans les maladies apyrétiques. Lœper et Oppenheim (*), qui ont examiné les urines de plus de 500 sujets atteints d'affections apyrétiques les plus diverses, médicales ou chirurgicales, n'ont obtenu la réaction que d'une manière tout à fait exceptionnelle. D'après leurs observations, on ne saurait admettre avec Heze qu'elle est fréquente chez les asystoliques ; si elle apparaît quelquefois chez les cancéreux, c'est à la période cachectique terminale, en rapport avec les infections secondaires.

La diazoréaction dans la fièvre typhoïde. — C'est au cours de la lièvre typhoïde que la diazoréaction présente le plus grand intérêt. Ehrlich a établi que la diazoréaction est à peu près constante, au cours de la fièvre typhoïde. On l'y observait dans 97 pour 100 des cas, d'après les diverses statistiques réunies par Piivier (2). La réaction apparaît puis décroît progressivement et, dans les cas de moyenne intensité, disparaît en même temps et même avant la fièvre.

L'un* de nous (3) a déjà rapporté que la diazoréaction persistait rarement après la chute de la température, qu'elle disparaissait quelquefois avec la fièvre, mais que, dans la majorité des cas, sa disparition précédait de quelques jours la chute complète de la température.

Depuis trois ans nous avons étudié la diazoréaction chez 182 malades atteints de fièvre typhoïde. Sa présence a été constatée d'une façon presque constante. La réaction n'a manqué que dans 7 cas. Dans 5 cas, il s'agis-

(!) Lœper et Oppenheim, La diazoréaction d'Ehrlich. Gaz. des hâp., 25 mai 1001.

(2) Rivier, Th. de Paris, 1808.

(3) Widal, Soc. méd. des hop., 26 janvier 1000, p. 54.

DIAGNOSTIC DES MALADIES INFECTIEUSES

sait de formes de moyenne intensité et dans 4 cas de formes très légères.

Chez presque tous les malades ayant fourni des résultats positifs, la" réaction existait dès l'entrée à l'hôpital.

Dans les cas où la réaction a pu être évaluée chaque jour, sa courbe était en général la suivante. On notait R2 dans les premiers jours, puis R\ puis R:\ puis R°, en général quelques jours déjà avec la défervescence. Dans quelques cas, la réaction atteignait R3, puis descendait à R2, R1, R**; dans quelques cas également, elle n'avait jamais dépassé R1, puis descendait à R:* et R°.

Dans 56 cas sur 64, la courbe a suivi cette dégradation régulière. C'est donc là le type normal. Dans 8 cas, la courbe a présenté des variations inattendues, différentes d'un cas à l'autre. L'une de ces courbes, par exemple, se chiffrait de la façon suivante : R°, R2, R°, R'% R°, et une autre donnait successivement R1, R2, R°, R1, R°.

D'une façon générale, on peut dire que, dans les formes intenses ou bien constituées, la diazoréaction atteint au moins R2 et quelquefois R3. On ne peut pas cependant juger toujours la gravité de la maladie et faire un pronostic d'après l'intensité de la réaction. Ainsi dans un cas grave, mais terminé par la guérison, la diazoréaction n'a jamais atteint que R\ et cela seulement pendant trois jours. Dans un autre cas, terminé par la mort le 58e jour, la diazoréaction n'a pu être décelée que pendant deux jours seulement. Mais ces faits sont exceptionnels. Les diazoréactions minimes s'observent en général dans les formes légères de la maladie. Au cours de cinq typhoïdettes très bénignes, nous n'avons pas vu la diazoréaction dépasser R>\ Rappelons que dans 7 cas où la diazoréaction avait fait défaut, il s'agissait quatre fois de formes légères.

Dans 80 cas terminés par la guérison, nous avons cherché, par des examens quotidiens, à fixer le jour exact de la disparition de la diazoréaction. Les résultats ont été les suivants :

Dans 45 cas, la diazoréaction d'Ehrlich a disparu avant la défervescence. Cette disparition de la diazoréaction a précédé l'apyrexie une fois de 1 jour, sept fois de 2 jours, cinq fois de 5 jours, six fois de 4 jours, neuf fois de 5 jours, une fois de 6 jours, six fois de 8 jours, une fois de 9 jours, une fois de 15 jours, deux fois de 18 jours, deux fois de 20 jours et une fois même de 58 jours. La courbe de la température, d'une façon générale, encadre donc la courbe de la diazoréaction (Sacquepée (1)).

Dans 16 cas la diazoréaction a disparu en même temps que la température. Dans 19 cas elle a persisté après l'apyrexie, trois fois pendant 1 jour, cinq fois pendant 2 jours, trois fois pendant 4 jours, quatre fois pendant 5 jours, une fois pendant 8 jours. Dans tous ces cas, après la chute de la température, la diazoréaction ne dépassait pas R'\ Dans 1 cas enfin, elle persista pendant 6 jours après la défervescence et son taux ne descendit pas au-dessous de R2.

(*) Sacquepée, Arch. génêr. de médecine, 1902.

LA I)IAZORÉACTIOX D'EHRLICH.

Ces chiffres montrent que le plus souvent, dans les cas terminés par la guérison, la diazoréaction disparaît avant que la température ne soit tombée à la normale. En général, lorsque la diazoréaction diminue ou disparait, la courbe thermique est déjà en voie d'abaissement. Il ne faudrait pas tirer de la disparition de la diazoréaction un élément de pronostic absolu. Dans certains cas à issue fatale, la diazoréaction peut disparaître déjà quelques jours avant la mort. Voici à ce sujet quelques chiffres.

Sur '29 cas terminés par la mort, quinze fois la diazoréaction a persisté jusqu'à la lin avec son intensité, quatre fois elle a été en diminuant de R3 ou de R1 jusqu'à Ri\ et dix fois elle a disparu avant la mort. La disparition de la réaction d'Ehrlich a précédé la mort une fois de 1 jour, une fois de 2 jours, une fois de 5 jours, une fois de 4 jours, une fois de 6 jours, une fois de 8 jours, trois fois de 10 jours et une fois même de 24 jours. Il s'agissait, dans plusieurs de ces cas, de formes avec érythèmes et vomissements.

Il était intéressant de voir comment se comportait la diazoréaction au cours des rechutes et si Ton pouvait en tirer un élément de diagnostic dans les cas où il était difficile, au moins au début, de différencier une rechute légitime d'une complication fébrile non spécifique développée au cours de la convalescence.

Nous avons pu étudier à ce sujet 7 cas à rechute. Six fois sur sept, la diazoréaction Réapparut à nouveau, deux fois le lendemain de la rechute, une fois le 5e jour, une fois le 4e jour, une fois le 5e jour, deux fois le 10e jour après la reprise de la température. Peut-être, le septième cas ne présentait-il pas une rechute légitime.

Un de ces cas est plus particulièrement intéressant. La maladie avait duré cinq mois et avait évolué avec quatre rechutes. La diazoréaction présenta lesj plus grandes irrégularités. Elle n'apparut que le 8e jour de la première rechute et atteignit immédiatement R1. Elle retomba successivement à R:\ puis R° et fit alors complètement défaut pendant 50 jours pendant lesquels la température resta à 58 degrés. Elle réapparut le 4e jour d'une nouvelle rechute et la courbe donna cette fois successivement R1, R2, R1, Ri*. Enfin, durant une dernière rechute, la température oscilla autour de- 58 degrés et la diazoréaction fit tout le temps défaut.

La simple présence du bacille d'Eberth dans l'organisme ne suffit pas à faire apparaître la diazoréaction, et l'un de nous n'a pu la constater chez des malades qui portaient depuis longtemps des ostéites à bacille d'Eberth; par contre, Launois et Lœper l'ont vue reparaître au cours d'une orchite à bacille d'Eberth. L'un de nous avec Philibert l'a observée au cours d'une cholécystite accompagnée de séroréaction positive et ayant évolué sans symptômes de fièvre typhoïde.

Des faits qui précèdent, on peut conclure avec Ehrlich que l'absence de diazoréaction constatée à plusieurs reprises du 5e au 10e jour d'une affection fébrile doit faire écarter presque à coup sûr l'hypothèse de fièvre typhoïde, bien qu'on puisse observer par exception des fièvres

[F WIDAL et F. BEZANÇON ]

DIAGNOSTIC DES MALADIES INFECTIEUSES

typhoïdes avérées dans lesquelles la diazoréaction manque (Widal); une réaction positive a moins de valeur, puisque la diazoréaction peut s'observer dans d'autres maladies infectieuses a allure typhoïde, telles que la tuberculose aiguë ou la grippe. Elle n'est qu'un signe de probabilité et ne peut être considérée comme un élément de diagnostic différentiel dans les cas difficiles.

La diazoréaction d'Ehrlich n'en est pas moins un symptôme que le praticien devrait s'habituer à consulter quotidiennement au cours de la fièvre typhoïde. La fièvre n'est pas un symptôme spécial à dothiénentérie ; on n'en dresse pas moins chaque jour la courbe de la température chez les typhiques, et le médecin tire de l'étude de cette courbe une série de renseignements utiles. Dans nombre de cas, la courbe de la diazoréaction peut contribuer à donner au médecin une impression sur l'allure de la maladie. Elle se montre le plus souvent intense dans les formes violentes de la dothiénentérie. En général, lorsque la défervescence commence à se faire, on voit déjà la diazoréaction disparaître, et cela alors que la fièvre persiste encore. Son absence contribue donc à indiquer que la maladie commence à céder. Elle est un des symptômes de la rechute et permet d'affirmer par sa présence qu'il s'agit bien d'un retour de l'infection spécifique. Malheureusement, elle n'apparaît que rarement dans les tout premiers jours de la rechute et ne permet pas de trancher le diagnostic dès le retour de la fièvre,

La diazoréaction d'Ehrlich est, en tout cas, un symptôme facile à rechercher; il doit entrer dans la pratique courante.

La diazoréaction dans diverses affections fébriles. — La réaction d'Ehrlich est beaucoup moins fréquente dans les autres maladies infectieuses, dans la pneumonie où elle s'observerait dans un tiers des cas d'après Heze, dans un sixième d'après Clemens (1). Elle serait généralement l'indice d'une forme grave, et sa persistance à la fin du premier septénaire serait d'un pronostic fâcheux. Dans les pleurésies, elle ne se voit guère que dans les pleurésies tuberculeuses, encore manque-t-elle souvent.

Elle est assez fréquente dans la scarlatine (Ehrlich, Rivier, Widal). Sa constatation peut avoir une certaine valeur au point de vue du diagnostic de la scarlatine et des érythèmes scarlatiniformes, ou des éruptions médicamenteuses dans lesquelles elle fait défaut (Lœper et Oppenheim). Elle est presque toujours positive dans la rougeole; d'après Rivier, Heze, 79 fois sur 91, elle apparaît, non pas avec la fièvre, mais avec l'éruption; atteint son maximum d'intensité le 2e ou le 5e jour de l'éruption, disparaît ensuite progressivement. — Dans la variole, d'après Sergent (2), elle serait constante ; mais son apparition tardive à la période de suppuration lui enlèverait toute valeur diagnostique. Les auteurs ne s'entendent pas sur la fréquence de la diazoréaction dans l'érysipèle. Heze l'a observée dans la moitié des cas, Coste dans les deux tiers, surtout dans

(1) Clemens, Deutsch. Archiv. fur klin. med. Leipzig', 18i)9.

(2) Sergent, Bull. Méd., février 1901.

LA DIAZORÉACTION D'EIIHLIGH.

les cas graves. Elle serait plus rare que ne l'indiquent ces auteurs d'après Lœper et Oppenheim, elle manque le plus souvent dans la diphtérie d'après Clemens et Lobligeois (*). Pour Coste, la constatation d'une diazoréaction positive, même persistante, chez un malade atteint d'érysipèle de la face, ne suffit pas à assombrir le pronostic. Nous avons constaté la [diazoréaction dans presque tous les cas d'érysipèle soumis à notre observation. La diazoréaction est exceptionnelle dans la grippe, dans le rhumatisme articulaire aigu, d'après Lœper et Oppenheim. Le typhus exan thématique, les pyémies chirurgicales, l'infection puerpérale, par contre, s'accompagneraient toujours cle la réaction d'Ehrlich.

Tuberculose. — Dans la tuberculose pulmonaire chronique banale, la réaction d'Ehrlich est fréquemment constatée, elle ne peut guère servir au diagnostic précoce de la maladie, car elle n'apparaît en général qu'à une période avancée de l'affection; elle acquiert, au contraire, comme Ehrlich l'a montré, une importance pronostique très grande, puisque, lorsque la tuberculose est rapidement mortelle, la réaction apparaît de bonne heure et persiste jusqu'à la mort.

Grandies (2), Escherich(3), Rutimeyer (4), Michaèlis ( 5 ), Clemens, acceptent les conclusions d'Ehrlich et admettent qu'on doit considérer comme incurable tout phtisique présentant la réaction et qu'il est inutile d'admettre le malade dans un sanatorium. Pour Lœvinsen, la disparition subite de la réaction, alors que l'état général reste très mauvais, indique en général l'imminence de la terminaison fatale. Pour Nessen, la présence passagère ou persistante de la réaction dans l'urine est en relation, dans le plus grand nombre des cas, avec la formation d'une éruption de tuberculose miliaire localisée ou généralisée. Pour Rivier, elle serait en rapport avec la présence de fièvre; pour Michaèlis, elle peut se voir chez des tuberculeux apyrétiques et même chez des individus ne présentant encore que des lésions légères.

Lœper et Oppenheim ont cherché la séroréaction chez 500 malades atteints de tuberculose, et sur 105 d'entre eux ont pu pratiquer des examens en série pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois.

« La réaction d'Ehrlich peut apparaître d'une manière intermittente dans les urines de tuberculeux à lésions peu avancées et dont l'état général est encore assez bon. Elle parait alors coïncider avec une poussée fébrile et traduit vraisemblablement l'éclosion de nouveaux foyers bacillaires. Sa présence, dans ces cas, n'entraîne pas un pronostic très grave. Lorsque, au contraire, la réaction s'installe d'une manière définitive, lorsqu'on la trouve intense dans tous les examens pratiqués à plusieurs jours d'intervalle, fût-ce même chez un malade apyrétique porteur de lésions peu avancées, on peut affirmer qu'il s'agit d'une tuberculose très

(x) Lobligeois, Soc. de pédiatrie, mai 1901.

(2) Guundies, Zeitsch. f. klin. Med., 4884. Bd VIII.

(3) Escherich, Deutsch. med. Woch., 1883, n° 45.

(4) Rutimeyer, Corresp. Blat. f. Schweizer Aertze, 1890.

(5) Michaèlis, Deutsch. med. Woch., 1899, n° 10.

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grave, à marche rapide. » MM. Lœper et Oppenheim n'ont jamais vu un seul malade arrivé à la période ultime de l'affection chez lequel la diazoréaction fit défaut.

Dans la phtisie aiguë, la diazoréaction est également constante; Rivier, Heze, Nessen, Clemens, Lœper et Oppenheim et nous-même l'avons observée dans tous les cas. Chez un malade fébrile présentant un état typhoïde, la constatation de la diazoréaction, jointe à l'absence plusieurs fois constatée de la réaction agglutinante vis-à-vis du bacille d'Eberth, doit faire redouter l'existence d'une tuberculose aiguë.

La diazoréaction peut encore servir au diagnostic de certaines tuberculoses des séreuses, des pleurésies, bien qu'elle puisse manquer dans la pleurésie séro-fibrineuse tuberculeuse, de la tuberculose méningée et péritonéale, pour le diagnostic desquelles la constatation d'une diazoréaction positive est un gros appoint.

Nature de la réaction cVEhrlich. — Toutes les recherches entreprises pour dépister la nature exacte de la substance contenue dans l'urine qui, se fixant au sulfo-diazo-benzol, donne naissance à la réaction d'Ehrlich, sont restées infructueuses. Par analogie, la plupart des auteurs, avec Ehrlich, Brieger, rangent la substance qui, dans l'urine, donne naissance à la diazoréaction, dans la série aromatique. La créosote, le gaïacol, l'acide phénique, le thymol, donnent, avec le sulfo-diazo-benzol, des colorations rouge orange, violet rouge, rouge cerise; quelques auteurs la rangent dans la série grasse.

L'existence de la diazoréaction a été rattachée, par certains auteurs, à la présence de troubles intestinaux ou hépatiques ; cette opinion a contre elle l'absence de la diazoréaction dans tous les états gastro-intestinaux, dans toutes les affections hépatiques apyrétiques.

Pour Ehrlich, dans la tuberculose cavitaire, elle serait due à la résorption de produits putrides formés par la destruction des globules de pus ; suivant d'autres auteurs, Nessen en particulier, il s'agirait de transformation de toxines microbiennes; De Feer dit même avoir obtenu la diazoréaction après avoir injecté de la tuberculine. Ce qui est certain, c'est que la diazoréaction ne peut être obtenue ni avec des cultures, même très vieilles, de bacille d'Eberth, ni avec des cultures d'autres bactéries, ni avec des urines laissées en contact avec de la tuberculine ou du bacille d'Eberth, ni avec des urines additionnées de toxine typhique soluble (Chantemesse). Nous ne l'avons jamais observée dans le sérum des typhiques et nous n'avons jamais pu la faire apparaître ni dans l'urine, ni dans le sérum des lapins infectés ou intoxiqués avec des doses massives et répétées de bacilles ou de toxines.

VALEUR DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE DE LA FORMULE HÉMOLEUCOCYTAIRE DANS LES MALADIES INFECTIEUSES

PAR